王 凌 衡 偉

·臨床研究·

237例女性肺癌臨床分析

王 凌 衡 偉

目的 探討女性肺癌的臨床病理學(xué)特征及生存狀況。方法 回顧性分析237例女性肺癌的臨床資料，單因素分析采用 Kaplan-Meier 生存分析，并進(jìn)行Log-rank 時(shí)序檢驗(yàn)。結(jié)果 ①女性肺癌好發(fā)年齡為40～69歲，首發(fā)癥狀以咳嗽咳痰為主，病理類型多為腺癌。②確診方法為開胸、胸腔鏡手術(shù)及支氣管鏡。腫瘤TNM分期以晚期為主，無癥狀患者ⅠA～ⅢA期居多。③無癥狀患者中位生存期更長。④確診時(shí)血清CEA 水平與預(yù)后相關(guān)。⑤接受表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)的EGFR突變患者有生存優(yōu)勢。結(jié)論 女性肺癌以腺癌為主，確診時(shí)多已是晚期，無癥狀患者以早期為主。定期體檢、早期發(fā)現(xiàn)和診斷可提高生存。女性是EGFR高突變?nèi)巳?，突變患者靶向治療可獲益。

肺癌；女性；臨床特征；生存

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:051～053)

目前，全球肺癌的發(fā)病率和病死率居各類惡性腫瘤之首，成為我國首位惡性腫瘤死亡原因(占全部惡性腫瘤死亡的22.7%)[1]。20世紀(jì)60年代女性肺癌發(fā)病率出現(xiàn)上升，第11屆世界肺癌大會(huì)上正式提出“女性肺癌”這一概念，其上升趨勢延續(xù)至今，也使得人們更多地關(guān)注其相關(guān)臨床特征及預(yù)后生存。本文對(duì)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院2010年12月30日至2013年12月30日237 例女性肺癌病例資料，進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 年齡特征

237例患者年齡為23～79歲，其中20～29歲3例(1.3%)、30～39歲8例(3.4%)、40～49歲41例(17.3%)、50～59歲85例(35.9%)、60～69歲77例(32.5%)、70～79歲23例(9.7%)。平均年齡(57.2±10.2)歲，中位年齡58歲。發(fā)病高峰年齡為40～69歲，占85.7%。

1.2 首發(fā)癥狀

有癥狀187例(78.9%)，其中咳嗽咳痰108例(45.6%)、胸悶氣急 42例(17.7%)、胸背疼痛40例(16.9%)、痰血 18例(7.6%)、頭暈乏力10例(4.2%)、頸部腫塊 8例(3.4%)、聲嘶 4例(1.7%)、發(fā)熱 3例(1.3%)；無癥狀(21.1%)：體檢發(fā)現(xiàn) 50例。

1.3 腫瘤發(fā)生部位

右肺58.6%(139/237)，左肺39.7%(94/237)，兩肺1.7%( 4/237)。周圍型63.7%(151/237)，中央型34.2% (81/237)，彌漫型2.1%(5/237)。

1.4 確診方法

所有病例均經(jīng)組織細(xì)胞學(xué)確診，確診方式開胸、胸腔鏡手術(shù)32.9%(78/237)，纖支鏡30.0%(71/237)，胸部CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺13.9%(33/237)，胸腔積液檢查7.6%(18/237)，鎖骨上淋巴結(jié)活檢7.6%(18/237)，胸膜活檢6.3%(15/237)，其它遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移處活檢1.7%(4/237)。92例中38.8%(92/237)行支氣管鏡，總檢出率為79.3%(73/92)。

1.5 病理類型

腺癌155例(65.4%)，鱗癌 29例(12.2%)，小細(xì)胞肺癌16例(6.8%)，腺鱗癌 7例(3.0%)，大細(xì)胞癌2例(0.8%)，其它類別28例(11.8%)[包括未分類癌 19例(8.0%)、復(fù)合癌 9例(3.8%)]。

1.6 腫瘤TNM分期

參照肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[2]，其中ⅠA期4.2%(10/237)，ⅠB期8.4%(20/237)，ⅡA期3.4%(8/237)，ⅡB期2.5%(6/237)，ⅢA期16.9% (40/237)，ⅢB期7.6%(18/237)，Ⅳ期57.0%(135/237)。ⅢB～Ⅳ期占64.6%(153/237)，體檢發(fā)現(xiàn)者中ⅠA～ⅢA期占70.0%(35/50)。

1.7 表皮生長因子受體((epidermal growth factor receptor,EGFR)突變情況

58例患者EGFR突變狀態(tài)明確：EGFR敏感性突變(外顯子19 LREA缺失和外顯子21 L858R突變)占60.3%(35/58)、EGFR不突變占39.7%(23/58)。

2 結(jié)果

2.1 有無首發(fā)癥狀患者生存期比較

無癥狀體檢者比有癥狀者中位生存期更長(51個(gè)月VS 21個(gè)月)，生存時(shí)間也更長(P=0.000<0.01)，見圖1。

2.2 血清CEA水平與生存時(shí)間

125例患者確診時(shí)行血清CEA水平測定，CEA<5 ng/ml占48.8%(61/125)；CEA>5 ng/ml占51.2%(64/125)。結(jié)果顯示，女性肺癌患者血清CEA 水平不同生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007<0.01)，說明確診時(shí)血清CEA 水平與患者預(yù)后相關(guān)，見圖2。

圖1 有無首發(fā)癥狀女性肺癌患者的生存曲線

圖2 不同血清CEA水平女性肺癌患者的生存曲線

2.3 EGFR突變情況與無疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)的關(guān)系

31例EGFR基因狀態(tài)明確的晚期非手術(shù)肺癌患者，18例EGFR(+)行EGFR-TKI(易瑞沙或特羅凱)治療，13例EGFR(-)行單純化療。結(jié)果顯示：在PFS方面EGFR(+)患者靶向治療較EGFR(-)患者單純化療有優(yōu)勢(12.5個(gè)月VS 7.1個(gè)月)(P<0.01)，但生存時(shí)間方面沒有差異(24.1個(gè)月VS 22.2個(gè)月)(P=0.64)，見圖3。

圖3 不同血清EGFR突變狀態(tài)與PFS關(guān)系曲線圖

3 討論

吸煙被視為肺癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但我國及亞洲女性吸煙率較低，我國現(xiàn)況調(diào)查[3]表明：女性吸煙率為3.08%且52%的女性處于被動(dòng)吸煙狀態(tài)。種種研究均表明主動(dòng)吸煙不是女性肺癌發(fā)病的主要原因。本文女性肺癌的好發(fā)年齡群為40～69歲。多數(shù)患者以咳嗽咳痰、胸悶氣急等呼吸道癥狀首發(fā)，沒有特異性，極容易被忽視。確診主要依賴開胸、胸腔鏡手術(shù)和支氣管鏡。支氣管鏡檢查是診斷肺癌的重要方法，它可以明確腫瘤部位、氣管及支氣管侵犯程度、獲取病理類型，對(duì)以后的治療、預(yù)后的判斷及治療效果的評(píng)價(jià)均有指導(dǎo)性作用。其對(duì)于確診中央型肺癌更為有效，但女性肺癌卻以周圍型腺癌為主，此時(shí)徑向超聲的應(yīng)用，經(jīng)皮肺穿刺活檢有助于明確診斷。本組資料依靠支氣管鏡確診率達(dá)到79.3%，尤其是近年來，TBNA、EBUS-TBNA、徑向超聲的廣泛應(yīng)用，提高了周圍型病灶、小結(jié)節(jié)的檢出率。Herth[4-6]及Szlubowski[7]所報(bào)道的EBUS敏感性為90%左右，特異性達(dá)100%，對(duì)某些存在縱膈淋巴結(jié)腫大的疾病，提供更有價(jià)值的鑒別診斷。支氣管鏡創(chuàng)傷小、易于操作的優(yōu)點(diǎn)，可作為僅次于胸部CT的常規(guī)篩查方法，特別是體檢發(fā)現(xiàn)的無癥狀者。無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)者ⅠA～ⅢA期為主，有更高的治療價(jià)值及相對(duì)較好的預(yù)后。無癥狀體檢者比有癥狀者有更好的生存。因此，對(duì)于40～69歲的高危年齡段應(yīng)重視體檢及CT檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)疾病，獲取更多的生存機(jī)會(huì)。

本組病例鱗癌僅12.2%(29/237)，非鱗非小細(xì)胞肺癌占81%，其中腺癌占絕對(duì)優(yōu)勢。有報(bào)道稱肺癌在男性、女性之間存在差異，這種差異不僅表現(xiàn)在病理類型方面，在疾病的分子機(jī)制上亦有不同。肺癌細(xì)胞與正常細(xì)胞相比其所表達(dá)的雌激素受體要多得多，表明雌激素在促進(jìn)肺癌生長方面扮演著重要的角色。雌激素受體(ER)包括：ER-α、ER-β和膜相關(guān)雌激素受體G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體1(G protein-coupled estrogen receptor 1,GPER)，雌激素通過與其結(jié)合發(fā)揮作用。研究[8]表明，ER-α表達(dá)的患者疾病局部控制率差、易發(fā)生轉(zhuǎn)移、PFS短。因此，在臨床上開展雌激素及ER-α表達(dá)水平的檢測以評(píng)估肺癌風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后或許是一種可行的檢查方法。一項(xiàng)[9]關(guān)于2300例女性晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的回顧性分析表明：使用抗雌激素治療能顯著降低肺癌相關(guān)死亡率，為NSCLC提供了新的治療思路。此外，有研究[10]表明，雌激素與雌激素受體結(jié)合后通過啟動(dòng)酪氨酸激酶旁路途徑活化EGFR促進(jìn)肺癌的增殖，為抗雌激素藥物聯(lián)合EGFR-TKI的治療提供了依據(jù)。新近關(guān)于EGFR-TKI、抗雌激素治療或二者聯(lián)合對(duì)54種NSCLC細(xì)胞株體內(nèi)生長抑制的研究[11]表明聯(lián)合治療可增強(qiáng)EGFR-TKI的抗腫瘤效應(yīng)，為臨床上強(qiáng)化EGFT-TKI藥物作用和延遲耐藥出現(xiàn)提供了新的方向及可能性。

癌胚抗原CEA為肺癌,特別是肺腺癌,的診斷、預(yù)后評(píng)估，治療效果、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況提供了一定的信息。本文表明血清CEA水平(CEA<5 ng/ml和CEA>5 ng/ml)是患者生存期的影響因素，即血清CEA水平高則患者的生存期短，這與日本學(xué)者[12]的報(bào)道相符。

本組患者確診時(shí)60.8%(144/237)的患者已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，對(duì)于此類ⅢB～Ⅳ期患者，從近年來臨床觀察及經(jīng)驗(yàn)表明患者單從化療中獲益已達(dá)到一個(gè)平臺(tái)。隨著近年來精準(zhǔn)治療理念的推廣，各類靶向藥物應(yīng)用于臨床，如EGFR-TKI和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)抑制劑均給患者帶來生存獲益。但是本組患者由于條件所限，明確EGFR突變狀態(tài)的僅有58例，通過生存分析表明EGFR突變患者接受靶向治療較EGFR陰性化療患者可在PFS上獲益，但在總生存期上沒有顯著差異。考慮可能由于明確突變狀態(tài)的病例數(shù)不多及患者在治療后期大多采取多種治療措施，治療上存在交叉等多種因素所致。

綜上，女性肺癌以腺癌為主，40～69歲的高危女性應(yīng)定期體檢以早期發(fā)現(xiàn)疾病，行相關(guān)治療達(dá)到最大的生存獲益。血清CEA水平是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素?？蓪GFR基因檢測作為常規(guī)檢測應(yīng)用于臨床。EGFR突變患者可行靶向藥物治療，為肺癌的治療及生存獲益提供了更多的可能性。

[1] 衛(wèi)生部.第三次全國死因調(diào)查主要情況〔J〕.中國腫瘤,2008,17(5):344-345.

[2] Sobin LH,Fleming ID.TNM classification of malignant tu- mors,(1997)〔J〕.Cancer,1997,80(9):1803-1804.

[3] 楊功煥，馬杰民，劉 娜，等.中國人群2002年吸煙和被動(dòng)吸煙的現(xiàn)況調(diào)查〔J〕.中華流行病學(xué)雜志，2004，25(10)：837-840.

[4] Herth FJ,Eberhardt R,Vilmann P,et al.Real-time endobronchial ultrasound guided transbronchial needle aspiration for sampling mediastinal lymph nodes〔J〕.Thorax,2006,61(9):795-798.

[5] Herth FJ,Ernst A,Eberhardt R,et al.Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of lymph nodes in the radiologically normal mediastinum〔J〕.Eur Respir J,2006,28(5):910-914.

[6] Herth FJ,Eberhardt R,Krasnik M,et al.Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of lymph nodes in the radiologically and positron emission tomography-normal mediastinum in patients with lung cancer〔J〕.CHEST,2008,133(4):887-891.

[7] Szlubowski A,KuzdzaJ,Koodziej M,et al.Endobronchial ultrasound-guided needle aspiration in the non-small cell lung cancer staging〔J〕.Eur J Cardiothorac Surg,2009,35(2):332-336.

[8] Rades D,Setter C,Dahl O,et al.The prognostic impact of tumor cell expression of estrogen receptor-α,progesterone receptor,and androgen receptor in patients irradiated for nonsmall cell lung cancer〔J〕.Cancer,2012,118(1):157-163.

[9] Lother S A,Harding GA,Musto G,et al.Antiestrogen use and survival of women with non-small cell lung cancer in Manitoba,Canada〔J〕.Horm Cancer,2013,4(5):270-276.

[10] Baik CS,Eaton KD.Estrogen signaling in lung cancer:an opportunity for novel therapy〔J〕.Cancers(Basel),2012,4(4):969-988.

[11] Garon EB,Pietras RJ,Finn RS,et al.Antiestrogen Fulvestrant Enhances the Antiproliferative Effects of Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors in Human Non-Small-Cell Lung Cancer〔J〕.J Thorac Oncol,2013,8(3):270-278.

[12] Sawabata N,Ohta M,Takeda S,et al.Serum carcinoembryonic antigen level in surgically resected clinical stage I patients with non-small cell lung cancer〔J〕.Ann Thorac Surg,2002,74(1):174-179.

(編輯：吳小紅)

Clinical Analysis of 237 Cases of Female Patients with Lung Cancer

WANGLing，HENGWei.

TheFirstHospitalAffiliatedtoSoochowUniversity,Soochow,215006

Objective To investigate the clinical pathological characteristics and survival status of female lung cancer.Methods A retrospective analysis of clinical datas of 237 female patients with lung cancer was conducted，Kaplan-Meier method was used to analyze the single factor and then Log-rank inspection.Results ①The study showed that lung cancer more likely occurred in women of the age of 40～69 years old.Cough and expectoration were the main first symptom.The most common pathologic types was adenocarcinoma.②The diagnostic method were thoracotomy,thoracoscopic surgery and bronchoscopy.TNM stages in female patients with lung cancer took advanced tumor as the principal stage,while the most stage of asymptomatic patients were ⅠA～ⅢA.③Asymptomatic patients were found to have a better median survival time.④Serum CEA level were related with prognosis.Conclusion Adenocarcinoma is the most common pathological type in women with lung cancer.Most patients were diagnosed as advanced tumors when found，while asymptomatic patients were early tumor.Regular health checks,early detection and diagnosis might improved the survival.EGFR mutation rate in female patients is high.Lung cancer patients with EGFR mutation could benefit from targeted therapies.

Lung cancer;Women;Clinical characteristic;Survival

215006 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院

衡 偉

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.01.016

R734.2

A

1001-5930(2017)01-0051-03

2016-01-08

2016-09-12)