李術(shù)艷, 寧云云, 柯炎萍

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磺胺選擇性鹵化的研究

李術(shù)艷1, 2, 寧云云3, 柯炎萍3

(1. 漳州職業(yè)技術(shù)學(xué)院食品與生物工程系, 福建漳州, 363000; 2. 農(nóng)產(chǎn)品深加工及安全福建省高校應(yīng)用技術(shù)工程中心, 福建漳州, 363000; 3. 華南農(nóng)業(yè)大學(xué)材料與能源學(xué)院, 廣東廣州, 510640)

為開(kāi)發(fā)新型磺胺類(lèi)藥物中間體, 以磺胺和溫和的鹵化試劑N-鹵代丁二酰亞胺為原料合成了3-鹵代磺胺化合物和3, 5-二鹵代化合物。對(duì)磺胺芳環(huán)上3-位的選擇性鹵化進(jìn)行了條件摸索和優(yōu)化。實(shí)驗(yàn)表明, 室溫下, 以乙腈為溶劑, 向磺胺(0.1 mmol)中每間隔10 min分3次加入N-鹵代丁二酰亞胺(總量為0.1 mmol, 溶解在1 mL乙腈中), 反應(yīng)0.5～1 h。產(chǎn)物以3-鹵代產(chǎn)物為主。經(jīng)紅外光譜、核磁共振氫譜等手段對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了表征, 證明了合成方法的可靠性。

磺胺; N-鹵代丁二酰亞胺; 選擇性鹵化

磺胺是應(yīng)用最早的一類(lèi)化學(xué)合成抗菌藥, 在預(yù)防和治療感染性疾病中起著重要作用, 因此許多研究致力于磺胺母體結(jié)構(gòu)不同部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾及其衍生物的合成[1], 包括金屬超分子絡(luò)合物在抗微生物、抗癌、抗寄生蟲(chóng)等藥用研發(fā)新情況方面的研究[2-5]。目前對(duì)磺胺類(lèi)化合物的研究, 主要是針對(duì)母體中磺酰胺基、苯氨基等進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造, 期望改善磺胺化合物的理化性質(zhì), 增強(qiáng)其生物活性, 開(kāi)拓其新醫(yī)藥用途[6-18]?；前繁江h(huán)上鹵化反應(yīng)的報(bào)道鮮見(jiàn)。

芳香鹵代物是一類(lèi)重要的精細(xì)化工原料, 可以用來(lái)制備許多重要的農(nóng)藥、醫(yī)藥和染料中間體。鹵原子的引入可以改變化合物的物化性質(zhì)和生理活性, 也能有效地轉(zhuǎn)化為其他官能團(tuán), 或與炔反應(yīng)同鄰位氨基關(guān)環(huán)等, 這些使得芳香鹵代烴成為重要的化學(xué)中間體。而磺胺類(lèi)藥物若在苯環(huán)氨基鄰位引入鹵原子, 則能為合成具有潛在生物活性的吲哚等化合物提供良好的原料。因此, 本文采用溫和的鹵化試劑探索了磺胺鹵化的反應(yīng)。而由于磺胺直接進(jìn)行鹵化制備鹵代物時(shí), 往往同時(shí)產(chǎn)生單取代或多取代產(chǎn)物, 產(chǎn)生了鄰位雙鹵代或單取代的選擇性問(wèn)題, 即希望通過(guò)篩選合適的反應(yīng)條件來(lái)定向合成所需的鹵代磺胺。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑及儀器

磺胺、N-氯代丁二酰亞胺、N-溴代丁二酰亞胺、N-碘代丁二酰亞胺均購(gòu)于上海安耐吉化學(xué)試劑有限公司; 乙腈為分析純, 購(gòu)于天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司; 薄層層析硅膠板(2.5 cm×8 cm)購(gòu)于煙臺(tái)江友硅膠開(kāi)發(fā)有限公司。

AVANCE-300型核磁共振儀(1H NMR: TMS為內(nèi)標(biāo), DMSO d6為溶劑, Bruker公司), Bruker VECTOR 55型紅外光譜儀(KBr 壓片), ZF-20D型暗箱式紫外分析儀(購(gòu)自河南愛(ài)博特科技發(fā)展有限公司), DSB-2100型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(購(gòu)自上海愛(ài)朗儀器有限公司), 智能恒溫磁力攪拌器(ZNCL-QS 130-60)(購(gòu)自河南愛(ài)博特科技發(fā)展有限公司), TLE104E/02型電子天平(購(gòu)自梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司)。

1.2 合成和表征

1.2.1 合成反應(yīng)

以乙腈為溶劑, 磺胺與N-鹵代丁二酰亞胺分別在室溫或60 ℃條件下反應(yīng), 可得到化合物1(a～c)或2(a～c)。通過(guò)紅外光譜、核磁共振氫譜等手段對(duì)化合物1(a～c)和2(a～c)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。合成反應(yīng)如圖1所示(X代表Cl, Br, I)。

圖1 合成反應(yīng)

1.2.2 化合物1(a～c)

化合物3, 5-二氯-4-氨基苯磺酰胺(1a)。取化合物磺胺(0.1 mmol, 0.017 2 g)和化合物N-氯代丁二酰亞胺(NCS) (0.2 mmol, 0.026 7 g), 投入裝有磁子的10 mL反應(yīng)管中, 加入2 mL乙腈溶劑溶解, 室溫恒溫?cái)嚢?.5 h, 反應(yīng)管中產(chǎn)生大量白色沉淀。以乙酸乙酯∶石油醚(沸點(diǎn)60～90 ℃) = 1∶2為展開(kāi)劑, TLC薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完畢, 冷卻結(jié)晶, 過(guò)濾固體, 得白色晶狀粉末。將少量粉末溶于乙酸乙酯, TLC監(jiān)測(cè), 產(chǎn)物較純。濾液監(jiān)測(cè), 與粉末屬同一物質(zhì)。將濾液繼續(xù)冷卻結(jié)晶, 濃縮, 析出固體。合并固體粉末, 乙酸乙酯重結(jié)晶, 過(guò)夜, 析出無(wú)色固體, 真空干燥, 得產(chǎn)物1a, 0.022 6 g, 收率94%?；衔?a為無(wú)色固體, 其核磁表征為1H NMR (DMSO, 600 MHz/ p.p.m.): 7.61(s, 2H, aromatic), 7.24(s, 2H,-NH2), 6.29(s, 2H, ph-NH2);13C NMR (DMSO, 600 MHz/p.p.m.): 144.64, 130.23, 126.17, 116.00; IR (KBr)n: 3 496, 3 389, 3 323, 3 245, 1 619, 1 559, 1 486, 1 401, 1 330, 1 309, 1 158, 1 128, 916, 876, 789, 759, 670, 597 cm-1; MS m/z (%): 241.1 (M+, 100)。

化合物3, 5-二溴-4-氨基苯磺酰胺(1b)。取化合物磺胺(0.1 mmol, 0.017 2 g)和化合物N-溴代丁二酰亞胺(NBS) (0.2 mmol, 0.035 6 g), 投入裝有磁子的10 mL反應(yīng)管中, 加入2 mL乙腈溶劑溶解, 室溫恒溫?cái)嚢?.5 h。其余步驟同1a的合成。得產(chǎn)物1b, 0.032 0, 收率97%。化合物1b為無(wú)色固體, 其核磁表征為1H NMR (DMSO, 300 MHz/p.p.m.): 7.88 (s, 2H, aromatic), 7.20 (s, 2H,-NH2), 6.21 (s, 2H, ph-NH2);13C NMR (DMSO, 600 MHz/p.p.m.): 144.52, 134.13, 129.31, 119.80; IR (KBr)n: 3 441, 3 340, 3 212, 1 614, 1 545, 1 463, 1 397, 1 317, 1 151, 1 115, 913, 883, 731, 579 cm-1; MS m/z (%): 329.8 (M+, 100)。

化合物3, 5-二碘-4-氨基苯磺酰胺(1c)。取化合物磺胺(0.1 mmol, 0.017 2 g)和化合物N-碘代丁二酰亞胺(NIS)(0.2 mmol, 0.045 0 g), 投入裝有磁子的10 mL反應(yīng)管中, 加入2 mL乙腈溶劑溶解, 室溫恒溫?cái)嚢? h。以乙酸乙酯∶石油醚(沸點(diǎn)60～90 ℃) = 1∶2為展開(kāi)劑, TLC薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完畢, 乙酸乙酯稀釋, 加入硅膠(300～400目) 2藥匙, 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干, 干法上柱。柱層析, 以乙酸乙酯/石油醚(沸點(diǎn)60～90°C) (3∶1, 2∶1, 1∶1)為淋洗液, 梯度淋洗, 得化合物1c, 0.040 7 g, 收率96%?；衔?c為淺黃色固體, 其核磁表征為1H NMR (DMSO, 300 MHz/p.p.m.): 7.95 (s, 2H, aromatic), 7.19 (s, 2H,-NH2), 5.17 (s, 2H, ph-NH2);13C NMR (DMSO, 600 MHz/ p.p.m.): 149.88, 137.01, 134.83, 80.23; IR (KBr)n: 3 398, 3 337, 3 319, 3 249, 1 605, 1 528, 1 445, 1 401, 1 384, 1 309, 1 108, 916, 885, 576 cm-1; MS m/z (%): 424.0 (M+, 100)。

1.2.3 化合物2(a～c)

取化合物磺胺(0.1 mmol, 0.017 2 g) 3份分別溶于1 mL乙腈溶劑中, 投入3個(gè)裝有磁子的10 mL反應(yīng)管中; 然后分別將化合物NCS (0.1 mmol, 0.013 4 g)、NBS (0.1 mmol, 0.017 8 g)、NIS (0.1 mmol, 0.022 5 g)溶于0.5 mL乙腈溶劑中, 室溫?cái)嚢柘? 分別用1 mL注射器每間隔5 min將已溶解的NCS、NBS、NIS分3次滴加到上述3只反應(yīng)管中。反應(yīng)0.5 h, 以乙酸乙酯∶石油醚(沸點(diǎn)60～90 ℃) = 1∶2為展開(kāi)劑, TLC薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程, 反應(yīng)完畢。3種反應(yīng)液都分別用乙酸乙酯稀釋, 加入硅膠(300～400目) 2藥匙, 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干, 干法上柱。柱層析, 以乙酸乙酯∶石油醚(沸點(diǎn)60～90 ℃) = 1∶2為淋洗液, 梯度淋洗, 分別得化合物: 3-氯-4-氨基苯磺酰胺(2a)、3-溴-4-氨基苯磺酰胺(2b)、3-碘-4-氨基苯磺酰胺(2c)。

2a: 無(wú)色固體, 0.019 4 g, 收率94%。其核磁表征為1H NMR (DMSO, 300 MHz/p.p.m.): 7.58 (s, 2H, ph-NH2), 7.44 (d,= 8.0 Hz, 1H, aromatic), 7.07 (s, 1H, aromatic), 6.83 (d,= 8.0 Hz, 1H, aromatic), 6.09 (s, 2H,-NH2);13C NMR (DMSO, 600 MHz/p.p.m.): 144.21, 135.20, 130.40, 129.21, 125.22, 117.80; IR (KBr)n: 3 477, 3 378, 3 244, 1 636, 1 498, 1 400, 1 316, 1 155, 1 106, 874, 752, 697, 564 cm-1; MS m/z (%): 206.7 (M+, 100)。

2b:無(wú)色固體, 0.024 g, 收率95%。其核磁表征為1H NMR (DMSO, 300 MHz/p.p.m.): 7.71 (s, 2H, ph-NH2), 7.42 (d,= 8.0 Hz, 1H, aromatic), 7.03 (s, 1H, aromatic), 6.78 (d,= 8.0 Hz, 1H, aromatic), 6.01 (s, 2H,-NH2);13C NMR (DMSO, 600 MHz/p.p.m.): 150.80, 131.24, 130.19, 131.78, 118.68, 117.43; IR (KBr)n: 3 450, 3 332, 2 968, 1 683, 1 609, 1 565, 1 501, 1 401, 1 328, 1 108, 860, 747, 667, 563 cm-1; MS m/z (%): 251.2 (M+, 100)。

2c: 暗紅色固體, 乙酸乙酯重結(jié)晶, 產(chǎn)物近無(wú)色, 0.028 3 g, 收率95%。其核磁表征為1H NMR (DMSO, 300 MHz/ p.p.m.): 7.91 (s, 2H, ph-NH2), 7.49(d,= 8.0 Hz, 1H, aromatic), 7.01 (s, 1H, aromatic), 6.77 (d,= 8.0 Hz, 1H, aromatic), 5.92 (s, 2H,-NH2);13C NMR (DMSO, 600 MHz/ p.p.m.): 152.00, 136.97, 132.69, 127.45, 113.25, 81.81; IR (KBr)n: 3 466, 3 372, 3 317, 3 132, 1 630, 1 580, 1 487, 1 401, 1 309, 1 147, 1 096, 739, 561 cm-1; MS m/z (%): 298.0 (M+, 100)。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物1、2的合成

合成過(guò)程中, 首先嘗試了60 ℃條件下的反應(yīng), 物料比為1.0∶1.5, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)3-氯磺胺的產(chǎn)率為67%, 3,5-二氯磺胺的產(chǎn)率為29%; 3-溴磺胺的產(chǎn)率為20%, 3, 5-二溴磺胺的產(chǎn)率為78%; 3-碘磺胺的產(chǎn)率為30%, 3, 5-二碘磺胺的產(chǎn)率為69%。單鹵代產(chǎn)物中, 3-氯代產(chǎn)物較多, 分析原因, 可能是因?yàn)槁入娯?fù)性更大而導(dǎo)致苯環(huán)鈍化較強(qiáng), 所以二氯代產(chǎn)物較少。

接著嘗試了室溫反應(yīng)。室溫下, 物料比依然為1.0∶1.5時(shí), 產(chǎn)物仍然是單取代和二取代的混合物。為了選擇性地得到單取代或二取代磺胺, 分別做了進(jìn)一步探索。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物選擇性影響不大, 物料摩爾比及加料順序直接影響了磺胺單鹵代或二鹵代產(chǎn)物的產(chǎn)率。當(dāng)反應(yīng)物同時(shí)投料時(shí), 溫度為室溫, 無(wú)論物料比為1∶1、1.0∶1.5、1∶2時(shí), 反應(yīng)均為單鹵代磺胺和二鹵代磺胺的混合物, 尤其原料物料比為1∶2時(shí), 二鹵代產(chǎn)物1產(chǎn)率較高(表1)。

表1 室溫時(shí)物料摩爾比對(duì)產(chǎn)物收率的影響 物料摩爾比1(a~c)收率/%2(a~c)收率/% n磺胺∶nNCS1∶13663 1.0∶1.52771 1∶294trace n磺胺∶nNBS1∶13267 1∶1.57623 1∶297trace n磺胺∶nNIS1∶13860 1.0∶1.56930 1∶296trace

從表1可看出, 若室溫下磺胺與N-鹵代丁二酰亞胺以1∶2投料, 則原料主要以二鹵代磺胺為主, 產(chǎn)率達(dá)94%以上。而物料比為1∶1時(shí), 產(chǎn)物雖以單鹵代磺胺居多, 但產(chǎn)率并不理想。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 室溫下, 物料比為1∶1時(shí), 若將N-鹵代丁二酰亞胺分批加入磺胺中, 產(chǎn)物則以單鹵代磺胺為主, 產(chǎn)率達(dá)94%以上。

總之, 控制原料物料比及加料順序, 室溫下即可收到產(chǎn)率較為理想的單鹵代或多鹵代產(chǎn)物。條件溫和, 操作簡(jiǎn)便。

2.2 化合物結(jié)構(gòu)分析

化合物1和2在1 600～1 500 cm-1區(qū)間內(nèi)都有峰說(shuō)明存在苯環(huán); 在3 500～3 300 cm-1之間都有峰, 說(shuō)明化合物中存在氨基取代基。同樣, 化合物在860～780 cm-1之間有吸收峰, 則證明有苯環(huán)對(duì)位取代; 在1 300～1 327 cm-1處有峰, 證明鹵素的存在?；衔?、2在1 680～1 670 cm-1、660～670 cm-1處有峰, 證明C-S鍵的存在。

3 結(jié)論

由于磺胺類(lèi)化合物具有特殊的藥用價(jià)值, 所以成為合成新型醫(yī)藥和農(nóng)藥的重要原料。但在眾多研究中關(guān)于磺胺的苯環(huán)結(jié)構(gòu)上引入鹵原子合成的報(bào)道并不多, 因此本文對(duì)該類(lèi)化合物合成展開(kāi)了進(jìn)一步的探索。同時(shí), 為了得到更有價(jià)值的單鹵代磺胺, 對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了探索和優(yōu)化, 得到了溫和的反應(yīng)條件和較高的產(chǎn)率。

引入鹵素原子可采用鹵素單質(zhì)、鹵化物等, 但條件較苛刻。本文采用溫和的鹵化試劑——N-鹵代丁二酰亞胺, 反應(yīng)效果好。作者通過(guò)條件篩選, 合成了3種3, 5-二鹵代磺胺化合物和3種3-鹵代磺胺化合物, 反應(yīng)均在室溫下進(jìn)行, 僅需0.5～1 h即反應(yīng)完畢, 產(chǎn)品色澤較好, 產(chǎn)率較高, 操作安全簡(jiǎn)單, 重復(fù)性好。這為合成新型磺胺類(lèi)藥物提供了良好的原料中間體, 期望對(duì)合成新型藥物具有一定的參考價(jià)值。

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(責(zé)任編校:劉曉霞)

Study on the selective halogenation of sulfanilamide

Li Shuyan1, 2, Ning Yunyun3, Ke Yanping3

(1. Department of Food and Biology Engineering, Zhangzhou Institute of Technology, Zhangzhou 363000, China; 2. The Applied Thechnical Engineering Center of Further Processing and Safety of Agriculture Products, Higher Education Institution in Fujian Province, Zhangzhou 363000, China; 3. College of Materials and Energy, South China Agricultural University, Guangzhou 510640, China)

In order to develop a new type of drug intermediate of sulfanilamide, sulfanilamide and N-halo substituted succinimide as major starting materials is used to synthesized 3-halo substituted sulfanilamide and 3, 5-dihalosu- bstituted sulfanilamide. Because of the broad applications in organic drug synthesis by single halo substituted, and the conditions for optimization of the selective halogenations are studied on the third spot of the aromatic ring of the sulfanilamide. Experiment shows that it can get a satisfactory yield of single halo substituted sulfanilamide under the conditions as follows: at room temperature, just put N-halo substituted succinimide(0.1mmol) diluted into acetone- itriel(1 mL) 3 times every 10 minutes into the reaction tube, in which there are sulfanilamide (0.1 mmol) diluted in 1 mL acetonitrile, stirring half an hour. Monitor at intervals by thin-layer chromatography indicates that it reacts completely. And it confirms that the product mainly is 3-halo substituted sulfanilamide by GS-MS preliminary. At last, all the compounds are characterized by IR and1H NMR.

sulfanilamide; N-halo substituted succinimide; selective halogenation

10.3969/j.issn.1672–6146.2017.01.006

O 62

A

1672–6146(2017)01–0024–04

李術(shù)艷, lisy910@163.com。

2016-10-31

福建省教育廳科技計(jì)劃項(xiàng)目(JA13388); 廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2016B020204005); 漳州職業(yè)技術(shù)學(xué)院科研項(xiàng)目(ZZY1308)