陳金輝，焦喜林，苗玲玲，陳 健

·臨床病例總結(jié)·

家族性腺瘤性息肉病惡變并肝轉(zhuǎn)移一例臨床報告

陳金輝，焦喜林，苗玲玲，陳 健

目的 探討家族性腺瘤性息肉病(familial asenomatous polyposis, FAP)惡變的臨床特點。方法 回顧性分析1例FAP惡變并肝轉(zhuǎn)移的臨床資料。結(jié)果 患者因大便帶血半年，伴腹痛及排便困難3個月入院。其父死于結(jié)腸癌。直腸指診示：距肛緣4 cm直腸左前壁可觸及不規(guī)則腫物，活動度差，指套血染。查血紅蛋白92 g/L；癌胚抗原(CEA)>1000 μg/L，癌抗原(CA)199>1000 U/ml，CA72-4 87 U/ml。CT檢查示：直腸占位性病變(惡性可能)，盆腔增大淋巴結(jié)不除外轉(zhuǎn)移，肝臟多發(fā)低密度影(考慮轉(zhuǎn)移癌)。結(jié)腸鏡病理檢查示：(直腸、肝曲結(jié)腸)黏膜絨毛狀腺瘤樣改變，部分腺體重度異型增生并癌變。診斷FAP惡變并肝轉(zhuǎn)移。因失去一期手術(shù)機會，給予卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療。隨訪仍在化療期間，癥狀明顯減輕，腫瘤標(biāo)志物水平明顯下降。結(jié)論 FAP臨床少見，常于青少年期發(fā)病，發(fā)病初期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且惡變傾向明顯，早期發(fā)現(xiàn)并手術(shù)治療是治療的關(guān)鍵。

腸息肉??；腫瘤轉(zhuǎn)移；基因檢測；化療；外科手術(shù)

家族性腺瘤性息肉病(familial asenomatous polyposis, FAP)又稱家族性腸息肉病，是一種遺傳相關(guān)的少見病，多于青少年發(fā)病，常見癥狀有大便習(xí)慣改變、血便、黏液便等非特異表現(xiàn)，惡變率極高，后期進展迅速且可能發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，若治療不及時將嚴重危及患者生命。我院近期發(fā)現(xiàn)1例FAP惡變并肝轉(zhuǎn)移患者，現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

男，52歲。因大便帶血半年，伴腹痛及排便困難3個月入院?；颊甙肽昵盁o明顯誘因出現(xiàn)大便帶血，為少量鮮血，附著于大便表面，無膿液、黏液，大便次數(shù)正常。無腹痛、腹脹、惡心、嘔吐，無肛門疼痛及下墜感。排尿無異常。后癥狀進行性加重，大便次數(shù)逐漸增多，并逐漸出現(xiàn)乏力。近3個月開始出現(xiàn)間斷性下腹部疼痛，尤以大便前明顯，排便后疼痛減輕，大便排出漸困難，便血量逐漸增多。首診我院。既往體健，無特殊病史。其父多年前因結(jié)腸癌去世。貧血貌，生命體征平穩(wěn)。查體：心、肺及腹部未見陽性體征，雙側(cè)腹股溝區(qū)未觸及增大淋巴結(jié)。直腸指診示：距肛緣4 cm直腸左前壁可觸及不規(guī)則腫物，約3 cm×3 cm大小，約占腸壁3/4周，表面不平，邊緣不整，活動度差，指套有血染。查血白細胞7.32×109/L，紅細胞4.44×1012/L，血小板216×109/L，血紅蛋白92 g/L；肝腎功能正常；癌胚抗原(CEA)>1000 μg/L，癌抗原(CA)199>1000 U/ml，CA72-4 87 U/ml。CT檢查示：直腸占位性病變，考慮惡性病變；盆腔可見稍增大淋巴結(jié)；肝臟可見大小不等的多發(fā)低密度影，考慮轉(zhuǎn)移癌(圖1a)。結(jié)腸鏡檢查示：結(jié)腸肝曲(距肛門73～80 cm處)及直腸(距肛門4～10 cm處)黏膜不規(guī)則隆起，表面充血、糜爛，質(zhì)脆、易出血，取活組織標(biāo)本8塊送病理檢查；其他各段結(jié)腸見散在密集分布的大小不等息肉，表面光滑，色澤正常。病理檢查示：(直腸、結(jié)腸肝曲)黏膜絨毛狀腺瘤樣改變，部分腺體重度異型增生并癌變(圖1b)。結(jié)合患者父親有結(jié)腸癌病史，臨床診斷為FAP惡變并肝轉(zhuǎn)移。鑒于患者肝臟轉(zhuǎn)移灶大而多，失去一期手術(shù)切除機會，遂決定先給予XELOX方案化療(卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑)，后視情況評價是否有外科手術(shù)切除和(或)介入治療機會。目前正在接受第3周期化療，患者腹痛、血便、排便困難等癥狀均明顯減輕，貧血減輕(血紅蛋白已增至104 g/L)，腫瘤標(biāo)志物水平明顯下降，且患者耐受情況良好。

圖1 家族性腺瘤性息肉病惡變并肝轉(zhuǎn)移患者檢查所示

1a.CT檢查示肝臟多發(fā)低密度影；1b.病理檢查示：(直腸、肝曲結(jié)腸)黏膜絨毛狀腺瘤樣改變，部分腺體重度異型增生并癌變(HE×200)

2 討論

2.1 發(fā)病機制 FAP是一種家族性遺傳疾病，發(fā)病率低，每10萬人中僅有3～10人發(fā)病，男女患病比例基本相同[1]。目前認為，F(xiàn)AP發(fā)病主要與APC和MYH兩種基因突變有關(guān)。APC基因位于常染色體5q21-q22，在腸道、皮膚、免疫系統(tǒng)、骨組織、腦組織中通過抑制Wnt信號傳導(dǎo)通路來調(diào)控細胞增殖和分化，突變后其功能喪失，引起細胞過度增殖并最終導(dǎo)致腫瘤形成[2]。這或許與FAP常合并其他部位硬纖維瘤有關(guān)[3]。一般情況下，患者出生時腸道并無腺瘤，直至青少年時開始發(fā)生，約50%的FAP患者會在15歲時發(fā)生結(jié)腸腺瘤，約95%的患者在35歲時發(fā)生[4]。隨著時間的推移，腺瘤逐漸增多、增大，癥狀逐漸明顯，如不加治療，100%會發(fā)生癌變[5]。另外，有5%～30%的FAP患者無APC基因變異，基因檢測發(fā)現(xiàn)其為位于染色體1p34.3-p32.1的MYH雙等位基因突變引起[6]，稱之為MYH基因相關(guān)性息肉病(MYH associated polyposis, MAP)[7]。MAP為常染色體隱性遺傳疾病，是一種特殊類型的FAP，通常病情較輕，息肉數(shù)目一般為5～100個，發(fā)病年齡也較晚，平均55歲左右。

2.2 臨床特點 FAP多在青少年期發(fā)病，中年以后發(fā)病者很少。臨床上多以排便異常為首發(fā)癥狀，如每日大便次數(shù)增多、大便習(xí)慣改變、便血、排黏液便等，并癥狀進行性加重。開始發(fā)病時癥狀可能較輕，且均為非特異性表現(xiàn)，多被患者和醫(yī)生忽略。如本例因初始癥狀輕微，患者已不能記憶發(fā)病初始具體時間，僅估計半年左右。隨著病情進展，患者可能出現(xiàn)腹痛、腹部不適等表現(xiàn)，并可能合并有貧血，極少數(shù)可能出現(xiàn)腸梗阻癥狀。本病結(jié)腸鏡檢查最典型特征是全結(jié)腸密集分布100個以上2～10 mm的管狀或絨毛狀帶蒂腺瘤，尤以乙狀結(jié)腸和直腸多見。一般情況下息肉表面黏膜光滑，若發(fā)生惡變可發(fā)現(xiàn)不規(guī)則腫物，黏膜表面充血、糜爛，質(zhì)脆、易出血等，甚至腸腔狹窄、梗阻。該病合并胃、十二指腸、空回腸腺瘤的比例較高，文獻報道發(fā)生率為30%～90%[8]。腸外表現(xiàn)中，少數(shù)FAP患者可能合并腸系膜、腹壁、四肢等部位的硬纖維瘤，或胰腺、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及骨腫瘤。而先天視網(wǎng)膜色素上皮增生在FAP中的發(fā)生率較高，甚至可先于消化道病變出現(xiàn)，可以協(xié)助診斷FAP家族中的無癥狀攜帶者[9]，或?qū)AP早期診斷有益[10]。

2.3 診斷方法 FAP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是結(jié)腸腺瘤性息肉超過100個，對于腺瘤少于100個的患者，可結(jié)合家族史和結(jié)腸外病變進行診斷。直腸指檢、眼底檢查、鋇劑造影、內(nèi)鏡檢查和基因檢測是目前診斷該病的主要方法[11]?；驒z測目前雖然尚未能廣泛應(yīng)用，但由于其能夠精確檢測出突變基因的位點，具有無可爭議的可靠性及對高危人群的預(yù)測性。

2.4 治療原則 由于FAP的高度惡變傾向，早期治療的意義至關(guān)重要。對于尚未發(fā)生惡變的FAP，筆者認為治療原則應(yīng)包括兩個方面：①腸道病變的手術(shù)處理。a.結(jié)、直腸全切除+回腸造口術(shù)。該為最經(jīng)典術(shù)式，優(yōu)點是切除最徹底，完全避免了息肉癌變的危險；缺點是回腸造口無控便功能，腹壁造口周圍皮膚易糜爛感染，常給患者帶來生活不便，且如果術(shù)中盆神經(jīng)及骶前神經(jīng)損傷，將可能影響患者排尿及性功能。b.全結(jié)腸切除+回腸直腸吻合術(shù)。該手術(shù)的優(yōu)點是操作簡單、術(shù)后并發(fā)癥少，術(shù)后肛門控便功能基本不受影響，患者容易接受；缺點是因保留了部分直腸，F(xiàn)AP靶病灶可能去除不徹底，仍有再發(fā)可能，甚至發(fā)生惡變，因此需終生隨訪。c.結(jié)腸全切除+直腸黏膜剝除+回腸貯袋肛管吻合術(shù)。該手術(shù)的優(yōu)點是切除全部危險的結(jié)直腸黏膜，保留了原肛門位置及部分排便、控便功能，患者排尿和性功能一般不受影響，特別是采用回腸貯袋后，既達到了根治要求，又符合患者的生理要求，目前被一些學(xué)者認為是治療FAP的主要手術(shù)方式[12]；缺點是容易出現(xiàn)貯袋炎、貯袋梗阻、吻合口瘺和吻合口狹窄等并發(fā)癥。手術(shù)方式的選擇，應(yīng)根據(jù)患者年齡、腺瘤分布部位、是否存在癌變、是否具備密切隨訪條件、術(shù)者技術(shù)水平、患者及其家屬的訴求等綜合評定。②腸外病變的適當(dāng)治療。雖然硬纖維瘤人群總發(fā)病率僅為0.2～0.5/10萬，然而其在FAP患者中的發(fā)病率卻為10%～15%[13]。手術(shù)被認為是治療硬纖維瘤的首選，具體手術(shù)方式應(yīng)根據(jù)腫瘤的部位、大小和浸潤程度酌情決定。但需注意，減瘤手術(shù)非但不能取得良好的治療效果，反而可能導(dǎo)致腫瘤的快速進展。

對于已經(jīng)發(fā)生惡變的FAP，應(yīng)按照結(jié)腸癌治療原則進行治療。FAP后期病情進展迅速，本例即因就診晚，腺瘤已惡變并遠處轉(zhuǎn)移(肝臟)，失去了最佳治療時機，盡管有化療、射頻消融、介入治療、靶向治療、放療等諸多治療手段，但能否爭取到手術(shù)切除的機會尚未可知。因此，早期發(fā)現(xiàn)并手術(shù)治療是FAP治療的關(guān)鍵，對于持續(xù)存在大便異常的患者應(yīng)予高度重視。

[1] Church J M, Xhaja X, Warrier S K，etal. Desmoid tumors do not prevent proctectomy following abdominal colectomy and ileorectal anastomosis in patients with familial adenomatous polyposis[J].Dis Colon Rectum， 2014，57(3)：343-347.

[2] 張敏,蘭風(fēng)華.家族性腺瘤性息肉病研究進展[J].國際遺傳學(xué)雜志,2014,37(2):82-88.

[3] Scott R J, Froggatt N J, Trembath R C,etal. Familial infiltrative fibromatosis (desmoid tumours) (MIM135290) caused by a recurrent 3' APC gene mutation[J].Hum Mol Genet, 1996,5(12):1921-1924.

[4] Ngamruengphong S， Boardman L A， Heigh R I，etal. Gastric adenomas in familial adenomatous polyposis are common, but subtle, and have a benign course[J].Hered Cancer Clin Pract， 2014，12(1)：4.

[5] Warrier S K， Kalady M F. Familial adenomatous polyposis: challenges and pitfalls of surgical treatment[J].Clin Colon Rectal Surg， 2012，25(2)：83-89.

[6] 楊邵瑜,蔡善榮,張?zhí)K展,等.家族性腺瘤性息肉病及其亞型的臨床及遺傳表型[J].實用腫瘤雜志,2007,22(3):270-273.

[7] Venesio T, Balsamo A, D'Agostino V G,etal. MUTYH-associated polyposis (MAP), the syndrome implicating base excision repair in inherited predisposition to colorectal tumors[J].Front Oncol, 2012,2:83.

[8] 徐曉東,傅傳剛,宋寧,等.家族性腺瘤性息肉病伴發(fā)上消化道息肉57例分析[J].中華普通外科雜志,2012,27(8):613-615.

[9] Burger B, Cattani N, Trueb S,etal. Prevalence of skin lesions in familial adenomatous polyposis: a marker for presymptomatic diagnosis?[J].Oncologist, 2011,16(12):1698-1705.

[10]許延發(fā),許康玲,賀德棟,等.家族性腺瘤性息肉病19例臨床分析[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2005,34(2):204-205.

[11]雷凱,朱代華.家族性腺瘤性息肉病的診治進展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2015,31(2):206-209.

[12]Koskenvuo L， Renkonen-Sinisalo L， Jarvinen H J，etal. Risk of cancer and secondary proctectomy after colectomy and ileorectal anastomosis in familial adenomatous polyposis[J].Int J Colorectal Dis， 2014，29(2)：225-230.

[13]陳浩,祁旺,陳剛,等.全胃全結(jié)直腸切除術(shù)后累發(fā)腹壁硬纖維瘤一例并文獻復(fù)習(xí)[J].海南醫(yī)學(xué),2015,26(20):3102-3104.

050082 石家莊，解放軍白求恩國際和平醫(yī)院普外二科

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10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.033

2016-07-22 修回時間：2016-10-11)