彭 忠， 祁興順， 何樟秀譯， 韓 濤， 郭曉鐘審校

(1 大連醫(yī)科大學(xué)研究生院， 大連 116023； 2 沈陽軍區(qū)總院 a.消化內(nèi)科； b.腫瘤科， 沈陽 110840；3 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腎臟內(nèi)科與血液凈化中心， 哈爾濱 150000)

《2016年美國國家癌癥研究所兒童肝癌治療指南(醫(yī)生版)》摘譯

彭 忠1,2a， 祁興順2a， 何樟秀3譯， 韓 濤2b， 郭曉鐘1,2a審校

(1 大連醫(yī)科大學(xué)研究生院， 大連 116023； 2 沈陽軍區(qū)總院 a.消化內(nèi)科； b.腫瘤科， 沈陽 110840；3 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腎臟內(nèi)科與血液凈化中心， 哈爾濱 150000)

肝腫瘤； 兒童； 治療； 美國； 診療準(zhǔn)則

1 兒童肝癌概況

1975年以來，雖然兒童腫瘤的發(fā)病率呈緩慢增加趨勢，但腫瘤在兒童和青少年中仍相對罕見。兒童或青少年肝癌患者應(yīng)前往具備經(jīng)驗(yàn)豐富的腫瘤多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)的正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行治療，專家團(tuán)隊(duì)包括初級護(hù)理師、小兒外科醫(yī)生、放射腫瘤科醫(yī)生、兒童血液病專家、康復(fù)專家、兒童護(hù)理專家、社會護(hù)工以及精神病專家，以保證患者接受正規(guī)治療、支持護(hù)理和康復(fù)訓(xùn)練，繼而改善患者生存和生活質(zhì)量。

兒童與青少年腫瘤患者的生存已得到顯著改善。1975-2010年期間，兒童腫瘤患者死亡率下降>50%。然而，由于治療相關(guān)的遲發(fā)性不良反應(yīng)可能持續(xù)存在或在治療后數(shù)月或數(shù)年內(nèi)發(fā)生，因此仍需密切監(jiān)測這些存活患者。

在兒童和青少年人群中，肝癌是一種罕見的惡性腫瘤，組織學(xué)上常分為肝母細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌兩類。其他少見組織學(xué)類型包括肝未分化型胚胎性肉瘤、嬰兒肝絨毛膜癌和上皮樣血管內(nèi)皮瘤。

2 兒童肝癌的細(xì)胞學(xué)分類

在組織學(xué)分類的基礎(chǔ)上，美國兒童腫瘤組(children’s oncology group，COG)肝癌協(xié)會將兒童肝癌分為肝母細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、肝未分化型胚胎性肉瘤和嬰兒肝絨毛膜癌。

3 肝母細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌基因?qū)W異常

3.1 肝母細(xì)胞癌基因?qū)W異常 肝母細(xì)胞癌基因?qū)W異常包括以下情況：

(1)<5歲的兒童中，肝母細(xì)胞癌突變頻率非常低(大致每個腫瘤有3個變異)。

(2)肝母細(xì)胞癌是一種以WNT信號通路激活為主的疾病。WNT通路激活主要涉及外顯子3中的CTNNB1激活突變/缺失。有報(bào)道稱，70%的患者發(fā)生CTNNB1突變。WNT通路激活的其他罕見原因包括AXIN1、AXIN2和APC突變。

(3)一項(xiàng)報(bào)道稱，肝母細(xì)胞癌標(biāo)本中NFE2L2突變率為7%(4/62)，另一項(xiàng)報(bào)道結(jié)果為10%(5/51)。在包括肝細(xì)胞癌在內(nèi)的多種腫瘤疾病中，均可發(fā)現(xiàn)NFE2L2突變，該突變可降低NFE2L2對KEAP1介導(dǎo)的降解的敏感性，繼而激活NFE2L2-KEAP1通路，導(dǎo)致氧化應(yīng)激抵抗及化療耐藥。(4)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的體細(xì)胞突變還包括含有硫氧化還原蛋白區(qū)域的基因(TXNDC15、16)的突變失活。

3.2 肝細(xì)胞癌基因?qū)W異常 肝細(xì)胞癌基因?qū)W異常包括以下情況：

(1)全外顯子測序首例兒童肝細(xì)胞癌患者顯示NFE2L2突變率(53個突變位點(diǎn))更高，且同時存在CTNNB1與NFE2L2突變。

(2)纖維板層肝細(xì)胞癌是一種肝細(xì)胞癌的罕見亞型，見于年長兒童，19號染色體上存在400 kB缺失，從而產(chǎn)生嵌合RNA，編碼出DNAJB1(分子伴侶DNAJ同源體)的氨基末端區(qū)域，與蛋白激酶A的催化區(qū)域PRKACA融合。

(3)過渡型肝細(xì)胞腫瘤是一種罕見的、侵襲性更高的兒童肝癌，常發(fā)生在年長兒童中，具有肝母細(xì)胞癌及肝細(xì)胞癌的臨床與組織學(xué)特征。4例患者檢測了TERT突變，其中2例為陽性。TERT突變在成人肝細(xì)胞癌患者中也較常見。

4 基于影像與術(shù)后分級的兒童肝癌風(fēng)險(xiǎn)分層

既往四大研究組(國際兒童肝臟腫瘤研究組、COG、德國兒科腫瘤和血液病學(xué)會、日本兒童肝臟腫瘤研究組)均制訂了各自的風(fēng)險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致橫向比較非常困難。目前所有研究組均采用PRETEXT分組系統(tǒng)作為風(fēng)險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)。

肝癌的主要治療手段是外科切除。因此，風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)需通過影像學(xué)檢查以明確手術(shù)切除的安全性及技術(shù)可行性。

在風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)中，高質(zhì)量的橫斷面影像學(xué)檢查至關(guān)重要。三期CT掃描(平掃、增強(qiáng)動脈和靜脈期)和增強(qiáng)MRI是常規(guī)影像學(xué)檢查手段。

目前有兩種風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)用于鑒定肝母細(xì)胞癌與肝細(xì)胞癌腫瘤浸潤范圍：PRETEXT系統(tǒng)用于治療前評估；POSTTEXT系統(tǒng)用于治療后評估。

4.1 PRETEXT和POSTTEXT分組 目前，PRETEXT被多家主要的多中心研究組用于肝母細(xì)胞癌治療的風(fēng)險(xiǎn)分層規(guī)劃。PRETEXT由SIOPEL-1研究所設(shè)計(jì)，并于2007年在SIOPEL-3研究中進(jìn)行了修改。PRETEXT基于橫斷面影像學(xué)分析腫瘤受累部位：右后部(Couninaud 6、7段)、右前部(Couninaud 5、8段)、左中部(Couninaud 4a、4b段)和左側(cè)部(Couninaud 2、3段)。

根據(jù)肝臟被腫瘤侵襲區(qū)域的數(shù)目將PRETEXT分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ。根據(jù)腫瘤肝外浸潤部位，PRETEXT分為V、P、E、M、C、F、N和R。F代表多個腫瘤結(jié)節(jié)，R代表術(shù)前腫瘤破裂。PRETEXT分組定義及相關(guān)注釋詳見表1。血管浸潤對評估腫瘤的可切除性也是至關(guān)重要的，但COG與SIOPEL對血管受累的定義并不一致。

盡管PRETEXT可用于預(yù)測腫瘤的可切除性，但仍有很多不足之處。PRETEXT分組難以準(zhǔn)確評估腫瘤的真實(shí)浸潤范圍及腫瘤壓迫、轉(zhuǎn)移等情況，且存在觀察者間的變異，術(shù)前和術(shù)后病理符合率僅為51%，過高估計(jì)的比率為37%，過低估計(jì)的比率為12%。

每隔2個化療周期后，應(yīng)用POSTTEXT評估腫瘤分期。一項(xiàng)研究比較了2個化療周期與4個化療周期，結(jié)果顯示2個化療周期后多數(shù)腫瘤即符合切除適應(yīng)證。

4.2 PRETEXT分組評估肝母細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌預(yù)后 首個兒童肝母細(xì)胞癌的國際研究中，患者術(shù)前接受多柔比星和順鉑化療，PRETEXT Ⅰ～Ⅳ組5年生存率分別為100%、91%、68%、57%，伴有轉(zhuǎn)移的患者5年生存率為25%。另一項(xiàng)研究中，PRETEXT Ⅰ～Ⅳ組無肝外轉(zhuǎn)移患者的3年生存率分別為100%、95%、84%、61%。該研究也發(fā)現(xiàn)，腹腔內(nèi)肝外轉(zhuǎn)移但無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移患者的生存率為58%，伴有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移患者的生存率為44%。PRETEXT Ⅰ～Ⅳ組肝細(xì)胞癌5年生存率分別為44%、44%、22%、8%。

4.3 兒童肝癌術(shù)后分級

在美國，多年來通過術(shù)中發(fā)現(xiàn)及腫瘤可切除性來評估患者分級、明確治療方案；現(xiàn)在，其他的分級系統(tǒng)也用于評估患者分級、決定治療策略。

4.3.1 術(shù)后分級評估肝母細(xì)胞癌預(yù)后

4.3.1.1 Ⅰ和Ⅱ級 Ⅰ級指的是腫瘤完全切除，Ⅱ級指的是腫瘤切除后顯微鏡下仍可見殘余癌組織。約20%～30%的兒童肝母細(xì)胞癌屬于Ⅰ或Ⅱ級,其預(yù)后主要取決于肝母細(xì)胞癌亞型：(1)單純胚胎組織亞型，占肝母細(xì)胞癌的4%，僅需微量化療或無需化療，3～5年生存率為100%；(2)非單純胚胎組織亞型、非小細(xì)胞型、未分化Ⅰ級和Ⅱ級肝母細(xì)胞癌在輔助化療下3～4年生存率為90%～100%；(3)若Ⅰ級或Ⅱ級肝母細(xì)胞癌存在任何小細(xì)胞未分化成份，3年生存率為40%～70%。

4.3.1.2 Ⅲ級 Ⅲ級指的是無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，同時需存在以下2種情況中的任意1種：(1)腫瘤不能手術(shù)切除，或切除后肉眼仍可見殘余病灶；(2)存在陽性淋巴結(jié)。約50%～70%的肝母細(xì)胞癌為Ⅲ級，3～5年生存率<70%。

4.3.1.3 Ⅳ級 Ⅳ級指的是存在遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，不考慮肝臟侵犯范圍。約10%～20%的兒童肝母細(xì)胞癌為Ⅳ級，3～5年生存率為20%～60%。

4.3.2 術(shù)后分級評估肝細(xì)胞癌預(yù)后 (1)Ⅰ級肝細(xì)胞癌預(yù)后良好；(2)Ⅱ級肝細(xì)胞癌罕見，無法評估預(yù)后；(3)Ⅲ和Ⅳ級死亡率極高。

5 兒童肝癌治療概況

隨著新型治療方法的出現(xiàn)，兒童肝癌患者的生存質(zhì)量已有顯著改善，大量臨床試驗(yàn)也在探討更為有效的治療方法。由于兒童腫瘤相對罕見，建議將所有兒童肝癌患者招募進(jìn)入臨床試驗(yàn)，建立多學(xué)科兒童腫瘤治療專家組有助于制訂最佳的治療決策。

表1 PRETEXT、POSTTEXT分組定義和相關(guān)注釋1)

M遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移(通常為肺、骨和腦)C尾葉受累 C1 腫瘤侵犯尾葉(所有C1患者至少歸類于PRETEXTⅡ組)F多病灶腫瘤結(jié)節(jié) F1≥2腫瘤病灶(多結(jié)節(jié))N淋巴結(jié)受累 N1僅有腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2腹部以外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(伴或不伴腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)R腫瘤破裂H1影像學(xué)和臨床發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)出血M1除了E和N的任何轉(zhuǎn)移

注： 1)改編自Roubuck等相關(guān)文獻(xiàn)

5.1 手術(shù) 兒童惡性腫瘤的治愈方法即為完全切除原發(fā)腫瘤灶(證據(jù)等級3iiiA)，目前仍是外科手術(shù)的目標(biāo)。外科手術(shù)往往需輔以其他治療手段(如肝移植、化療)。然而，晚期肝母細(xì)胞癌患者的術(shù)后并發(fā)癥很常見且與預(yù)后相關(guān)。

原發(fā)性兒童肝癌的手術(shù)治療方法有3種：(1)首選外科切除(單獨(dú)或者聯(lián)合術(shù)后化療)；(2)延遲外科切除(術(shù)前化療)；(3)原位肝移植。

外科切除的時機(jī)非常重要，因此應(yīng)盡早邀請兒科肝切除或肝移植經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生參與制訂最佳的手術(shù)時機(jī)及切除范圍。若術(shù)中病理證實(shí)為原發(fā)性肝癌，肝臟切除手術(shù)則更為復(fù)雜。由于化療無法治愈肝細(xì)胞癌，因此完全切除肝臟腫瘤至關(guān)重要。術(shù)中超聲可以更清楚地確定腫瘤范圍和位置，并影響手術(shù)實(shí)施。

如果有經(jīng)驗(yàn)的外科團(tuán)隊(duì)能夠?qū)⒛[瘤完全切除，則患者可接受更少的術(shù)后化療。若腫瘤不可切除且已行術(shù)前化療，則需經(jīng)常與外科醫(yī)生探討有關(guān)手術(shù)切除時機(jī)的問題，避免因延長化療時間而導(dǎo)致不必要的手術(shù)推遲，甚至造成腫瘤進(jìn)展。

對于PRETEXT Ⅲ或Ⅳ組、腫瘤侵犯大血管或AFP水平低的患者來說，經(jīng)驗(yàn)豐富的兒科肝臟外科專家的早期介入尤為重要。最初，血管侵犯被認(rèn)為是手術(shù)切除的禁忌證，但經(jīng)驗(yàn)豐富的肝臟外科專家往往可以做到大范圍的手術(shù)切除，從而避免肝移植(證據(jù)等級3iiA)。因未完全肝切除后行補(bǔ)救性肝移植的預(yù)后更差，故完全切除十分必要。

選擇哪種外科切除取決于以下因素：(1)PRETEXT分組和POSTTEXT分組；(2)原發(fā)腫瘤的大?。?3)肝臟多發(fā)病灶；(4)血管受累；(5)AFP水平；(6)術(shù)前化療將不可切除的腫瘤變?yōu)闈撛诳汕谐哪[瘤；(7)肝內(nèi)病灶是否符合原位肝移植的外科和組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

COG在北美洲臨床試驗(yàn)中所采取的治療策略是：若能通過簡單的、切緣陰性的半肝切除即可達(dá)到完全切除，則先行外科手術(shù)。COG已經(jīng)研究了PRETEXT和POSTTEXT決定手術(shù)時機(jī)的價(jià)值，2個和4個化療周期后應(yīng)用POSTTEXT影像分組決定外科手術(shù)的最佳時機(jī)。

5.2 原位肝移植 近年來，肝移植治療兒童不可切除肝腫瘤取得了巨大成功(證據(jù)等級3iiA)。通過分析全世界范圍的文獻(xiàn)，兒童肝母細(xì)胞癌移植后生存率為70%～80%，血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和連續(xù)性腫瘤擴(kuò)散對預(yù)后無顯著影響，移植后輔助化療可降低腫瘤復(fù)發(fā)。

原位移植相關(guān)證據(jù)如下：(1)在美國1987年10月-2004年7月期間所有<18歲的肝移植患者中，135例為肝母細(xì)胞癌，41例為肝細(xì)胞癌。肝母細(xì)胞癌的5年生存率為69%，肝細(xì)胞癌的5年生存率為63%，10年生存率與5年生存率相似。(2)在一項(xiàng)由3家醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與的兒童肝細(xì)胞癌研究中，5年無病生存率約為60%。

應(yīng)用米蘭標(biāo)準(zhǔn)選擇尸體肝移植的受體尚存爭議，該標(biāo)準(zhǔn)主要適用于成人肝硬化和肝細(xì)胞癌患者，而非兒童或青少年肝細(xì)胞癌患者，尤其是無肝硬化患者?；铙w肝移植在兒童中更為常用，且預(yù)后與尸體肝移植相似。在肝細(xì)胞癌患者中，血管侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)受累、腫瘤體積和男性等因素與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)。肝細(xì)胞癌患者預(yù)后差，因此當(dāng)酪氨酸血癥、家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥處于早期階段或發(fā)展至肝衰竭或惡性腫瘤前，即應(yīng)考慮肝移植。

5.3 轉(zhuǎn)移灶的外科切除 對于兒童肝母細(xì)胞癌患者，外科切除遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移灶也非常關(guān)鍵。轉(zhuǎn)移灶較少時，可考慮外科切除肺轉(zhuǎn)移灶，同時行原發(fā)灶切除。如有必要，推薦切除局部腫瘤浸潤病灶如膈、部分腦轉(zhuǎn)移病灶。

5.4 化療 肝母細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌的化療見相關(guān)章節(jié)。肝母細(xì)胞癌的化療效果比肝細(xì)胞癌更佳。

在美國，標(biāo)準(zhǔn)治療方案為不可切除性腫瘤采用術(shù)前化療以及完全切除術(shù)后化療。術(shù)前化療可使兒童肝母細(xì)胞癌患者獲益，但外科切除或移植術(shù)后化療效果尚未在隨機(jī)對照研究中得以證實(shí)。

5.5 放療 由于肝臟無法耐受高劑量的放射性物質(zhì)，因此放療在肝癌治療中的價(jià)值仍存爭議。對于不可切除性腫瘤患者來說，放療甚至聯(lián)合化療均無法達(dá)到治愈的目的。放療可能在未完全切除性肝母細(xì)胞癌中有一定治療作用，然而一項(xiàng)納入154例肝母細(xì)胞癌患者的研究未能證實(shí)其療效，該研究表明在未完全切除的肝母細(xì)胞癌存有微小殘余病灶的情況下，沒有必要再進(jìn)行放療或陽性切緣的二次切除手術(shù)。

5.6 其他治療 經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)可用于不可切除性肝母細(xì)胞癌，在少數(shù)兒童腫瘤患者中可縮減腫瘤范圍，有利于進(jìn)一步行外科切除。一項(xiàng)中國的研究發(fā)現(xiàn)，PRETEXT Ⅲ和Ⅳ組患者接受化療后，行經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)，再行高強(qiáng)度聚焦超聲治療，療效良好。其中，一部分患者的腫瘤病灶可以切除，但患者的父母拒絕手術(shù)治療。此外，釔-90經(jīng)肝動脈放射栓塞可用于兒童肝細(xì)胞癌的姑息治療。

[本文首次發(fā)表于PDQ Cancer Information Summaries，2016]

引證本文：PENG Z, QI XS, HE ZX, et al. An excerpt of 2016 NCI guidelines for childhood liver cancer treatment (health professional version)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 28-31. (in Chinese) 彭忠， 祁興順， 何樟秀， 等. 《2016年美國國家癌癥研究所兒童肝癌治療指南(醫(yī)生版)》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 28-31.

(本文編輯：林 姣)

An excerpt of 2016 NCI guidelines for childhood liver cancer treatment (health professional version)

PENGZhong,QIXingshun,HEZhangxiu,etal.

(GraduateSchool,DalianMedicalUniversity,Dalian116023,China)

liver neoplasms； child； therapy； United States； practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.005

2016-12-13；

2016-12-13。

彭忠(1990-)，男，主要從事消化系統(tǒng)疾病診治研究。

祁興順，電子信箱:xingshunqi@126.com；郭曉鐘，電子信箱: guoxiaozhong1962@126.com。

R735.7

B

1001-5256(2017)01-0028-04