祝善堯 葛 偉 張業(yè)敏 張 歡

偏頭痛是一種臨床常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，主要表現(xiàn)為發(fā)作性中重度的搏動(dòng)樣頭痛，多為偏側(cè)，一般持續(xù)4～72h，可伴有惡心、嘔吐，首次發(fā)病多于青春期，男女發(fā)病率約為3∶1，40歲左右達(dá)到高峰，2001年世界衛(wèi)生組織將嚴(yán)重偏頭痛定義為最致殘的慢性疾病，等同于癡呆、四肢癱瘓和嚴(yán)重精神障礙［1］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、工作、學(xué)習(xí)。失眠是神經(jīng)科門診另一大常見疾病，常與偏頭痛共存，研究認(rèn)為失眠是增加偏頭痛發(fā)作頻率和程度的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］，作者觀察應(yīng)用阿米替林聯(lián)合阿普唑侖治療偏頭痛伴失眠患者的療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2015年4月至2016年7月就診于本院神經(jīng)內(nèi)科門診的113例偏頭痛伴失眠患者，隨機(jī)分為3組，治療1組（40例）中男12例，女28例；平均年齡（32.75±10.40）歲。治療2組（39例）中男13例，女26例；平均年齡（31.59±8.89）歲。對(duì)照組（34例）中男10例，女24例；平均年齡（33.76±8.43）歲。三組性別、年齡基本資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有入組患者均符合2013年國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)（第三版）（ICHD-3）的頭痛分類標(biāo)準(zhǔn)中有先兆的偏頭痛或無(wú)先兆的偏頭痛的診斷及能夠配合完成實(shí)驗(yàn)者，同時(shí)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分≥8分，排除在入組前4周使用了其它預(yù)防偏頭痛的藥物，繼發(fā)性頭痛患者；非偏頭痛性的其他類型頭痛、有顱腦外傷或其他疾病所致頭痛病史；孕婦或哺乳期婦女；對(duì)抗頭痛藥物成癮或依賴者、影像學(xué)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病灶者。本項(xiàng)目獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或近親屬簽署知情同意書。

1.2 方法 治療1組給予阿米替林25mg/次，早晚各1次，阿普唑侖0.4mg，每晚睡前1次；治療2組給予阿米替林25mg/次，早晚各1次；對(duì)照組早晚各給予1粒淀粉膠囊。觀察治療后4周、8周后頭痛及睡眠改善情況。采用頭痛日記記錄患者發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間及頭痛程度，其中頭痛程度采用視覺模擬評(píng)分法（VAS），患者根據(jù)本人感覺在橫線上劃一記號(hào)表示疼痛的程度，0分為無(wú)痛，劇痛為10分。所有患者在入組時(shí)記錄入組前1個(gè)月頭痛發(fā)作次數(shù)、嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間，并取平均值作為基線值。用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）量表評(píng)價(jià)患者睡眠狀況，記錄患者入睡潛伏期、總睡眠時(shí)間。治療期間，禁用其他止痛藥物。由于既往研究顯示偏頭痛與抑郁癥關(guān)系密切，因此本文同時(shí)采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）調(diào)查偏頭痛患者是否伴有抑郁，HAMD≥8分為有抑郁癥狀。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（s）表示，所有數(shù)據(jù)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，參數(shù)檢驗(yàn)使用方差分析后組間比較使用SNK分析，非參數(shù)檢驗(yàn)使用K-W秩和檢驗(yàn)后組間比較使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共入組113例患者，完成療程103例。其中治療1組分別在第4周和8周時(shí)失訪2例及1例，治療2組分別在第4周和8周時(shí)失訪1例及2例，對(duì)照組分別在4周及8周時(shí)失訪2例。

2.1 三組治療前后每個(gè)月頭痛發(fā)作次數(shù)及每次持續(xù)時(shí)間比較 見表1。

表1 三組治療前后每個(gè)月頭痛發(fā)作次數(shù)及每次持續(xù)時(shí)間比較（

表1 三組治療前后每個(gè)月頭痛發(fā)作次數(shù)及每次持續(xù)時(shí)間比較（

注：*秩和檢驗(yàn)

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2.2 三組治療前后VAS評(píng)分比較 見表2。

表2 三組治療前后VAS評(píng)分比較［分，（

表2 三組治療前后VAS評(píng)分比較［分，（

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2.3 三組治療前后入睡潛伏期和總睡眠時(shí)間比較 見表3。

表3 三組治療前后入睡潛伏期和總睡眠時(shí)間比較（

表3 三組治療前后入睡潛伏期和總睡眠時(shí)間比較（

注：*秩和檢驗(yàn)

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2.4 HAMD評(píng)分與偏頭痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、疼痛程度的相關(guān)分析 79例偏頭痛患者中，其中34例患者HAMD評(píng)分≥8分，平均（14.05±2.28）分，患病率為43%，相關(guān)分析未發(fā)現(xiàn)HAMD評(píng)分與偏頭痛觀察變量有相關(guān)性。

2.5 不良反應(yīng) 所有入組者中口干3例，嗜睡2例，惡心、嘔吐2例，注意力不集中1例、便秘1例，均能耐受，無(wú)需停藥。

3 討論

偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性頭痛之一，我國(guó)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)人群患病率為9.3%，其中男5.0%～6.9%，女11.5%～14.1%［3］，目前偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)明確定論，主要有血管源性、神經(jīng)介質(zhì)性及三叉神經(jīng)血管等學(xué)說(shuō)，大多有遺傳學(xué)背景，臨床上用于預(yù)防偏頭痛發(fā)作的藥物主要有鈣通道阻滯劑、部分抗癲癇藥及抗抑郁藥等，其中阿米替林是目前唯一通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)治療偏頭痛有效的抗抑郁藥物［1］，通常認(rèn)為其通過(guò)阻斷5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取起到鎮(zhèn)靜、減輕疼痛的作用，最近有研究采用阿米替林干預(yù)培養(yǎng)的三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)其可以抑制其NaV1.8通道電流，從而降低大腦皮層對(duì)傷害性疼痛刺激的興奮性［4］。

文獻(xiàn)報(bào)道頭痛患者出現(xiàn)失眠癥狀的概率是正常人群的1.4～1.7倍，頭痛程度劇烈者，比例甚至高達(dá)2.0～2.6倍［5］。失眠與偏頭痛之間?；橐蚬?，頭痛既可以是失眠的伴隨癥狀，也可以是誘發(fā)失眠的原因，因?yàn)榭刂扑吆吞弁吹纳窠?jīng)通路在解剖結(jié)構(gòu)及神經(jīng)生理學(xué)是交叉耦合的，其中最重要的即下丘腦視交叉上核，不僅調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期，還能通過(guò)影響中腦導(dǎo)水管附近周圍灰質(zhì)從而抑制內(nèi)源性疼痛控制系統(tǒng)，興奮泌涎核引起腦血管擴(kuò)張誘發(fā)偏頭痛發(fā)作，眾多的研究表明，腦內(nèi)促食欲素及褪黑素能神經(jīng)系統(tǒng)是聯(lián)系睡眠與頭痛的最重要的兩大神經(jīng)遞質(zhì)，失眠會(huì)導(dǎo)致下丘腦外側(cè)的促食素神經(jīng)元不斷釋放促食素，導(dǎo)致三叉神經(jīng)血管節(jié)對(duì)疼痛刺激的敏感性增加，從而引發(fā)偏頭痛發(fā)作，松果體分泌的褪黑素具有晝夜節(jié)律性，在夜間分泌水平最高，具有促睡眠及鎮(zhèn)痛的雙重作用，可能是通過(guò)影響多種神經(jīng)遞質(zhì)最終抑制皮層擴(kuò)展性抑制來(lái)達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，而失眠會(huì)擾亂正常的晝夜分泌規(guī)律導(dǎo)致偏頭痛發(fā)生［6］，另外，腦內(nèi)5-羥色胺水平的下降也會(huì)引起失眠和頭痛，研究發(fā)現(xiàn)5-羥色胺拮抗劑會(huì)導(dǎo)致快波睡眠增加［7］，這也是頭痛常在快動(dòng)眼睡眠期發(fā)生的原因。良好的睡眠可以維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)釋放一定量的5-羥色胺，因此改善睡眠質(zhì)量能夠較好的緩解偏頭痛癥狀，本資料結(jié)果顯示，阿米替林聯(lián)合阿普唑侖治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明治療伴隨的失眠癥狀對(duì)于緩解頭痛癥狀具有重要意義。隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)采用艾司唑侖3mg每晚睡前1次治療偏頭痛伴原發(fā)性失眠患者6周后發(fā)現(xiàn)，盡管患者失眠癥狀有所改善，但是頭痛次數(shù)、程度、持續(xù)時(shí)間卻無(wú)明顯變化，該作者認(rèn)為可能是由于艾司唑侖改善總睡眠時(shí)間＜40min所致［8］，而本資料結(jié)果顯示阿米替林組治療4周后，睡眠總時(shí)間改善不明顯時(shí)，頭痛癥狀改善明顯差于阿米替林聯(lián)合阿普唑侖組，但8周后，隨著睡眠總時(shí)間的延長(zhǎng)，患者的頭痛癥狀緩解也較明顯，表明延長(zhǎng)一定長(zhǎng)度的睡眠時(shí)間能促進(jìn)頭痛癥狀的緩解。

另外，偏頭痛和焦慮、抑郁也經(jīng)常共存于同一患者，伴有焦慮抑郁癥狀的偏頭痛患者頭痛程度常較劇烈、發(fā)作次數(shù)較多，這在抑郁癥患者中表現(xiàn)的更明顯，一個(gè)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者發(fā)生抑郁癥比正常人的風(fēng)險(xiǎn)高［HR（hazard rate）=1.6］，同樣抑郁癥患者相比正常人發(fā)生偏頭痛的概率也高（HR=1.4）［9］，這或許與二者之間具有相似的遺傳學(xué)因素相關(guān)，二者的這種雙向關(guān)系，相互作用，形成惡性循環(huán)，是造成偏頭痛難以治愈的一個(gè)潛在因素，但本資料中未發(fā)現(xiàn)HAMD評(píng)分與偏頭痛觀察變量間具有相關(guān)性，可能與該研究對(duì)象的HAMD評(píng)分均較低有關(guān)。

偏頭痛不僅會(huì)嚴(yán)重影響患者日常生活，還會(huì)導(dǎo)致發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是伴有先兆偏頭痛的年輕女性患者（年齡≤45歲），以及腦功能連接的改變和社會(huì)認(rèn)知功能損害，如生物運(yùn)動(dòng)感知能力受損，因此偏頭痛的預(yù)防治療尤為重要。

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