陳 瑜 周玲霞

在結(jié)核病治療過程中，抗結(jié)核藥物所致的藥物性肝損（DILI）是最常見和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一［1-2］。DILI的臨床表現(xiàn)多樣化且無特異性，可無任何癥狀，僅為肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高，或有乏力納差肝炎樣表現(xiàn)，甚至有些為嚴(yán)重肝損傷甚至是致死性肝衰竭的發(fā)生［3］。肝損害一旦發(fā)生，常造成結(jié)核病患者化療中斷，甚至導(dǎo)致化療失敗，而中斷化療又常使結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥性，增加耐藥結(jié)核患者的發(fā)生率，對(duì)全球控制結(jié)核病的發(fā)展造成了嚴(yán)重阻礙?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)DILI的治療方面并無特殊性，多采用休息、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、補(bǔ)充維生素和西醫(yī)對(duì)癥治療等，療效肯定但易復(fù)發(fā)，中藥通過多組分、多靶點(diǎn)和整體協(xié)同作用發(fā)揮療效，與西藥相比具有不良反應(yīng)少、可長(zhǎng)時(shí)間服用等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。因此，抗結(jié)核治療過程中保護(hù)肝細(xì)胞功能，降低DILI的發(fā)生率，提高結(jié)核病的治愈率是迫切需解決的問題。本科自2016年7月至2017年7月運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療DILI患者效果滿意，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) DILI西醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn)［4］：（1）治療前肝功能包括血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）或堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TBIL）正常。（2）應(yīng)用抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)ALT、AST、ALP或TBIL的一個(gè)或幾個(gè)指標(biāo)大于正常值上限。（3）通過檢測(cè)病毒相關(guān)指標(biāo)、服藥史等臨床資料，排除其他原因包括病毒性肝炎復(fù)發(fā)、結(jié)核病本身所致的肝損傷以及其他藥物所致的肝損傷等。（4）停藥或減量后肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)。藥物性肝損傷程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［5］：（1）輕度：血中ALT和（或）ALP增高，但TBIL＜42.5Umol/L且凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）＜1.5。（2）中度：血中ALT和（或）ALP增高，TBIL≥42.5Umol/L且INR≥1.5。（3）中至重度：血中ALT、ALP和TBIL或INR增高，且需住院治療或因藥物性肝損傷而延長(zhǎng)住院時(shí)間。（4）重度：血中ALT和（或）ALP增高，TBIL≥42.5Umol/L，伴有下列情況之一：①肝功能衰竭，腹腔積液，或肝性腦病；②其他由于藥物性肝損傷導(dǎo)致的其他器官功能衰竭。（5）致死性：死亡或由于藥物性肝損傷導(dǎo)致的肝移植。中醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)》［6］中肝陰虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)，主癥：頭昏耳鳴，目澀口干，脅肋隱痛，潮熱盜汗，面部烘熱，五心煩熱，溲黃便干，舌紅苔薄或少苔，脈細(xì)弦數(shù)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）肝臟基礎(chǔ)疾病患者（如酒精性肝病、自身免疫性肝病、血吸蟲性肝病、脂肪肝、慢性乙型肝炎、丙型肝炎）。（2）嚴(yán)重的心、腦、腎、胃腸道及全身系統(tǒng)疾病者。（3）HIV感染者。（4）同時(shí)應(yīng)用影響本研究療效觀察的藥物者。（5）對(duì)研究藥物過敏或不耐受者。（6）患者表達(dá)能力欠缺；（7）依從性差不能合作者。（8）孕婦、哺乳期婦女或準(zhǔn)備受孕的育齡婦女。（9）3個(gè)月內(nèi)參加其他臨床研究者。（10）研究醫(yī)師認(rèn)為有任何不適合入選的情況。

1.3 一般資料 選取本院2016年7月至2017年7月住院診治的DILI患者305例，均符合上述中、西醫(yī)診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)，方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過后執(zhí)行，所有患者在被充分告知后簽署知情同意書。所有患者按藥物性肝損傷程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：輕度62例、中度169例、中至重度58例、重度16例。其中男162例，女143例；年齡17～81歲。將所有病例隨機(jī)分為觀察組155例及對(duì)照組150例；觀察組155例中男84例，女71例；年齡32～81歲，病程1～3年；對(duì)照組150例中男78例，女72例；年齡17～75歲，病程9個(gè)月～4年。兩組患者的一般資料及原發(fā)病、病情程度等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.4 治療方法 所有患者入院后按照肺結(jié)核診斷和治療指南擬定異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四聯(lián)抗結(jié)核化學(xué)治療方案，按常規(guī)劑量給藥，同時(shí)加用天晴甘平（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）口服，150mg/次，3次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上加服本院自制的舒肝益氣方，方藥組成：垂盆草30g、金錢草20g、甘草6g、鉤藤12g、郁金10g、枳實(shí)10g、柴胡6g、丹參20g、麩白術(shù)10g、薏苡仁30g、黃芩10 g、六月雪15 g、麩白芍10g。水煎1劑/d，分早、晚兩次口服，1個(gè)月為1個(gè)療程。治療前后，采用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀（奧利巴斯 2700 型）檢測(cè)血清前白蛋白、血清總蛋白、ALT、AST的含量來觀察患者肝功能情況；治療前、治療中詳細(xì)觀察記錄服用藥品的反應(yīng)、患者癥狀及體征；治療前查血、尿、肝及腎功能指標(biāo)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)［7］療效判定：（1）治愈：臨床癥狀體征完全消失，膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標(biāo)降至正常范圍。（2）好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，上述肝功能指標(biāo)較治療前下降，并低于正常上限2倍以下。（3）未愈：癥狀體征無改變，肝功能指標(biāo)改善不明顯。（4）惡化：臨床癥狀、體征加重，肝臟生物化學(xué)等指標(biāo)進(jìn)行性上升或出現(xiàn)腹水等相關(guān)并發(fā)癥.

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后臨床療效比較 見表1。

表1 兩組患者治療后臨床療效比較（%）

2.2 兩組患者治療前后血清生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后血清生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較（

表2 兩組患者治療前后血清生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較（

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

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2.3 不良反應(yīng) 觀察組服用中藥后3例出現(xiàn)惡心嘔吐、腹部不適等癥狀，減量后癥狀均消失。

3 討論

DILI致患者抗結(jié)核治療中斷，療程延長(zhǎng)，治療信心及依從性均下降，耐藥患者增多，使徹底治療結(jié)核病更加困難，而聯(lián)合、全程的結(jié)核病治療方案又增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率。肺結(jié)核發(fā)生原因多為陰虛內(nèi)熱，祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺結(jié)核并藥物性肝病是因藥毒傷肝，肝失疏泄，血脈瘀滯或藥毒化火，入營(yíng)、入血或素體脾虛，復(fù)因情志抑郁，氣機(jī)不利，水濕不運(yùn)，蘊(yùn)久生熱等而致?。?］。應(yīng)用理氣活血解毒法治療，遵循“氣行則血行”，重在活血化瘀，佐以理氣解毒。

ALT與AST主要分布在肝細(xì)胞內(nèi)，是監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞受損程度的重要指標(biāo)。血清前白蛋白、血清總蛋白主要由肝臟合成，當(dāng)肝臟發(fā)生病變時(shí)，肝細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的功能減退，相對(duì)的血漿中蛋白質(zhì)質(zhì)和量會(huì)發(fā)生明顯變化?，F(xiàn)臨床上診斷肝臟疾患常用的手段就是用各種方法檢測(cè)血漿蛋白的含量，并以此作為判斷療效及預(yù)后的指標(biāo)。

作者在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服舒肝益氣湯，方中垂盆草清熱解毒瀉火、清利濕熱，降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平；郁金能增強(qiáng)肝臟解毒作用，有促進(jìn)肝細(xì)胞損傷修復(fù)、保護(hù)肝細(xì)胞，起到行氣解郁，涼血破瘀的作用；鉤藤清熱平肝、熄風(fēng)止痙；枳實(shí)破氣散痞，具有抗炎、抗菌、抗病毒作用；金錢草增強(qiáng)清利肝膽，有明顯促進(jìn)膽汁分泌和排泄作用，有清肝利膽祛濕、解毒退黃、消腫散瘀之功；柴胡解表和里、疏肝解郁、和解少陽、舒肝和胃、升陽舉陷，有抑制結(jié)核桿菌及抗肝損傷作用；丹參具有活血祛瘀、養(yǎng)血安神、涼血消腫兼以解痙通絡(luò)的功效，并治其標(biāo)；麩白術(shù)補(bǔ)中益氣、健脾和胃、燥濕利水；薏苡仁清熱利肺、健脾利胃；黃芩清熱燥濕、瀉火解毒；六月雪疏風(fēng)解表、清熱利濕、舒筋活絡(luò)、益氣化痰；麩白芍可以增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，可以吞噬病變的細(xì)胞，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)體液免疫功能，從而起到免疫的作用，其提取物對(duì)于肝臟有保護(hù)作用，如提取物乙醇能夠降低同功酶的活性，可以對(duì)抗肝臟組織中的噬酸性變性以及壞死細(xì)胞，起到疏肝理氣、柔肝養(yǎng)血、緩中止痛、平肝斂陰的作用；甘草對(duì)肝臟有明顯的保護(hù)作用，還有抗脂質(zhì)氧化作用，補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥。全方相配，有疏肝理氣、益氣健脾、補(bǔ)養(yǎng)肝血、活血祛瘀、利膽祛濕、清熱解毒之功效。體現(xiàn)了養(yǎng)陰不忘調(diào)氣，治肝不忘實(shí)脾，扶正不忘祛邪的整體觀。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療DILI，能明顯降低患者的ALT、AST、血清前白蛋白和血清總蛋白等指標(biāo)，改善肝功能。中西藥合用，標(biāo)本同治，值得臨床推廣應(yīng)用。

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