胡迎春 王連云 王劍平 麻艷艷 丁紅香 王玉環(huán)*

臨床和基礎(chǔ)研究證明，甲狀腺疾病可導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局，并可能對(duì)后代的遠(yuǎn)期認(rèn)知及發(fā)育產(chǎn)生不良影響［1］。研究已證實(shí)妊娠期甲狀腺功能的參考值范圍不同于一般育齡婦女［2］。美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）指南建議，本單位或者本地區(qū)需要建立妊娠早、中、晚期特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值范圍（A級(jí)）［3］。中華醫(yī)學(xué)會(huì)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》［4］推薦，各個(gè)地區(qū)應(yīng)建立該地區(qū)妊娠期特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值范圍。我國(guó)學(xué)者報(bào)道了濟(jì)南、鄭州、廣州、北京等地區(qū)妊娠期特異性血清甲狀腺指標(biāo)的參考范圍，不同地區(qū)促甲狀腺激素（TSH）上限差異較大。溫州地處沿海地區(qū)，碘攝入水平不同于其他地區(qū)［5］，尚未建立溫州地區(qū)妊娠月份特異性血清甲狀腺功能參考值范圍。建立溫州地區(qū)妊娠月份特異性甲狀腺功能參考值范圍，將有利于溫州地區(qū)妊娠期甲狀腺疾病的診斷及治療。

1 臨床資料

1.1 一般資料 采用橫斷面調(diào)查方法，收集2015年1月至2016年7月在本院就診產(chǎn)檢的妊娠期婦女，檢測(cè)甲狀腺功能，包括游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、TSH、甲狀腺過(guò)氧化酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb），并隨訪這些妊娠期婦女的妊娠結(jié)局。篩選上述人群中符合美國(guó)臨床生化研究院（NACB）推薦標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)翁ト焉?、無(wú)不良妊娠結(jié)局、無(wú)產(chǎn)科合并癥及并發(fā)癥的孕婦768例。根據(jù)妊娠期的不同，分為早期妊娠（Tl期，孕6～12+6周）284例，中期妊娠（T2期，孕13～27+6周）356例，晚期妊娠（T3期，孕28周～分娩）128例。入選標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)美國(guó)臨床生化研究院（NACB）的入選標(biāo)準(zhǔn)，妊娠期血清甲狀腺功能參考值制定來(lái)自下述條件的正常人群：（1）無(wú)甲狀腺疾病家族史、既往史或其他自身免疫性疾病史者。（2）無(wú)服用影響甲狀腺功能的藥物（雌激素除外）史者。（3）TPOAb、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陰性者（免疫化學(xué)發(fā)光等敏感測(cè)定方法）。（4）無(wú)可見或者可觸及的甲狀腺腫者。（5）無(wú)妊娠劇吐、滋養(yǎng)層細(xì)胞病、子癇前期、糖尿病者。（6）單胎妊娠者。（7）溫州地區(qū)常住人口（本市連續(xù)居?。?年）者。所有孕婦均詳細(xì)登記年齡、月經(jīng)史和末次月經(jīng)、預(yù)產(chǎn)期、居住地（農(nóng)村或城鎮(zhèn)）。孕周的計(jì)算根據(jù)末次月經(jīng)推算，對(duì)于末次月經(jīng)不詳和月經(jīng)周期不規(guī)則的孕婦，根據(jù)孕早期B超結(jié)果推算孕周。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)法正確核對(duì)孕周的妊娠婦女。（2）吸煙、酗酒、吸毒的孕婦。

1.2 方法 （1）問(wèn)卷調(diào)查及標(biāo)本收集：所有入選對(duì)象在首次產(chǎn)檢時(shí)填寫問(wèn)卷調(diào)查表，接受體格檢查，抽取空腹肘靜脈血3 ml于干燥管，血樣充分凝集后超速離心，取上清液并置-20℃保存待測(cè)。（2）入選對(duì)象的基本特征：平均年齡25.4歲（19～40歲），T1、T2、T3期年齡中位數(shù)分別為26.3、25.4、24.5歲。T1、T2、T3期的孕次中位數(shù)均為1.0次，既往產(chǎn)次中位數(shù)均為0次。T1、T2、T3期平均孕周分別為（11.6±1.1）、（15.9±3.4）、（37.1±3.4）周。（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：應(yīng)用德國(guó)西門子公司高效能 ADVIA Centaur XP 全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)測(cè)定入選人群血清中的TSH，F(xiàn)T4，F(xiàn)T3。試劑盒的普通人群參考值范圍：TSH：0.55～4.78 mU/L，F(xiàn)T4：0.89～1.76ng/dl，F(xiàn)T3：2.30～4.20 pg/ml。 采 用羅氏公司Cobas E602 檢測(cè)儀電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清TPOAb、TgAb。以試劑盒提供的界值TPOAb＞34 IU/ml，TgAb＞115IU/ml判斷為陽(yáng)性。根據(jù)NACB入選標(biāo)準(zhǔn)要求，排除TPOAb、TgAb陽(yáng)性孕婦。質(zhì)量控制：該項(xiàng)目由專人負(fù)責(zé)樣品收集、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和質(zhì)量控制工作。每次實(shí)驗(yàn)均帶內(nèi)質(zhì)控樣品。各指標(biāo)測(cè)定指定由本院專業(yè)人員進(jìn)行，檢測(cè)各指標(biāo)的質(zhì)控品由試劑廠家提供，質(zhì)控品的監(jiān)測(cè)結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，分別制定參考范圍。計(jì)算方法遵循NACB的建議：妊娠期TSH和FT4參考值建立選擇95%可信區(qū)間，即2.5th為下限和97.5th為上限。由此制定溫州地區(qū)T1期、T2期和T3期血清TSH、FT4、FT3的參考值范圍。本項(xiàng)目已通過(guò)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)的審查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)的計(jì)量資料以（表示，不符合正態(tài)的計(jì)量資料以中位數(shù)（M）和第2.5、97.5百分位數(shù)（P2.5、P97.5）表示，數(shù)據(jù)資料行方差齊性檢驗(yàn)，符合方差齊性的資料，多組間比較采用單因素方差分析，非正態(tài)分布資料進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后仍不符合正態(tài)分布的組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 溫州地區(qū)妊娠月份特異性血清TSH、FT4、FT3的中位數(shù)及參考范圍 T1、T2、T3期血清TSH的中位數(shù)及參考范圍［M（P2.5、P97.5）］分別為 1.21（0.11～3.99）mU/L、1.33（0.13～4.11）mU/L 和 1.78（0.42～4.74）mU/L。早孕期TSH水平較中、晚孕期偏低，T1期與T2期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.115）；T2期與T3期比較，T1期與T3期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。FT4值在整個(gè)孕期呈下降趨勢(shì)。各期之間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。比較T1期、T2期、T3期血清FT3水平，可見FT3值在整個(gè)孕期呈逐漸下降趨勢(shì)。T1期最高，T2期、T3期逐漸降低。各期之間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表1。

表1 不同孕期血清TSH、FT3、FT4的參考范圍［M（P2.5-P97.5）］

2.2 不同甲狀腺功能參考值范圍下亞臨床甲狀腺功能減退（亞臨床甲減）孕婦的患病率比較 三種不同甲狀腺功能參考值范圍下亞甲減患病率的比較：納入的768例數(shù)據(jù)，采用2011年ATA指南標(biāo)準(zhǔn)和本實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)及試劑盒標(biāo)準(zhǔn)篩查各孕周段妊娠期亞臨床甲減的患病率。（1）2011年ATA標(biāo)準(zhǔn)組：ATA推薦的T1期 TSH 水平為 0.1～2.5 mU/L，T2期 0.2～3.0mU/L；T3期0.3～3.0 mU/L，以血清TSH水平，T1期＞2.5 mU/L，T2、T3期＞3.0 mU/L，血清FT4水平在非妊娠期正常范圍內(nèi)為妊娠合并亞甲減。（2）試劑盒標(biāo)準(zhǔn)組：甲狀腺功能的正常參考值為：TSH：0.55～4.78 mU/L，F(xiàn)T4：0.89～1.76 ng/dl，F(xiàn)T3：2.30～4.20 pg/ml。T1、T2 期、T3期，血清 TSH＞4.78 mU/L，F(xiàn)T4水平在 0.89～1.76ng/dl，為妊娠合并亞甲減。（3）本實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)組：本組獲得妊娠月份特異性血清甲狀腺功能參考值血清TSH范圍：T1期 1.21（0.11～3.99）mU/L ；T2 期 1.33（0.13～4.11）mU/L；T3期 1.78（0.42～4.74）mU/L。T1期 TSH＞3.99 mU/L，T2期 ＞4.11mU/L，T3期 ＞4.74mU/L，F(xiàn)T4對(duì)應(yīng)期別范圍內(nèi)，T1期1.22（0.70～1.58）pg/ml，T2期1.14（0.62～1.48）pg/ml，T3 期 1.02（0.73～1.33）pg/ml，為妊娠合并亞甲減。

應(yīng)用本研究標(biāo)準(zhǔn)的妊娠期特異性參考值范圍，T1期、T2期、T3期亞臨床甲減的患病率分別為2.8%、2.24%、2.34%；按2011年ATA亞甲減標(biāo)準(zhǔn)診斷的孕婦T1期、T2期、T3期亞臨床甲減的患病率分別為9.15%、8.14%、13.28%，即每期＞5%的孕婦可能會(huì)過(guò)度診斷為亞臨床甲減；采用試劑盒參考值標(biāo)準(zhǔn)，孕婦T1期、T2期、T3期亞臨床甲減的患病率分別為0.70%、0.84%、0.78%，根據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，大約1.5%的亞臨床甲減孕婦會(huì)漏診。以本研究標(biāo)準(zhǔn)診斷的觀察組亞甲減孕婦共19例，患病率為2.47%（19/768），與試劑盒標(biāo)準(zhǔn)組孕婦的亞甲減患病率0.78%（6/768）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與2011年ATA標(biāo)準(zhǔn)組孕婦亞甲減患病率9.38%（72/768）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

3.1 建立溫州地區(qū)妊娠月份特異性參考值范圍的必要性及意義 ATA2017年4月頒布新的《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和處理指南》（ATA指南）［6］建議，本單位或者本地區(qū)需要建立妊娠早、中、晚期特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考（A級(jí)）。我國(guó)各個(gè)地區(qū)建立的地區(qū)特異性甲狀腺參考值范圍，因?yàn)榈赜蚍植疾煌?，碘攝入水平不同以及試劑不同，不適用于溫州地區(qū)。本研究應(yīng)用NACB指南推薦的方法分別收集妊娠期婦女早、中、晚妊娠期血清，建立了適用于溫州地區(qū)妊娠月份特異性的血清甲狀腺相關(guān)指標(biāo)參考范圍。本研究獲得的T1期、T2期、T3期血清TSH正常參考范圍分別為（0.11～3.99）、（0.13～4.11）、（0.42～4.74）mU/L，與2011年ATA指南推薦的妊娠3個(gè)時(shí)期的血清TSH上限值2.5、3.0、3.0 mU/L比較，明顯升高。妊娠早期TSH標(biāo)準(zhǔn)接近于2017年ATA推薦的新標(biāo)準(zhǔn)［6］。根據(jù)本研究獲得的資料，也進(jìn)一步驗(yàn)證了溫州地區(qū)需要根據(jù)本地區(qū)妊娠期婦女情況，建立適合于溫州地區(qū)的妊娠月份特異性血清甲狀腺功能參考值的重要性。

3.2 利用不同參考值范圍標(biāo)準(zhǔn)診斷妊娠期的亞臨床甲減患病率的區(qū)別及臨床意義 根據(jù)本文研究，如按照2011ATA指南［3］診斷標(biāo)準(zhǔn)，768例妊娠期婦女中，共72例（9.38%）可于孕期診斷亞臨床甲減，該部分患者將要接受左旋甲狀腺素的治療，增加孕婦經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)同時(shí)，也增加其精神壓力及不必要的治療。如按照試劑盒標(biāo)準(zhǔn)組的診斷標(biāo)準(zhǔn)，768例妊娠期婦女中，僅6例診斷為亞甲減，其患病率為0.78%，由此可見，部分患者將會(huì)漏診，從而得不到及時(shí)的治療。而已有多項(xiàng)研究表明，妊娠期亞臨床甲減對(duì)胎兒及后代神經(jīng)發(fā)育有影響。而參照本研究制定的妊娠月份特異性參考值范圍進(jìn)行診斷，2.47%可診斷為孕期亞臨床甲減。國(guó)、內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的妊娠期亞臨床甲減的患病率為2%～3%［2，7］，與本研究結(jié)果接近。綜上所述，本研究支持以下觀點(diǎn)：依照2011年ATA指南推薦值診斷我國(guó)妊娠期亞臨床甲減會(huì)存在過(guò)度診斷的情況，而應(yīng)用試劑盒標(biāo)準(zhǔn)則會(huì)增加亞臨床甲減漏診的幾率。本研究結(jié)果支持國(guó)內(nèi)指南的推薦以及2017年美國(guó)ATA指南推薦，各個(gè)地區(qū)和醫(yī)院應(yīng)該建立符合本地區(qū)的妊娠期特異性甲狀腺功能參考值范圍。

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