張隆英 高 云*

多囊卵巢綜合癥（PCOS）是導(dǎo)致育齡婦女不孕的常見(jiàn)病因之一，主要特征是持續(xù)性無(wú)排卵、閉經(jīng)、高雄激素血癥和多囊卵巢，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為5%～10%［1］。夫精宮腔內(nèi)人工授精（intrauterine insemination，IUI）是一種通過(guò)非性交方式將處理過(guò)的丈夫精液注入至女性宮腔中，使女性獲得妊娠的一種助孕技術(shù)?；仡櫺苑治稣憬髮W(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院2014年1月至2015年6月對(duì)3種促排卵方案用于320對(duì)PCOS患者IUI的效果進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集320對(duì)PCOS不孕夫婦452周期的臨床資料。患者年齡21～36歲，平均年齡（26.45±2.57）歲；不孕年限 1～12 年，平均（5.13±2.09）年；其中原發(fā)不孕215例，繼發(fā)不孕105例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）已婚夫婦正常性生活＞1年未避孕而未孕。（2）符合2003年鹿特丹PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。（3）女方子宮輸卵管碘油造影或?qū)m腹腔鏡檢查，至少一側(cè)輸卵管通暢。（4）促排卵治療前均予達(dá)英-35治療3～6個(gè)月，月經(jīng)來(lái)潮第1～3天性激素檢測(cè)結(jié)果在正常范圍。（5）男方精液手術(shù)日經(jīng)處理后，向前運(yùn)動(dòng)精子總數(shù)≥10×106/ml。（6）所有患者術(shù)前均簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：除PCOS外可能合并其他不孕因素，如：輕度少弱畸精癥、輸卵管炎、性交障礙等。

1.2 分組與促排卵治療 根據(jù)采用的促排卵藥物進(jìn)行分組，分別為來(lái)曲唑（LE）組（103周期）、促性腺激素（HMG）組（162周期）、LE聯(lián)合HMG組（187周期）。各組年齡，不孕年限，原發(fā)、繼發(fā)不孕構(gòu)成比比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）。（1）LE組：月經(jīng)周期第3天起予LE（江蘇恒瑞醫(yī)藥）2.5mg口服，連續(xù)5d后停藥，陰道B超提示有優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育，于月經(jīng)第9～11天陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜厚度。（2）HMG組：月經(jīng)周期第3天肌肉注射HMG（煙臺(tái)東誠(chéng)北方制藥）50u/d，連續(xù)5d后，陰道B超對(duì)卵泡大小、子宮內(nèi)膜厚度進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)卵泡大小調(diào)整HMG劑量，直至人絨毛膜促性腺激素（HCG）日。（3）LE聯(lián)合HMG組：月經(jīng)周期第3天起予LE2.5mg連續(xù)口服5d，停藥后陰道行B超檢查，若無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)，予HMG 37.5～75u/d，肌肉注射3～5d后，根據(jù)卵泡大小調(diào)整HMG劑量，直至HCG日。

1.3 卵泡監(jiān)測(cè)及IUI時(shí)機(jī) 各組均以陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，優(yōu)勢(shì)卵泡＞3個(gè)者取消周期，≤3個(gè)者繼續(xù)。結(jié)合血黃體生成激素（LH）、雌激素（E2）、孕酮（P）或黃體生成激素（LH）試紙決定IUI時(shí)間。B超監(jiān)測(cè)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥16mm時(shí)，開(kāi)始每天尿檢LH或血LH，尿檢LH陽(yáng)性或血LH＞ 25U/L（當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)18～20mm時(shí)，尿LH陰性或血LH＜20U/L，但1個(gè)卵泡對(duì)應(yīng)500～800U/L雌激素時(shí)），于當(dāng)天肌肉注射HCG（麗珠制藥）10000U誘發(fā)排卵（除優(yōu)勢(shì)卵泡外，有≥3個(gè)10～13mm的卵泡時(shí)），24～36h后行IUI。

1.4 精液準(zhǔn)備 男方禁欲3～7d（卵泡直徑15～16mm時(shí)男方手淫排精一次），手淫采集精液于取精杯，采用非連續(xù)密度梯度離心法分離精子，放置于無(wú)菌試管中備用。

1.5 授精方法及次數(shù) 患者排空膀胱后取膀胱截石位，用5%的碘伏液常規(guī)消毒外陰，無(wú)菌生理鹽水清潔陰道，窺陰器充分暴露宮頸，宮頸鉗調(diào)整宮頸位置為平位，1ml針筒連接一次性人工授精管，將制備好的精子懸液0.3～0.5ml緩慢注入患者宮腔，患者抬高臀部休息30min后離院。若第1次IUI當(dāng)天已排卵，則只行1次IUI治療；若第1次IUI當(dāng)天未排卵，第2天再次行IUI治療。

1.6 術(shù)后黃體支持和隨訪 HCG注射后48h復(fù)查B超，了解卵泡是否已排。若卵泡未排，不納入本研究。卵泡已排，予黃體支持：地屈孕酮片（Abbott Healthcare）10mg 口服 2～3次/d；若HCG日子宮內(nèi)膜厚度＜8mm，加用戊酸雌二醇（拜耳制藥）2～3mg/d協(xié)同治療。IUI后第14天查血HCG，如妊娠，繼續(xù)黃體支持治療，如未孕，則停藥；IUI 35d后復(fù)查B超，B超檢查見(jiàn)宮內(nèi)孕囊和原始心管波動(dòng)，可確診為臨床妊娠，黃體支持持續(xù)至孕12周后轉(zhuǎn)產(chǎn)科進(jìn)行正規(guī)孕期管理。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用F檢驗(yàn)，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 三組患者基本情況比較（

表1 三組患者基本情況比較（

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2 結(jié)果

2.1 卵泡發(fā)育情況比較 優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥14mm的個(gè)數(shù)，HMG組最高，LE聯(lián)合HMG組居中，LE組最低（P＜0.05）；HCG日最大卵泡直徑在三組促排卵組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 子宮內(nèi)膜厚度比較 達(dá)HCG日子宮內(nèi)膜厚度LE組明顯小于HMG組（最厚）和LE聯(lián)合HMG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 臨床妊娠結(jié)局比較 320對(duì)夫婦共452個(gè)周期中，3個(gè)周期為異位妊娠，共有96個(gè)周期獲得臨床妊娠，其中9例自然流產(chǎn)，3例胚胎停育難免流產(chǎn)，84例活產(chǎn)（其中雙胎2例）。周期臨床妊娠率為21.2%（96/452），累計(jì)妊娠率為30%（96/320），周期活產(chǎn)率18.6%（84/452）。LE聯(lián)合HMG組臨床妊娠率為29%（54/187）、HMG組20%（32/162）、LE組10%（10/103），三組臨床妊娠率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。7例發(fā)生輕度卵巢過(guò)度刺激綜合癥（OHSS）的病例均發(fā)生于HGM組，發(fā)生率4.32%（7/162）；各組均無(wú)3胎發(fā)生。見(jiàn)表3。

表2 三組患者卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜的厚度（

表2 三組患者卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜的厚度（

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表3 三組患者臨床結(jié)局的比較（n）

3 討論

LE為第三代芳香化酶抑制劑，其作用機(jī)制是通過(guò)阻斷雌激素合成，解除卵泡早中期低水平雌激素對(duì)垂體-下丘腦的負(fù)反饋抑制作用，促使內(nèi)源性促性腺激素釋放激素（Gn-RH）及促性腺激素（Gn）分泌增多，從而刺激卵泡發(fā)育［3］。Cantinean等［4］報(bào)道優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)量增多可使IUI懷孕概率明顯升高，但多胎的風(fēng)險(xiǎn)也增高。但由于LE阻斷雌激素合成，血循環(huán)中雌激素水平降低，不利于子宮內(nèi)膜的發(fā)育，從而不利于受孕。尿促性腺激素（HMG）由各占一半的FSH、LH組成，為外源性Gn，可促使多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育成優(yōu)勢(shì)卵泡，多個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡分泌的雌激素，導(dǎo)致血循環(huán)中雌激素水平增加，刺激子宮內(nèi)膜增生，但是雌激素的升高也易引起OHSS的風(fēng)險(xiǎn)。

本資料中LE組的子宮內(nèi)膜最薄，HGM組的子宮內(nèi)膜最厚；HMG組出現(xiàn)7例OHSS，LE組合及LE+HMG組未出現(xiàn)OHSS，提示LE和HMG有一定的互補(bǔ)性。另外，LE+HMG的組合能提高臨床妊娠率，減少不良反應(yīng)，考慮主要與以下兩方面有關(guān)：（1）優(yōu)勢(shì)卵泡的發(fā)育：連續(xù)口服5d LE可促使個(gè)數(shù)較少的一批竇卵泡發(fā)育，此時(shí)下丘腦的負(fù)反饋效應(yīng)使Gn分泌未達(dá)到卵泡優(yōu)勢(shì)化的閾值（B超提示無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡），在此基礎(chǔ)上添加小劑量的HMG可有效改善已發(fā)育的小卵泡再發(fā)育，明顯提高卵泡的質(zhì)量和生長(zhǎng)速度，因減少了HMG的使用天數(shù)和總使用量，則減少了OHSS的發(fā)生率、降低了多胎妊娠率。（2）適宜的子宮內(nèi)膜的厚度：子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育對(duì)受精卵著床起著重要的作用，是影響輔助生殖技術(shù)臨床妊娠率的因素之一。曾有報(bào)道［5］：子宮內(nèi)膜厚度≤7mm時(shí)無(wú)1例妊娠，子宮內(nèi)膜厚度≥15mm時(shí)無(wú)1例妊娠。LE聯(lián)合HMG治療，可以彌補(bǔ)LE對(duì)子宮內(nèi)膜發(fā)育的不足，提高臨床妊娠率。

綜上所述，LE與低劑量漸增HMG聯(lián)合應(yīng)用于PCOS促排卵方案，用于IUI的臨床妊娠率偏高，發(fā)生OHSS及多胎妊娠幾率小，值得在臨床推廣。

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