聶玲輝，伍志勇,2，朱曉光,2,，商建青，陳寶田,2，朱玲玲,2

南方醫(yī)科大學(xué)1中醫(yī)藥學(xué)院，2南方醫(yī)院中醫(yī)科，廣東廣州510515；3南方醫(yī)科大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東廣州510000

重型再生障礙性貧血的研究進(jìn)展

聶玲輝1，伍志勇1,2，朱曉光1,2,3，商建青3，陳寶田1,2，朱玲玲1,2

南方醫(yī)科大學(xué)1中醫(yī)藥學(xué)院，2南方醫(yī)院中醫(yī)科，廣東廣州510515；3南方醫(yī)科大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東廣州510000

重型再生障礙性貧血（SAA）是由多種病因?qū)е碌墓撬柙煅δ芩ソ?，以造血干?xì)胞損傷、造血微環(huán)境異常及免疫功能紊亂導(dǎo)致嚴(yán)重的貧血、感染、出血為臨床表現(xiàn)的重度骨髓衰竭性疾病。SAA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全明了。隨著醫(yī)療水平的提高，人們對(duì)于SAA的認(rèn)識(shí)已從宏觀微觀有了質(zhì)的飛躍。目前對(duì)SAA病因的研究熱點(diǎn)主要集中在T細(xì)胞亞群的異常、負(fù)性調(diào)控因子水平的改變、細(xì)胞凋亡等，現(xiàn)就這些方面的研究進(jìn)行綜述。

再生障礙性貧血；發(fā)病機(jī)制；研究進(jìn)展

隨著我國(guó)工農(nóng)業(yè)的科技進(jìn)步，各種形式的化學(xué)物質(zhì)的污染日趨嚴(yán)重，致使我國(guó)居民患再生障礙性貧血的人已經(jīng)越來越多，極大的影響了人們的生活。重型再生障礙性貧血（SAA）是一組因骨髓增生減低或重度減低，造血干細(xì)胞缺陷、造血微環(huán)境異常及免疫功能紊亂導(dǎo)致嚴(yán)重的貧血、感染、出血為臨床表現(xiàn)的重度骨髓衰竭性疾病。SAA的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，而且其發(fā)病機(jī)制至今尚未明確。SAA起病急，進(jìn)展快，病情重，少數(shù)可有非重型進(jìn)展而來。據(jù)統(tǒng)計(jì)中國(guó)SAA發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到7.4/ 106，其中重型再生障礙性貧血0.14/10萬［1］。T細(xì)胞亞群的異常、負(fù)性調(diào)控因子水平的改變、細(xì)胞凋亡等是SAA發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究的熱點(diǎn)，本文將從以上幾個(gè)方面進(jìn)行文獻(xiàn)研究。

1 三種學(xué)說參與SAA的發(fā)生發(fā)展

SAA是一種異質(zhì)性疾病，將其可能的發(fā)病機(jī)制比喻為“種子”學(xué)說(即造血干/祖細(xì)胞內(nèi)在增殖缺陷)、“土壤”學(xué)說（即造血微環(huán)境支持功能缺陷）、“蟲子”學(xué)說（即異常免疫損傷造血干細(xì)胞）、遺傳傾向和化學(xué)毒物、藥物、病毒等［2-3］。具體機(jī)制如圖所示，圖1-A表示易導(dǎo)致MHC分子同時(shí)遞呈病毒蛋白和細(xì)胞蛋白的病毒感染造血細(xì)胞（綠色）后被T細(xì)胞識(shí)別，進(jìn)而導(dǎo)致造血細(xì)胞的丟失出現(xiàn)SAA。圖1-B細(xì)胞上的肽鏈有時(shí)被化學(xué)物質(zhì)或藥物改變，結(jié)果導(dǎo)致造血細(xì)胞的丟失。圖1-C顯示細(xì)胞肽鏈的改變可能是因?yàn)殡S機(jī)或誘導(dǎo)的基因突變產(chǎn)生，使免疫系統(tǒng)認(rèn)為自身蛋白為異源蛋白，一樣會(huì)導(dǎo)致SAA的發(fā)生［4］。

2 CD8+T淋巴細(xì)胞與SAA病理機(jī)制

目前文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，SAA的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制主要跟T細(xì)胞亞群的分布與活化異常、細(xì)胞凋亡、T細(xì)胞受體譜形的偏移、負(fù)性造血調(diào)控因子水平的改變等相關(guān)［5］，CD8+T細(xì)胞僅經(jīng)過雙信號(hào)活化成為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，才具有特異性殺傷靶細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)。影響骨髓造血干細(xì)胞增殖分化的主要因素是CD8+T淋巴細(xì)胞以及其釋放的細(xì)胞因子，其方式有二種，一種是通過細(xì)胞毒作用直接抑制骨髓造血，另一種是釋放細(xì)胞因子間接抑制造血功能［6-8］。對(duì)SAA患者的骨髓和外周血T淋巴細(xì)胞進(jìn)行集落培養(yǎng)，研究結(jié)果顯示，SAA骨髓及外周血的CD8+T細(xì)胞集落明顯高于正常人，考慮CD8+T細(xì)胞被異常激活后，抑制自體及異體祖細(xì)胞集落形成，引起造血功能衰竭［9］。所以在臨床上，我們用免疫抑制劑治療SAA有效，尤其是對(duì)SAA效果明顯，其作用環(huán)節(jié)可能是與CD8+T細(xì)胞的減少相關(guān)。

圖1 SAA發(fā)病機(jī)制示意圖A:被病毒感染而致SAA;B:被化學(xué)物質(zhì)或藥物改變而致SAA;C:基因突變而致SAA.

3 CTL生物學(xué)效應(yīng)及其作用機(jī)制

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)是由CD8+T細(xì)胞經(jīng)雙信號(hào)激活后的一種有特異性殺傷靶細(xì)胞功能的特殊細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)HLA-DR+、CD8+、TIA-1+、GB-7+等是CTL的活化標(biāo)志，再障患者骨髓標(biāo)本GB-7+CD8+ HLA-DR+T細(xì)胞有明顯增高，提示再障患者體內(nèi)的淋巴細(xì)胞處于活化狀態(tài)。而CTL是通過何種途徑殺傷靶細(xì)胞，已有研究證實(shí)可能是通過胞因子途徑、Fas-Fasl途徑及穿孔素或顆粒酶B途徑［10］（圖2）。還可分泌腫瘤壞死因子(TNF)α及β，通過與靶細(xì)胞表面的腫瘤壞死因子受體I結(jié)合，激活胞內(nèi)Caspase系統(tǒng)，從而介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。

馮樂等［11］研究發(fā)現(xiàn)在SAA患者中CD8+HLA-DR+ T細(xì)胞比例明顯增高，并隨患者病情緩解呈逐步下降趨勢(shì)，從而證實(shí)CD8+HLA-DR+T細(xì)胞可能是導(dǎo)致SAA患者骨髓衰竭的主要效應(yīng)T細(xì)胞。Liu［12］發(fā)現(xiàn)，初治SAA患者CD8+HLA-DR+效應(yīng)T細(xì)胞與緩解SAA患者及正常人祖細(xì)胞共孵育后，祖細(xì)胞調(diào)亡率均明顯增高，提示SAA患者CD8+HLA-DR+效應(yīng)T細(xì)胞能夠明顯增加骨髓造血細(xì)胞的凋亡率。可見，CD8+HLA-DR+T細(xì)胞是活化的效應(yīng)T細(xì)胞亞群之一，對(duì)于骨髓造血細(xì)胞過度調(diào)亡有誘導(dǎo)作用。

4 Fas/Fasl通路參與SAA的病理機(jī)制

細(xì)胞調(diào)亡是指細(xì)胞程序性死亡過程，對(duì)維持機(jī)體的正常生理狀態(tài)起著重要作用。然而，在炎癥、腫瘤、免疫疾病等病理狀態(tài)下，細(xì)胞凋亡的狀態(tài)將發(fā)生改變。細(xì)胞調(diào)亡是造血系統(tǒng)疾病主要發(fā)病原因之一，其過程由促凋亡基因、抑凋亡基因、凋亡效應(yīng)基因相互作用共同完成。文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as/Fasl介導(dǎo)細(xì)胞凋亡在再障中起重要作用。Fas表達(dá)于成熟的T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種細(xì)胞類型。Fasl是Fas的天然配體，F(xiàn)asl為TNF相關(guān)的Ⅱ型跨膜蛋白，F(xiàn)asl主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞上［13］?；罨蟮腃TL表達(dá)Fasl，從而特異性地識(shí)別Fas陽(yáng)性的細(xì)胞，使Fas與Fasl相結(jié)合，啟動(dòng)Fas死亡信號(hào)并形成死亡誘導(dǎo)復(fù)合物，活化半胱氨酸蛋白酶(Caspase)前體(Pro-caspase-8)為Caspase-8，進(jìn)而由多種途徑裂解、活化等一系列連鎖反應(yīng)激活Caspase家族的其他成員，從而降解多種死亡底物。通過DNA斷裂、核小體形成、染色體凝聚、線粒體通透性改變等細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變降解細(xì)胞的功能蛋白和結(jié)構(gòu)蛋白，至此完成整個(gè)細(xì)胞凋亡過程［14-15］。Luther等［16］研究發(fā)現(xiàn)SAA患者T細(xì)胞胞漿內(nèi)Fasl水平較正常對(duì)照高(P＜0.005)，但是細(xì)胞表面Fasl表達(dá)較低。胡明輝等[17]認(rèn)為在SAA病人中，F(xiàn)as/ Fasl蛋白主要表達(dá)于骨髓造血細(xì)胞，其中Fas表達(dá)在CD34(+)，GlycoA(+)，CD33(+)，和CD14(+)，而LiuCY認(rèn)為Fasl主要表達(dá)在CD8(+)中［18］。

圖2 CTL殺傷靶細(xì)胞方式示意圖

5 TNF-α/β與Fas/Fasl參與SAA的病理機(jī)制

TNF-α來源于各種免疫細(xì)胞且具有廣泛的生物學(xué)作用。研究發(fā)現(xiàn)SAA患者外周血TNF-α表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組，活化的CD8+T細(xì)胞可分泌高濃度的負(fù)性造血調(diào)節(jié)因子IFN-γ和TNF-α等［19-22］。研究還發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)SAA患者造血細(xì)胞，TNF-α能抑制細(xì)胞克隆、增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；并能使淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞增多且功能增強(qiáng)和誘導(dǎo)NO合成，抑制骨髓造血細(xì)胞的增殖、分化而導(dǎo)致骨髓造血功能衰竭［23］。TNF-α可引起正常細(xì)胞過度凋亡而產(chǎn)生病理改變。TNF分子激活后可引起受體寡聚從而增加與配體結(jié)合時(shí)的親和力，在Fas分子相關(guān)蛋白的作用下，TNF與TNFR相互作用后，TNFR通過多聚化反應(yīng)激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并可引起線粒體膜的改變，從而誘發(fā)細(xì)胞凋亡。SAA患者骨髓中的IFN-γ和TNF-α產(chǎn)生過多，誘導(dǎo)CD4+細(xì)胞上調(diào)Fas抗原的表達(dá)，通過Fas/Fasl啟動(dòng)凋亡，使骨髓中CD4+細(xì)胞大量地凋亡，從而引起造血干細(xì)胞減少［24］。

由于TNF-α和TNF-β分子結(jié)構(gòu)的相似性和受體的同一性，因此兩者的生物學(xué)作用極為相似。但在某些生物學(xué)作用方面也有不同之處。TNF-β是由T淋巴細(xì)胞在抗原刺激下產(chǎn)生的淋巴因子，廣泛參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞毒作用及促進(jìn)CD8+HLA-DR+T細(xì)胞分泌IFN-γ參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)。由上述可見，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于TNF-α的研究較多，但TNF-β對(duì)SAA影響的相關(guān)報(bào)道卻較缺乏。尤其在TNF的引起發(fā)熱機(jī)理方面，有報(bào)道稱TNF是一種內(nèi)源性熱原質(zhì)，引起發(fā)熱，并誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期蛋白的合成，其可能的發(fā)熱原因是是通過直接刺激下丘腦提問調(diào)節(jié)中樞和刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-1而引起，還可通過IL-1、TNF-α刺激其它細(xì)胞產(chǎn)生IL-6。

6 熱休克轉(zhuǎn)錄因子1與Fasl參與SAA的病理機(jī)制

熱休克因子1（HSF1）是最早被發(fā)現(xiàn)的熱休克轉(zhuǎn)錄因子，在熱休克反應(yīng)時(shí)調(diào)控HSPs的誘導(dǎo)表達(dá)中發(fā)揮了重要作用［25］。近年來文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，HSF1還參與對(duì)其他非HSPs基因的調(diào)控［26-29］。劉瑛等［30］曾采用HSF1基因敲除小鼠的生物信息學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了Fasl、Fas等8個(gè)基因的啟動(dòng)子區(qū)存在完整的HSE核心序列（nGSAA-nnTTCn），研究表明上述多個(gè)基因可能直接受到HSF1的調(diào)控。國(guó)內(nèi)研究者用在線啟動(dòng)子分析軟件分析Fasl啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)；凝膠阻滯實(shí)驗(yàn)研究?jī)?nèi)源性HSF1與FasL啟動(dòng)子區(qū)的熱休克元件結(jié)合能力；將組成型活化的HSF1突變體與FasL啟動(dòng)子表達(dá)載體Fasl-luc共同轉(zhuǎn)染HeLa細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HSF1明顯上調(diào)Fasl-luc轉(zhuǎn)錄活性。因此，HSF1對(duì)Fasl具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。國(guó)外學(xué)者已經(jīng)證實(shí)Fas受HSF1調(diào)控，而且可調(diào)控Fasl等多個(gè)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)［31］。除了上述HSF1轉(zhuǎn)錄調(diào)控Fasl外，有研究者發(fā)現(xiàn)HSF1也可表達(dá)調(diào)控TNF-α。實(shí)驗(yàn)研究者構(gòu)建HSF1真核表達(dá)載體pcDNA3.1-HSF1，TNF-α野生型啟動(dòng)子熒光素酶報(bào)告基因pGL3-TNFα-Y，TNF-α突變型啟動(dòng)子熒光素酶報(bào)告基因pGL3-TNFα-T。半定量RT-PCR檢測(cè)TNF-αmRNA的表達(dá)，其結(jié)果表明熱休克轉(zhuǎn)錄因子1通過與TNF-α啟動(dòng)子區(qū)HSE的結(jié)合下調(diào)RAW264.7TNF-αmRNA的表達(dá),而且研究發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白在TNF-a誘導(dǎo)胃腺癌BG C823細(xì)胞凋亡中的作用，而且還呈劑量依賴效應(yīng)［32］。通過國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)HSF1轉(zhuǎn)錄調(diào)控Fasl、TNF-α，這無疑擴(kuò)展了HSF1作為轉(zhuǎn)錄因子在免疫性疾病的調(diào)控范疇。

目前對(duì)SAA的治療主要包括支持療法及促進(jìn)骨髓恢復(fù)造血功能等治療措施。其中支持治療一般從控制感染，防止出血（輸注血小板制劑），糾正貧血（成份輸血）及護(hù)肝藥物等方面入手。同時(shí)主要運(yùn)用免疫抑制劑，雄激素，造血刺激因子，造血干細(xì)胞移植等來促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的功能恢復(fù)。上述治療對(duì)患者的產(chǎn)生較普遍及嚴(yán)重的副作用，極大的影響了患者的生活質(zhì)量。而中醫(yī)藥在該病的治療中有著歷史悠久，療效顯著，花費(fèi)小，副作用少，易于被接受等優(yōu)勢(shì)，因而在SAA治療中有重要地位。SAA屬于中醫(yī)學(xué)急勞、髓枯、發(fā)熱等范疇，由于正氣受損，機(jī)體抗病能力下降，免疫機(jī)能異常，邪毒乘虛而襲，導(dǎo)致病情幾經(jīng)反復(fù)，沉疴難解，此即虛勞纏綿難愈原因所在；另一方面，毒能傷血、動(dòng)血，與血相搏，淤毒阻絡(luò)，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，則陰陽(yáng)失調(diào)，氣血逆亂，而發(fā)生虛勞。在病機(jī)及治療方面仁者見仁智者見智。有研究者[5]認(rèn)為多有脾腎虧虛與血瘀夾雜有關(guān)。更有提出主要從“補(bǔ)腎為本，辨明陰陽(yáng)”、“顧護(hù)脾胃，寒熱并用”和“出現(xiàn)變證，標(biāo)而本之”三方面審病求證、因人制宜和辨證施治［33-34］。朱玲玲［35］運(yùn)用加味八珍湯從氣血雙補(bǔ)方面治療再生障礙性貧血患者具有獨(dú)特的療效。

綜上所述，目前SAA發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與T細(xì)胞亞群的異常、負(fù)性調(diào)控因子水平的改變、細(xì)胞凋亡等有關(guān)。SAA的臨床治療方法尚未有突破性進(jìn)展，而中醫(yī)藥的防治有一定優(yōu)勢(shì)，通過大量的臨床實(shí)踐表明中西醫(yī)結(jié)合治療SAA效果確切，發(fā)展前景廣闊。因此我們應(yīng)當(dāng)中西醫(yī)結(jié)合兩者兼容并舉，互為所用。而對(duì)SAA發(fā)病機(jī)制的深入研究是SAA診療的關(guān)鍵，它利于更好地研發(fā)分子靶向性治療藥物，對(duì)臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后具有重要的意義。

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Research progress of severe aplastic anemia

NIE Linghui1,WU Zhiyong1,2,ZHU Xiaoguang1,2,3,SHANG Jianqing3,CHEN Baotian1,2,ZHU Lingling1,21College of Traditional Chinese Medicine,Southern Medical University;2Department of Traditional Chinese Medicine,Nanfang Hospital, Southern Medical University,Guangzhou 510515,China;3Integrative Medicine Hospital Affiliated to Southern Medical University, Southern Medical University,Guangzhou 510000,China

severe aplastic anemia(SAA)is a bone marrow function by a variety of causes of failure to hematopoietic stem cell damage,hematopoietic microenvironment disorders and immune dysfunction leads to severe anemia,infection,bleeding clinical manifestations severe bone marrow failure diseases.SAA pathogenesis of complex,has not yet fully understood.With the improvement of medical standards,people's understanding from the macro and micro SAA has been a qualitative leap.At present the cause of the SAA research focus mainly concentrated in the abnormal T cell subsets,a negative regulator of level changes and apoptosis,are reviewed on research in these areas.

severe aplastic anemia;pathogenesis;study progress

2016-9-24

聶玲輝，博士，醫(yī)師，E-mail:nielinghui1213@163.com

朱玲玲，碩士，主任醫(yī)師，E-mail:zll@fimmu.com