郭格，顧錫鎮(zhèn)*

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京210029；2.江蘇省中醫(yī)院，江蘇南京210029）

黃連溫膽湯加減治療失眠的Meta分析

郭格1，顧錫鎮(zhèn)2*

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京210029；2.江蘇省中醫(yī)院，江蘇南京210029）

目的評(píng)價(jià)黃連溫膽湯加減治療失眠的臨床療效及安全性。方法采用文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)定性研究與定量Meta分析相結(jié)合的方法與技術(shù)，檢索國(guó)內(nèi)有關(guān)黃連溫膽湯加減治療失眠的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，依據(jù)所定納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，提取有效數(shù)據(jù)，運(yùn)用RenMan 5.3軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入16篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，合計(jì)1511例患者。Meta分析顯示，黃連溫膽湯加減治療失眠的臨床總有效率高于西藥治療組（OR=3.61，95%CI[2.68，4.85]，P＜0.00001）。結(jié)論本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示黃連溫膽湯加減治療失眠總有效率高于西藥治療組，安全性較高。但是所納入的研究質(zhì)量普遍偏低，需要高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

失眠；黃連溫膽湯加減；療效及安全性；Meta分析

本文引用：郭格，顧錫鎮(zhèn).黃連溫膽湯加減治療失眠的Meta分析[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，37（1）：83-86.

失眠是最常見(jiàn)的一種睡眠障礙性疾病，是多種軀體、精神和行為疾病所具有的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)。隨著生活工作壓力增大，社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)激烈，失眠的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。國(guó)外流行病學(xué)資料[1]表明，一般人群中因失眠為主訴來(lái)就診的流行率為10%～60%，近10%的患者具有明顯的失眠綜合征。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大規(guī)模問(wèn)卷調(diào)查顯示我國(guó)成人失眠的總患病率高達(dá)58%。據(jù)專家估計(jì)，到2020年全球大約有7億多失眠者[2]。失眠作為一個(gè)世界性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，對(duì)個(gè)體軀體和精神、正常生活和工作均帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)面影響，加劇了家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)失眠發(fā)病機(jī)制的治療雖起效快，但副作用大，甚至超出了治療作用而使患者難以耐受。中醫(yī)藥治療失眠具有副作用小、臨床療效好及遠(yuǎn)期獲益大的優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)隨著中醫(yī)對(duì)失眠研究的深入，黃連溫膽湯作為治療痰熱內(nèi)擾型失眠的代表，關(guān)于其治療失眠療效的臨床研究越來(lái)越多，本文旨在收集國(guó)內(nèi)已發(fā)表的關(guān)于黃連溫膽湯加減治療失眠的隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)納入的資料進(jìn)行異質(zhì)性分析，采用Meta分析方法評(píng)價(jià)黃連溫膽湯加減治療失眠的臨床療效及安全性，為黃連溫膽湯的臨床合理應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

以國(guó)內(nèi)發(fā)表的有關(guān)黃連溫膽湯加減治療失眠的臨床研究隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)為研究對(duì)象。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合臨床常用失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)，如《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMD-2-R或CCMD-3）》《中藥新藥治療失眠的臨床研究指導(dǎo)原則》《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》等，并排除繼發(fā)性失眠；（2）所提取的研究均為已公開(kāi)發(fā)表的原始資料，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括盲法或非盲法；（3）干預(yù)措施中藥必須是黃連溫膽湯加減，對(duì)照組為具有臨床療效的西藥；（4）研究有具體的數(shù)據(jù)資料和正確的統(tǒng)計(jì)分析方法，具有明確的結(jié)局評(píng)定指標(biāo)并得出相關(guān)結(jié)論；（5）組間均衡性較好，具有基線可比性；（6）療效評(píng)價(jià)指標(biāo)一致，均以“痊愈”“顯效”“有效”“無(wú)效”等分類變量資料表示。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）多種治療方法混雜作為治療組的研究，如黃連溫膽湯聯(lián)合西藥、針灸、穴位貼敷、其他方藥、情志及心理干預(yù)等；（2）沒(méi)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效觀察指標(biāo)；（3）個(gè)案報(bào)道及無(wú)任何統(tǒng)計(jì)分析的敘述性研究；（4）雖為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)但采取自身對(duì)照者；（5）組間均衡性較差，不具有基線可比性的研究；（6）以安慰劑作為對(duì)照組的研究；（7）文獻(xiàn)綜述、動(dòng)物試驗(yàn)等非臨床研究文獻(xiàn)；（8）重復(fù)發(fā)表的文章。

1.4 文獻(xiàn)檢索

以“黃連溫膽湯”、“失眠”、“不寐”、“睡眠障礙”等作為檢索關(guān)鍵詞或主題詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，主要采用計(jì)算機(jī)檢索法對(duì)中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，時(shí)間定為2000年01月至2016年06月。

1.5 資料提取與評(píng)價(jià)

由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀標(biāo)題、摘要及全文，按照上述納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選研究并提取資料，如意見(jiàn)不一致，由第三位研究者協(xié)助解決。評(píng)價(jià)員按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)評(píng)價(jià)，主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果等。最后收集各臨床研究的結(jié)局指標(biāo)，包括療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料合并效應(yīng)量使用比值比（OR）表示，并表示出95%可信區(qū)間（CI），同時(shí)對(duì)所納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性研究，當(dāng)P＞0.1、I2＜50%時(shí)，說(shuō)明各研究之間的異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)合并模型，當(dāng)P＜0.1、I2＞50%時(shí)，說(shuō)明各研究之間的異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)合并模型，對(duì)不能進(jìn)行合并分析的單項(xiàng)研究進(jìn)行單獨(dú)分析，根據(jù)研究中的描述報(bào)告臨床結(jié)局。Meta分析結(jié)果采用森林圖、漏斗圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到67篇相關(guān)的文獻(xiàn)，排除重復(fù)性文獻(xiàn)21篇，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)3篇，未設(shè)立對(duì)照組7篇，黃連溫膽湯聯(lián)合其他中藥方劑加減4篇，黃連溫膽湯聯(lián)合西藥治療者2篇，混雜其他中醫(yī)療法5篇，個(gè)案報(bào)道4篇，經(jīng)驗(yàn)論述2篇，Meta分析1篇，結(jié)局指標(biāo)與納入研究不一致者1篇，以安慰劑作為對(duì)照的1篇，共納入16篇RCT研究，共包括患者1 511名，其中男性684名，女性827名，病人年齡及病程不等，所有文獻(xiàn)均為中文且已發(fā)表，16篇文章均提及研究者年齡、性別等基線資料之間具有可比性。所采用診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：5篇[5，7，13-15]為CCMD-2-R，2篇[4，18]為《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》、CCMD-3，3篇[10-12]為CCMD-3，2篇[8，16]為CCMD-2-R、《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，1篇[3]為CCMD-2-R、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》痰熱內(nèi)擾型不寐，1篇[6]為失眠相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，1篇[9]為《中藥新藥治療失眠的臨床研究指導(dǎo)原則》、CCMD-3，1篇[17]為《中藥新藥治療失眠的臨床研究指導(dǎo)原則》、CCMD-2-R，具體研究對(duì)象的基本特征見(jiàn)表1。

2.2 療效評(píng)定指標(biāo)

2.2.1 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)在所納入研究中2篇[6，8]未提及具體采用的判效標(biāo)準(zhǔn)，其他判效標(biāo)準(zhǔn)如下：7篇[4，9，12，15-18]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，4篇[5，7，13-14]《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，2篇[10-11]SPIEGEL，1篇[3]《實(shí)用中醫(yī)精神病學(xué)》。

2.2.2 療效判斷指標(biāo)所納入的研究文獻(xiàn)均根據(jù)各自的判效標(biāo)準(zhǔn)把療效判定轉(zhuǎn)化為分類變量資料，即“痊愈、顯效、有效、無(wú)效”或“顯效、有效、無(wú)效”或“治愈、好轉(zhuǎn)、未愈”或“臨床治愈、顯效、有效、無(wú)效”，統(tǒng)計(jì)總有效人數(shù)，計(jì)算總有效率。

表1 研究對(duì)象的基本特征

2.2.3 不良反應(yīng)納入研究中9篇[3，5-7，9，12-13，15，18]提到了不良反應(yīng)，共872名患者，其中治療組1篇[15]有2例出現(xiàn)乏力，2例出現(xiàn)口干，1例出現(xiàn)惡心，總發(fā)生率為4.46%，但未提及對(duì)不良反應(yīng)的處理及是否影響用藥等后續(xù)治療情況；1篇[18]有2例出現(xiàn)口干口苦癥狀，1例出現(xiàn)多汗，后癥狀均自行緩解，未影響用藥。其余不良反應(yīng)均為對(duì)照組，主要不良反應(yīng)及發(fā)生例數(shù)如下：其中王皖潔[3]13例；韓艷輝[5]13例；林斌[6]19例；趙艷紅[7]6例；劉慧霄[9]22例；陳治林[12]10例；晁壯[13]14例；阮益亨[15]16例，總發(fā)生率為16.67%；葉守姣[18]10例。主要不良反應(yīng)為困倦乏力，嗜睡，頭昏頭痛，記憶力下降等。其中劉慧霄[9]、陳治林[12]、葉守嬌[18]提到對(duì)照組不良反應(yīng)在停藥后自動(dòng)消失，其余均未提到對(duì)不良反應(yīng)的處理，關(guān)于不良反應(yīng)是否影響藥物療效進(jìn)而影響研究開(kāi)展及是否因不良反應(yīng)導(dǎo)致患者失訪等情況均未作出明確說(shuō)明。由此看來(lái)，黃連溫膽湯治療失眠的安全性較好，但是關(guān)于不良反應(yīng)事件的記載只是局限于簡(jiǎn)單的文字描述，并未作出系統(tǒng)規(guī)范的統(tǒng)計(jì)分析，尚有一些文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)，所以關(guān)于安全性的解釋應(yīng)當(dāng)慎重對(duì)待。

2.3 研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估

納入的16篇文章的方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低，雖均提到采用隨機(jī)分類法，但只有2篇[11，15]提到隨機(jī)數(shù)字表法，納入的16篇研究均未提及關(guān)于隨機(jī)分配方案的隱藏情況，這可能會(huì)使藥物的治療效果被擴(kuò)大，從而使研究的說(shuō)服力打折扣；此外關(guān)于盲法實(shí)施情況、退出或失訪情況、意向性分析、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整以及是否選擇性報(bào)告數(shù)據(jù)結(jié)果等均未作出描述，這可能會(huì)使藥物的治療效果被擴(kuò)大。

2.4 Meta分析結(jié)局

2.4.1 總有效率有16篇文章（n=1 511）報(bào)道了黃連溫膽湯與單純西藥對(duì)比的臨床總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.02，I2=45%，提示組間有異質(zhì)性，但I(xiàn)2＜50%異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，OR=3.61，95%CI[2.68,4.85]，整體效果檢驗(yàn)Z=8.49（P＜0.000 01），Meta分析結(jié)果表明黃連溫膽湯加減治療失眠的總有效率高于對(duì)照組。見(jiàn)圖1。

圖1 黃連溫膽湯加減與西藥相比臨床總有效率的森林圖

2.4.2 漏斗圖對(duì)納入的16篇文獻(xiàn)以O(shè)R為橫坐標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)誤logOR為縱坐標(biāo)，繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，倒漏斗圖圖形存在明顯不對(duì)稱性，說(shuō)明納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚可能。見(jiàn)圖2。

圖2 黃連溫膽湯加減與西藥相比臨床總有效率漏斗圖

3 討論

本研究對(duì)黃連溫膽湯加減治療失眠的臨床有效性及安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，各研究治療組在總有效率方面與對(duì)照組數(shù)據(jù)合并后經(jīng)meta分析均表明黃連溫膽湯加減治療失眠的臨床總有效率高于對(duì)照組，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且對(duì)其不良反應(yīng)記載進(jìn)行分析表明黃連溫膽湯加減治療失眠的不良反應(yīng)小于西藥，其臨床安全性高于西藥組。但是由于存在潛在的發(fā)表偏倚及納入的文獻(xiàn)研究質(zhì)量偏低，可能存在擴(kuò)大或縮小干預(yù)措施的療效，且個(gè)別研究觀察周期較短，試驗(yàn)組與對(duì)照組人數(shù)分配不均衡，這均會(huì)影響最終結(jié)果，因此對(duì)該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的最終結(jié)果解釋應(yīng)慎重，倒漏斗圖的不對(duì)稱性反應(yīng)了偏倚的存在。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析證明了黃連溫膽湯加減是臨床治療失眠的有效方法，與西藥相比其安全性較高，但是由于在隨機(jī)、雙盲、隨訪及發(fā)表偏倚等方面存在缺陷，使得黃連溫膽湯加減治療失眠的臨床有效性及安全性的證據(jù)不充分。為此，在以后的臨床研究中，研究者應(yīng)采用隨機(jī)、雙盲、多中心的大樣本臨床對(duì)照研究，為黃連溫膽湯加減治療失眠的療效及安全性提供更有力的證據(jù)。

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（本文編輯 馬薇）

Meta Analysis of Modified Huanglian Wendan Decoction in Treating Insomnia

Guo Ge1,GU Xizhen2*
（1.Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing,Jiangsu 210029,China;
2.Jiangsu Hospital of Traditional Chinese Medicine,Nanjing,Jiangsu 210029，China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safty of modified Huanglian Wendan Decoction in treating insomnia.MethodsAccording to the systematic review principles and meta-analysis,we have researched randomized controlled clinical trials of Huanglian Wendan decoction in treatment of insomnia,including China National Knowledge Internet,VIP CNKI, Wanfang database,Chinese Biomedical Literature Database.The papers were screened based on predetermined inclusion criteria and exclusion criteria,and conducted meta-analysis by using RevMan 5.3 software.ResultsFinally 16 randomized controlled clinical trials,1511 patients were included.Meta-analysis shows that the total effective rate of modified Huanglian Wendan decoction on treatment of insomnia was higher than that in Western medicine group(OR=3.61,95%CI[2.68,4.85], P＜0.00001).ConclusionThe systematic review shows that the total effective rate of Huanglian Wendan decoction on treatment of insomnia is higher than that in Western medicine group,with higher safty.However,the included studies were with poor quality,the results need high quality randomized controlled trials to verify.

insomnia;modified Huanglian Wendan decoction;efficacy and safty;Meta-analysis

R256.23

A

2016-09-01

2016江蘇省名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目；蘇中醫(yī)科教[2016]6號(hào)。

郭格，女，碩士研究生，研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

*顧錫鎮(zhèn)，男，主任醫(yī)師，博士，研究生導(dǎo)師，E-mail：13951808555@163.com。