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垂體促性腺激素瘤導(dǎo)致的卵巢過度刺激綜合征

排卵功能障礙是常見的異常子宮出血原因，涉及下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)控。性激素六項和盆腔超聲是必要的檢查項目，由此可以識別卵巢過度刺激綜合征。而非孕期的卵巢過度刺激綜合征應(yīng)想到無功能垂體腺瘤的可能，切除垂體腺瘤方能根本解決性腺軸異常問題，而單純卵巢手術(shù)和藥物治療都難以達(dá)到滿意療效。

卵巢過度刺激綜合征； 垂體促性腺激素瘤

病例梁*，女，37歲。以“月經(jīng)紊亂3年余，發(fā)現(xiàn)鞍區(qū)占位1月”為主訴住院。

2012年8月無明顯誘因出現(xiàn)月經(jīng)紊亂。同年12月行診刮術(shù)后一度月經(jīng)恢復(fù)正常。2014年2月患者再次出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，超聲提示右卵巢多囊樣改變。2015年1月因經(jīng)期可延長至30 d于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查超聲提示右附件區(qū)5.8 cm×6.2 cm×3.1 cm囊性占位，2月后復(fù)查超聲提示盆腔囊性占位大小約10.9 cm×9.0 cm×7.0 cm，形態(tài)欠規(guī)則，內(nèi)為無回聲伴數(shù)條帶狀分隔(圖1)，同期血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CA199均在正常范圍內(nèi)，盆腔MRI證示右側(cè)盆腔囊實性占位。2015年3月26日行腹腔鏡雙側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù)，術(shù)后病理提示“右卵巢濾泡囊腫伴黃素化，左卵巢濾泡囊腫”。術(shù)后1月余無月經(jīng)來潮，B超提示子宮右后方11.6 cm×10.9 cm×8.3 cm無回聲。予地屈孕酮10 mg bid×7 d撤退性出血并接續(xù)媽富隆周期性用藥調(diào)控月經(jīng)，用藥期間無異常出血。

2015年8月停藥后再發(fā)經(jīng)期延長、經(jīng)量增多伴下腹脹痛，10月查黃體生成素(LH)2.58 U/L、卵泡刺激素(FSH)6.56 U/L、雌二醇(E2)1 892.77 pg/ml(6 946.47 pmol/L)、孕酮(P)1.04 ng/ml(3.31 nmol/L)、睪酮(T)0.29 ng/ml(1.00 nmol/L)、泌乳素(PRL)71.66 ng/ml(3.26 nmol/L)；β-HCG正常。甲狀腺功能檢測：促甲狀腺激素(TSH)4.577 mIU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)均正常。2015年10月28日垂體MRI：垂體2.3 cm×1.4 cm占位，左側(cè)海綿竇區(qū)局部包繞，Knosp 3級，考慮“垂體無功能腺瘤”(圖2)。予達(dá)菲林肌注1次，當(dāng)晚月經(jīng)來潮，至11月7日止。

2015年11月本次月經(jīng)周期第9、13、20天外院查：LH 3.50、4.13、4.12 U/L；FSH 9.20、9.36、9.45 U/L；E217 520.98、>5 099.83、>5 099.83 pmol/L；P 9.98、16.06、22.07 nmol/L；T(-)；PRL 3.24、4.14、3.89 nmol/L；血IGF(8am)及GH正常。2015年11月25日超聲提示子宮右后方15.3 cm×10.3 cm×9.6 cm無回聲，內(nèi)見多條條帶樣分隔。

2015年11月27日轉(zhuǎn)來我院復(fù)查：LH 3.09 U/L、FSH 14.03 U/L、E28 7419.40 pmol/L、P 16.85 nmol/L、T 1.08 nmol/L、PRL 4.41 nmol/L。生長抑素受體顯像(-)。后入院系統(tǒng)檢查治療。

患者2015年12月11日于神經(jīng)外科行經(jīng)鼻蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)。術(shù)后病理：(鞍區(qū)腫瘤)垂體腺瘤；(瘤周垂體)垂體前葉組織；免疫組化結(jié)果顯示： ACTH(-)， FSH(+)， GH(+)， Ki-67(index 1%)， LH(+)， P53(-)， PRL(-)， TSH(-)。

患者術(shù)后第1天月經(jīng)來潮。復(fù)查性激素水平變化：(1)術(shù)后24 h：LH<0.2 U/L、FSH 0.68 U/L、E22 690.11 pmol/L、P 2.07 nmol/L、T 0.65 nmol/L；PRL 0.30 nmol/L。(2)術(shù)后10 d：LH 0.73 U/L、FSH 3.50 U/L、E240.37 pmol/L、P 2.54 nmol/L、T 0.56 nmol/L；PRL 0.59 nmol/L。(3)2016年3月復(fù)查：LH 4.54 U/L、FSH 6.81 U/L、E2250.22 pmol/L、P 1.24 nmol/L、T 0.76 nmol/L；PRL 0.25 nmol/L(激素水平變化見圖3)；超聲盆腔未見明顯包塊?；颊咴陆?jīng)正常來潮。

病例警示

一、病例概要分析

本例患者因“腹痛、月經(jīng)紊亂”發(fā)現(xiàn)雙側(cè)卵巢顯著增大伴多房囊腫和顯著的高雌激素血癥，類似輔助生育技術(shù)中超促排卵引起的卵巢過度刺激征(OHSS)。以“卵巢多房囊實性包塊”行腹腔鏡檢查，術(shù)后病理為“卵巢濾泡囊腫伴黃素化”，而術(shù)后雙側(cè)卵巢囊腫復(fù)發(fā)并持續(xù)增大(圖1)。激素測定中FSH和LH水平并無明顯升高，E2水平顯著升高；泌乳素水平輕度升高。為尋找卵巢過度刺激的來源，行頭顱MRI發(fā)現(xiàn)垂體大腺瘤(圖2)，手術(shù)切除后OHSS相關(guān)癥狀消退，E2和PRL均降至正常(激素變化曲線見圖3)，患者月經(jīng)亦恢復(fù)正常，病理亦證實為垂體促性腺激素(Gn)瘤。

由垂體促性腺激素瘤引起的OHSS相對少見，值得了解和思考。

二、垂體促性腺激素瘤的臨床特點(diǎn)和診治要點(diǎn)

垂體促性腺激素瘤約占垂體瘤15%～40%，占臨床無功能垂體腺瘤的80%以上，約占大腺瘤的一半。大多數(shù)垂體促性腺激素瘤患者沒有自覺癥狀，直至大腺瘤增大到一定程度產(chǎn)生顱內(nèi)壓迫癥狀，如視力受損、頭痛等。實驗室檢查中，大多數(shù)患者血清FSH值在正常范圍或僅輕微高于育齡女性正常值上限，即如本例所示。約35%促性腺激素瘤分泌LH/FSH而使血清中促性腺激素水平升高，但這些患者也少有出現(xiàn)相關(guān)的臨床癥狀。絕經(jīng)后女性常見，而由于此時絕大多數(shù)卵泡已閉鎖，因而對FSH刺激不敏感[1-2]。因此，對于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后女性，垂體促性腺激素瘤的診斷是相對困難的[3]。青春期女孩則可能出現(xiàn)乳房發(fā)育、陰道出血、腹脹等癥狀。

超聲提示盆腔囊性占位大小約10.9 cm×9.0 cm×7.0 cm，形態(tài)欠規(guī)則，內(nèi)為無回聲伴數(shù)條帶狀分隔圖1 盆腔超聲所見

箭頭示垂體2.3 cm×1.4 cm占位，左側(cè)海綿竇區(qū)局部包繞，Knosp 3級圖2 垂體MRI

圖中E2、P、PRL單位均為舊制圖3 患者診療過程中FSH、LH、E2、P、PRL和TSH水平變化

FSH、LH及其亞單位檢測有助于診斷，如LH和FSH亞單位位于正常上限，或FSH和LH比例失常，提示可能有垂體促性腺激素瘤。使用TRH(促甲狀腺激素釋放激素)刺激實驗誘導(dǎo)生成這兩種激素的a亞單位，可協(xié)助診斷。在正常人，注射TRH不會引起Gn或Gn亞單位分泌。但垂體促性腺激素瘤患者則可能被誘導(dǎo)升高70%[4]。70%～100%無功能腺瘤分泌游離亞單位，但通常不表現(xiàn)生物學(xué)活性[5]。本例患者因我院尚未開展FSH和LH亞單位檢測項目，無相關(guān)直接證據(jù)。Kanaya等[3]報道的兩例患者FSH值在正常范圍或僅輕度升高，但LH水平異常降低至不可測。一例患者E2水平以6周為一周期波動顯著，而第二例患者E2相對平穩(wěn)，但FSH以6周為一周期發(fā)生波動。第一例患者自然受孕后發(fā)生嚴(yán)重的OHSS，孕9周時因為發(fā)生深靜脈血栓而人工流產(chǎn)中止妊娠。人流后1月發(fā)現(xiàn)雙側(cè)卵巢明顯增大，因可疑惡性腫瘤行腹腔鏡檢查+卵巢活檢，病理顯示卵巢組織水腫伴卵泡囊腫。術(shù)后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)E2以6周為周期波動。

最確切的治療是手術(shù)切除垂體促性腺激素瘤。術(shù)后促性腺激素和E2水平可迅速降至正常，卵巢囊腫縮小直至消失，月經(jīng)恢復(fù)規(guī)律，如本例所見，也與文獻(xiàn)相符[5]。對于復(fù)發(fā)的垂體腺瘤，也可使用放療。術(shù)后建議患者4～6個月復(fù)查，包括MRI和激素水平，同時評估是否發(fā)生垂體功能降低。如果垂體軸上任一激素水平缺乏，應(yīng)開始激素替代治療。

藥物治療一般是無效的。理論上講，GnRH類似物(GnRHa)有可能降低FSH水平從而緩解OHSS，但事實上報道顯示該治療會引起FSH反跳[2， 6-11]，有一例報道甚至在開始GnRHa治療后，誘發(fā)患者出現(xiàn)OHSS[12]。有作者報道了3例藥物治療垂體促性腺激素瘤相關(guān)的OHSS，患者都表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、腹脹、增大多囊的卵巢。E2水平最高達(dá)6，755 pmol/L，PRL和FSH水平升高，LH降低。這3例患者均使用了多巴胺激動劑，其中2例還聯(lián)合用了甲羥孕酮。卵巢大小和激素水平降至正常。但腺瘤繼續(xù)增大最終接受手術(shù)切除，免疫組化染色2例LH陽性，1例FSH陽性[13-15]。

三、其它原因?qū)е碌腛HSS

OHSS主要發(fā)生于輔助生育過程中，受外源性促性腺激素的影響，多個部分激活的竇卵泡產(chǎn)生了過度反應(yīng)，多見于PCOS患者。也有報道OHSS與原發(fā)甲狀腺功能低下有關(guān)，可能由TSH介導(dǎo)的FSH受體激活或TRH產(chǎn)物增加刺激促性腺激素釋放有關(guān)。此外，雙側(cè)卵巢顆粒細(xì)胞瘤的患者[12]、46，XX部分型17羥化酶缺乏患者和細(xì)胞色素p450氧化還原酶缺乏[16-17]也可能發(fā)生OHSS。

(病例整理：北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科 王姝 鄧姍)

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[編輯：羅宏志]

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.01.013