馮 銳，鄭 穎，高亞乾，李 東，劉 江，杜文力

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 050011)

我院鮑曼不動桿菌耐藥率與同期抗菌藥物用藥頻度相關(guān)性分析

馮 銳，鄭 穎，高亞乾，李 東，劉 江，杜文力*

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 050011)

目的調(diào)查河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院2013年1月—2015年6月鮑曼不動桿菌的耐藥現(xiàn)狀和變化趨勢，為臨床合理使用抗菌藥物提供依據(jù)。方法回顧性分析本院鮑曼不動桿菌的耐藥率和同期常用8種抗菌藥物用藥頻度，并進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的耐藥率普遍偏高。對美羅培南的耐藥率與其用藥頻度呈正相關(guān)(r=0.667，P=0.035)；對頭孢吡肟的耐藥率與其用藥頻度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.736，P=0.015)；對哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、亞胺培南/西司他丁、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、頭孢他啶、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星的耐藥率與其用藥頻度均無相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論抗菌藥物的用藥頻度和耐藥率之間存在一定的相關(guān)性，建議根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物，本院使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉和頭孢吡肟是治療鮑曼不動桿菌感染的較好選擇。

鮑氏不動桿菌；抗菌藥物；耐藥率

鮑曼不動桿菌為不動桿菌屬中最常見的一種革蘭陰性桿菌，是醫(yī)院感染的重要病原菌之一，近年來發(fā)病率不斷上升[1]。隨著抗菌藥物廣泛、不規(guī)范使用現(xiàn)象的出現(xiàn)，鮑曼不動桿菌的耐藥率呈上升趨勢，治療難度也在不斷增加[2]。有研究表明，抗菌藥物的使用數(shù)量與細(xì)菌耐藥率有一定的相關(guān)性，但不同地區(qū)抗菌藥物的選擇不同，導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥率和相關(guān)性也存在著差異[3]。為此，本研究對河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院鮑曼不動桿菌耐藥率與同期常用8種抗菌藥物用藥頻度進(jìn)行相關(guān)性分析，以期為臨床合理使用抗菌藥物提供依據(jù)，報告如下。

1 資料與方法

1.1 菌株來源 收集我院2013年1月—2015年6月住院患者送檢的標(biāo)本，包括痰、尿、血、腹水、膿液、膽汁等。

1.2 菌株鑒定和藥敏試驗 應(yīng)用法國生物梅里埃公司的VITEK2系統(tǒng)對臨床分離菌株進(jìn)行鑒定，藥敏試驗按美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)2012年標(biāo)準(zhǔn)采用紙片擴(kuò)散法(kindy-bauer,KB法)進(jìn)行操作和判定結(jié)果[4]。質(zhì)控菌株為鮑曼不動桿菌(ATCC700603) 。已剔除同一患者相同部位的重復(fù)菌株。

1.3 抗菌藥物品種 所調(diào)查藥物為我院常用的8種抗革蘭陰性桿菌的抗菌藥物，包括哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星。

1.4 抗菌藥物的使用強(qiáng)度 從醫(yī)院信息系統(tǒng)提取以上抗菌藥物的年消耗量。根據(jù)WHO推薦的限定日劑量、《新編藥物學(xué)》(16版)及藥品說明書中推薦的成人每日限定劑量(defined daily dose ,DDD值)，計算出藥品的用藥頻度[累計的DDD數(shù)即DDDs，DDDs=該藥年消耗量(g)/該藥的DDD值]， DDDs可反映藥物不同年度的用藥動態(tài)和用藥結(jié)構(gòu)，該值越大，反映醫(yī)生對該藥的選擇性傾向越大。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥物用藥頻度進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 耐藥率變化 我院鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的耐藥率較高，其中僅頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉耐藥率不超過25%，其余耐藥率均在50%以上。哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、頭孢他啶和環(huán)丙沙星在2014年第一季度的耐藥率分別高達(dá)92.82%、92.33%和93.85%。美羅培南耐藥率增長幅度較大，從2013年第2季度52.00%增長到2014年第4季度的89.88%；頭孢吡肟從2013年第2季度的55.00%增長到2014年第4季度的83.19%；左氧氟沙星從2013年第3季度52.00%增長到2014年第1季度的70.70%；亞胺培南/西司他丁從2013年季1季度53.00%增長到2014年第4季度的70.40%。見表1。

表1 鮑曼不動桿菌對常用抗革蘭陰性桿菌抗菌藥物的耐藥率Table 1 Drug resistance rate of A. Baumannii strains (%)

2.2 抗菌藥物的DDDs值 哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、頭孢他啶、美羅培南DDDs呈逐年上升趨勢，但后期上升幅度較緩；亞胺培南/西司他丁DDDs呈逐年上升趨勢，上升幅度較明顯。哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和頭孢他啶DDDs在2014年第1季度升高幅度明顯，升高比例接近2倍，其中頭孢他啶在2015年第2季度出現(xiàn)最大值14 950.63。亞胺培南/西司他丁DDDs在2014年第3季度升高幅度明顯，并有持續(xù)增長的趨勢；而美羅培南DDDs在2014年第4季度升高幅度最明顯，升高比例接近5倍。左氧氟沙星DDDs在8種抗菌藥物中幾乎每年都最高，但相對來說變化較為穩(wěn)定。環(huán)丙沙星DDDs整體趨勢平穩(wěn)，但在2014年第2季度和2015年第1季度分別出現(xiàn)了驟然的降低和升高，分別為14.40和709.60。頭孢吡肟、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉DDDs變化幅度不明顯，且有逐年下降的趨勢。見表2。

2.3 相關(guān)性分析 鮑曼不動桿菌對美羅培南的耐藥率與其用藥頻度呈正相關(guān)(r=0.667，P=0.035)，對頭孢吡肟的耐藥率與其用藥頻度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.736，P=0.015)；鮑曼不動桿菌對哌拉西林鈉/他唑巴坦、亞胺培南西司他丁、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、頭孢他啶、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星的耐藥率與上述藥物的用量均無相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

表2 我院常用抗革蘭陰性桿菌抗菌藥物的用藥頻度Table 2 Statistical results of DDDs of antibacterial drugs against gram-negative bacilli

表3 對鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥物用藥頻度的相關(guān)性Table 3 Relationship between antibiotic use and resistance rate of A. Baumannii

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，我院鮑曼不動桿菌耐藥率較高，其中頭孢他啶最明顯，其余抗菌藥物耐藥率平均值基本與全國調(diào)查水平相似[5]。本研究調(diào)查的抗菌藥物中除了頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉以外耐藥率均在50%以上，可能與醫(yī)院感染因素增加，抗菌藥物廣泛、不規(guī)范使用導(dǎo)致的結(jié)果有關(guān)。鮑曼不動桿菌耐藥機(jī)制比較復(fù)雜，包括產(chǎn)生滅活酶、改變藥物的作用靶點、降低藥物的通透性、主動外排增加、基因改變等[6]。因此，我院鮑曼不動桿菌的耐藥率變化須引起足夠的重視。

本研究結(jié)果顯示哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和頭孢他啶在2014年第1季度的耐藥率分別高達(dá)92.82%和92.33%，應(yīng)建議醫(yī)院暫停該類抗菌藥物的臨床應(yīng)用。2種抗菌藥物耐藥率的變化趨勢表現(xiàn)為先升高后降低，說明我院對抗菌藥物專項治理工作取得一定成效[7]。值得一提的是頭孢吡肟和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的耐藥率有持續(xù)上升的趨勢，需要注意監(jiān)測。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉耐藥率較低，主要因為舒巴坦是一種半合成的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，能不可逆地結(jié)合脆弱類桿菌和不動桿菌中的青霉素結(jié)合蛋白2，因此可以考慮為鮑曼不動桿菌感染治療的首選藥物，但要加強(qiáng)對該藥的監(jiān)測[8]。

本研究結(jié)果還顯示，頭孢菌素類藥物用藥頻度雖有下降，但對應(yīng)抗菌藥物的耐藥率下降并不明顯或有延后下降的現(xiàn)象。說明細(xì)菌耐藥性的變化不僅與抗菌藥物使用量有關(guān)，還可能與交叉耐藥有關(guān)[9]。本研究中鮑曼不動桿菌對頭孢吡肟的耐藥率與其用藥頻度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.736，P=0.015)，可能與其他頭孢類抗菌藥物的大量使用甚至濫用致頭孢類之間有交叉耐藥有關(guān)，由于存在交叉耐藥現(xiàn)象，使得其他頭孢類藥物的使用導(dǎo)致頭孢吡肟耐藥率的快速增長。

碳青霉烯類抗菌藥物曾是鮑曼不動桿菌院內(nèi)感染的首選藥物[10]。在本研究中，2013年鮑曼不動桿菌對亞胺培南/西司他丁、美羅培南兩者的耐藥率很接近，但到2015年，美羅培南耐藥率大幅度升高，而亞胺培南/西司他丁的耐藥率變化幅度不明顯，兩者的用藥頻度有逐年上升的趨勢。鮑曼不動桿菌對美羅培南的耐藥率與其用藥頻度呈正相關(guān)(r=0.667，P=0.035)，但對亞胺培南/西司他丁無相關(guān)性，可能是由于本院臨床使用美羅培南的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于亞胺培南/西司他丁，美羅培南廣泛、不規(guī)范的使用提高了耐藥率，從而導(dǎo)致臨床治療給予美羅培南的次數(shù)和劑量相應(yīng)增加[11]。建議合理選擇抗菌藥物并控制用量，減少或延緩細(xì)菌耐藥性的發(fā)生。鮑曼不動桿菌對碳?xì)涿瓜╊愃幬锬退幍闹饕獧C(jī)制是產(chǎn)生了碳?xì)涿瓜╊愃幩饷?，常合并外膜孔蛋白通透性的下降及外排泵的過度表達(dá)。

喹諾酮類抗菌藥物抗菌活性強(qiáng)，患者依從性好，是經(jīng)驗治療性選擇用藥之一，本研究結(jié)果顯示喹諾酮類藥物耐藥率較高，可能與住院長期使用有關(guān)。本研究2種喹諾酮抗菌藥物中，雖然左氧氟沙星的用藥頻度較高，但環(huán)丙沙星的耐藥率卻顯著高于左氧氟沙星，原因可能與其他藥物有交叉耐藥或與非醫(yī)療使用該抗菌藥物有關(guān)。說明單純減少抗菌藥物的使用數(shù)量，并不能一定減少耐藥率的上升，細(xì)菌耐藥率變化還可能與藥物的作用機(jī)制、耐藥機(jī)制、藥動學(xué)、抗菌活性、臨床用藥管理模式等有關(guān)。鮑曼不動桿菌對喹諾酮類抗菌藥物的耐藥機(jī)制是可通過喹諾酮耐藥決定簇的突變對DNA螺旋酶進(jìn)行修飾，使得喹諾酮類抗菌藥物同酶-DNA復(fù)合物親和力降低。

本研究對我院治療鮑曼不動桿菌感染的常用8種抗菌藥物進(jìn)行了耐藥率、用藥頻度和相關(guān)性分析，可以得出雖然耐藥率的變化與許多因素有關(guān)，但抗菌藥物的使用數(shù)量是影響耐藥率的一個重要因素。通過數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，我院使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和頭孢吡肟是治療鮑曼不動桿菌感染的較好選擇，但同時也發(fā)現(xiàn)醫(yī)院抗菌藥物可能還存在無適應(yīng)證用藥、目的不明確用藥的現(xiàn)象。因此，建議臨床科室治療感染時需要嚴(yán)格把握其適應(yīng)證，根據(jù)藥敏結(jié)果合理選擇抗菌藥物，管理部門應(yīng)加強(qiáng)對抗菌藥物使用的監(jiān)督，共同努力避免細(xì)菌耐藥率的增長。

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(本文編輯：許卓文)

Analysis on the relationship between amount of antibiotics and antimicrobial resistance of acinetobacter baumannii in our hospital

FENG Rui, ZHENG Ying, GAO Ya-qian, LI Dong, LIU Jiang, DU Wen-li*

(Department of Pharmacy, the Forth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, China)

Objective To investigate the drug resistance status and trends of acinetobacter baumannii from our hospitalized patients between January 2013 and June 2015 so as to provide references for guiding reasonable application of antibiotics clinically. Methods The drug resistance rates of acinetobacter baumannii and defined daily dose(DDDs) used eight kinds of antimicrobial drug were retrospectively analyzed. Meanwhile, nonlinear relationship was estimated by regression. Results Acinetobacter baumannii has a high resistance to a variety of commonly used antimicrobial agents. It is significantly positively correlated with the consumption of meropenem(r=0.667,P=0.035) and negatively correlated with the consumption of cefepime(r=-0.736,P=0.015). There was no correlation between the resistance rate of acinetobacter baumannii and DDDs of piperacillin sodium/he azole sodium, imipenem/cilastatin, cefoperazone/sulbactam, ceftazidime, levofloxacin, ciprofloxacin(P>0.05). Conclusion There is a certain correlation between the use of antibacterial drugs and the rate of bacterial resistance. Antibiotics should be used rationally in accordance with clinical sensitivity test results as far as possible. The cefoperazone/sulbactam and cefepime are the better options to treat acinetobacter baumannii infection in our hospital.

acinetobacter baumannii; antibacterial drugs; drug resistance rate

2016-01-04；

2016-01-15

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題(20150367)

馮銳(1981-)，男，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院主管藥師，理學(xué)碩士，從事臨床藥學(xué)研究。

*通訊作者。E-mail:duwenli@medmail.com.cn

R69.3;R378.79

A

1007-3205(2017)01-0072-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.01.017