王彩玲，王俊生

（安陽市腫瘤醫(yī)院，河南 安陽 455000）

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，預(yù)后較差，只有20%～40%的患者生存超過1年[1]。隨著影像學(xué)等診療手段的快速發(fā)展，越來越多的無癥狀乳腺癌腦轉(zhuǎn)移被發(fā)現(xiàn)。相關(guān)研究顯示[2-4]，培美曲塞治療晚期乳腺癌療效顯著；《中國肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識2017版》指出培美曲塞聯(lián)合鉑類是治療非鱗癌腦轉(zhuǎn)移的有效選擇[5]，我院在2013年1月－2015年12月應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療乳腺癌無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者共35例，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月－2015年12月我院收治的35例乳腺癌患者為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均行乳腺癌改良根治術(shù)，經(jīng)術(shù)后病理診斷確診。②入組患者均經(jīng)頭顱MRI檢查證實有腦轉(zhuǎn)移但無腦占位癥狀，同時伴有其他部位轉(zhuǎn)移，有可測量的病灶。③入院前1月內(nèi)未接受放化療，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分＞2分，化療前均常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能及心電圖等檢查，無明顯化療禁忌證，預(yù)計生存期＞3月。年齡28～71歲，中位年齡52歲，伴隨的轉(zhuǎn)移病灶為胸壁轉(zhuǎn)移5例，肺轉(zhuǎn)移17例，肝臟轉(zhuǎn)移11例，骨轉(zhuǎn)移19例，胸膜轉(zhuǎn)移8例。所有患者均同意接受治療并簽署知情同意書。

1.2 方法

治療方法：培美曲塞500 mg/m2，d1；順鉑25～40 mg/m2，d1～d3；21 d為1個治療周期?；熤雇虏捎猛型樗经?，化療期間白細(xì)胞發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，給予造血細(xì)胞集落刺激因子；血小板發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，給予白細(xì)胞介素-11或特比奧，嚴(yán)重者輸注新鮮血小板治療。連續(xù)用藥2個周期后進(jìn)行療效評價。

1.3 療效及毒性評價標(biāo)準(zhǔn)

對于近期客觀療效按世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。

有效率＝完全緩解率＋部分緩解率，

疾病控制率＝完全緩解率＋部分緩解率＋穩(wěn)定率。

毒副反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)按美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）3.0版進(jìn)行評價。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

35例患者均接受2個周期以上治療，最多接受6個周期化療。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的療效：部分緩解8例（22.9%），疾病穩(wěn)定16例（45.7%），疾病進(jìn)展11例（31.4%），有效率為22.9%，疾病控制率為68.6%。全身病灶的療效：部分緩解9例（25.7%），疾病穩(wěn)定14例（40.0%），疾病進(jìn)展12例（34.3%)，有效率為 25.7%，疾病控制率為65.7%。

2.2 毒副反應(yīng)

常見毒副反應(yīng)為骨髓抑制，消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐）、黏膜反應(yīng)、肝腎功能損害，但多為Ⅰ～Ⅱ度，患者可耐受，無治療相關(guān)死亡患者。見表1。

表1 治療相關(guān)毒副反應(yīng)

3 討論

乳腺癌是引起女性死亡的常見惡性腫瘤之一[6]，近年來我國發(fā)病率呈上升趨勢，約有50%乳腺癌患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[7]。乳腺癌常發(fā)生肺、肝、骨等多處轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移多發(fā)生在上述轉(zhuǎn)移之后，發(fā)生率高達(dá)30%[8]。目前乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療仍是難題，治療方法主要有手術(shù)切除、全腦放射治療（whole brain radiation therapy，WBRT）和立體定向放射治療（stereotactic radiosurgery，SRS）等局部療法[9]，主要緩解患者癥狀，改善生活質(zhì)量，延長生存期。乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移多合并其他部位的轉(zhuǎn)移，單純手術(shù)和放療不能達(dá)到緩解癥狀的目的。目前對乳腺癌有效的化學(xué)藥物除蒽環(huán)類和紫杉類外，還包括卡培他濱、吉西他濱、長春瑞賓和順鉑等，但它們對腦轉(zhuǎn)移是否有效尚需研究。

培美曲塞是一種新型的抗葉酸代謝藥物，作用于葉酸代謝過程中的多個靶點[10]，可以阻斷DNA復(fù)制以及細(xì)胞分裂所需要的酶-甘氨酸核糖核苷胸苷酸合成酶、甲酰基轉(zhuǎn)移酶及二氫葉酸還原酶，抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的生物合成，使腫瘤細(xì)胞的增殖停滯于S期。自2005年12月在我國上市，目前與鉑類聯(lián)合用于惡性胸膜間皮瘤的一線治療及非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線治療與維持治療[11]。另外在乳腺癌和結(jié)腸癌等其他實體瘤中也已開始應(yīng)用[12]，培美曲塞治療乳腺癌已在多個臨床試驗中獲得肯定的療效。

國外有研究表明，培美曲塞對于血腦屏障的滲透濃度高于甲氨蝶呤[13]，其治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移,顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的反應(yīng)率為28.2%[14]。國內(nèi)很多研究也證實培美曲塞對非小細(xì)胞腦轉(zhuǎn)移有效，有效率在33.3%～37.8%，疾病控制率78.2%～82.0%[15-16]?！吨袊伟┠X轉(zhuǎn)移診治專家共識2017版》指出培美曲塞聯(lián)合鉑類是治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的有效選擇[2]，但培美曲塞聯(lián)合鉑類對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療卻鮮有研究。本研究應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療乳腺癌無癥狀腦轉(zhuǎn)移獲得有效率為22.9%，疾病控制率為68.6%，略低于非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移，可能與本試驗樣本量小有關(guān)。本研究主要毒副作用為胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制，多為Ⅰ～Ⅱ度，可耐受。

綜上所述,培美曲塞聯(lián)合順鉑治療乳腺癌無癥狀腦轉(zhuǎn)移療效確切，安全性也更高，為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療提供了新的思路，值得進(jìn)一步研究與應(yīng)用。

參考資料

[1] Dawood S, Broglio K, Esteva FJ, et al. Defining prognosis for women with breast cancer and CNS metastases by HER2 status[J]. Ann Oncol,2008,19(7):1242-1248.

[2] 宋玲琴,何建軍,張新偉,等.培美曲塞聯(lián)合洛鉑治療蒽環(huán)類和紫杉類化療失敗的晚期乳腺癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2012,17(3):237-239．

[3] 謝美強(qiáng).培美曲塞聯(lián)合順鉑對蒽環(huán)類和紫杉類治療失敗晚期乳腺癌的療效觀察[J].廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2012,30(5):535-536．

[4] 徐正陽,楊輝,袁光波,等.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期復(fù)治乳腺癌的臨床研究[J].腫瘤學(xué)雜志,2012,18(1):55-58．

[5] 石遠(yuǎn)凱,孫燕,于金明,等.中國肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(2017版)[J].中國肺癌雜志,2017,20(1):1-13．

[6] 董雪茹.吉西他濱聯(lián)合順鉑在晚期乳腺癌患者治療中的療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2014,8(20):99-100.

[7] Perez EA.Curret management of metastatic breast cancer[J].Semin Oncol, 1999, 26(4 Suppl 12):1-10．

[8] Lin NU,Amiri-Kordestani L,Palmieri D,et al.CNS metastases in breast cancer: old challenge，new frontiers[J].Clin Cancer Res,2013,19(23):6404-6418．

[9] 馬莉,王慧,佘春華,等.乳腺癌腦轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展[J].中華乳腺病雜志(電子版),2015,9(3):192-197.

[10] 朱海生,嚴(yán)浩林,伍綸慶,等.培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌36例療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2011,13(4):84-86．

[11] Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J,et al.PhaseⅢstudy comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(21):3543-3551．

[12] Paridaens R, Dirix L, Dumez H, et al.Phase I/II pharmacokinetic study of pemetrexed and epirubicin in patients with locally advanced or metastatic breast cancer[J],Clin Breast Cancer, 2007,7(11):861-866．

[13] Dai H,Chen Y,Elmquist WF.Distribution of the novel antifolate pemetrexed to the brain[J].J Pharmacol Exp Ther,2005,315(1):222-229．

[14] Bearz A, Garassino I, Tiseo M, et al. Activity of Pemetrexed on brain metastases from Non-Small Cell Lung Cancer[J].Lung Cancer, 2010, 68(2):264-268．

[15] 朱蔚友,李薇,郭人花,等.培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床觀察[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2012,32(11):1550-1554.

[16] 胡瓊,任勝祥,李愛武,等.培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌無癥狀腦轉(zhuǎn)移臨床分析[J].腫瘤,2011,31(8):756-760.