張暉，單春輝，王勇

乳腺癌是世界范圍內(nèi)女性癌癥死亡的最常見原因之一[1]。20%～30%的乳腺癌患者會復發(fā)，使其總體生存率大大降低[2]。因此，如何能夠?qū)θ橄侔桶l(fā)的前期影像特征及時發(fā)現(xiàn)，從而盡早診斷和預估乳腺癌復發(fā)對改善患者預后至關重要。

本研究目的是評估復發(fā)乳腺癌的磁共振動態(tài)對比增強成像(dynamic contrast enhancement，DCE-MRI)成像特征及擴散加權成像(diffusionweighted imaging，DWI)的信號特征并比較病灶區(qū)域的表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)，用以診斷和預估乳腺癌患者的早期和晚期復發(fā)，幫助臨床醫(yī)生對復發(fā)性乳腺癌患者進行密切隨訪和評估預后，并有望成為術前確定手術方式的客觀依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

搜集2011年1月至2014年6月，在河北省人民醫(yī)院接受乳腺MRI檢查并進行乳腺癌術后隨訪的78名女性。手術后，根據(jù)患者的病情、腫瘤的臨床和分子特征，進行放射治療、化療或激素治療等輔助治療。入選標準：(1)須經(jīng)病理證實；(2)患者無其他部位癌癥病史；(3)須有術前的乳腺影像學資料；(4)患者在確診時沒有遠處轉(zhuǎn)移。凡在術前接受了活組織穿刺檢查、接受了新輔助化療、臨床或病理分期為T4期的或失訪的均被排除在此研究之外。

乳腺癌復發(fā)的定義為：區(qū)域內(nèi)復發(fā)(指局限于同側的乳房內(nèi)或胸壁，同側的腋窩、腋下軟組織內(nèi)或腋下的淋巴結)和遠處復發(fā)(指轉(zhuǎn)移到身體的其他部位)。在患者手術后的前2年里，每6個月進行一次隨訪，連續(xù)觀察3年以上。所有患者均是通過磁共振、雙側乳腺鉬靶攝影、雙側乳腺超聲或骨掃描等檢查發(fā)現(xiàn)了可疑復發(fā)的病灶，并通過穿刺活檢或切除活檢以證實復發(fā)。如尚未取得病理結果的，則會進行后續(xù)的影像學檢查，以評估其生長時間間隔。

1.2 磁共振成像

所有的乳腺磁共振檢查均使用美國GE公司的磁共振設備，包括GE Signa Excite 1.5 T和GE 3.0 T Slient Discovery 750 W兩種超導全身磁共振掃描儀，利用8通道乳腺專用線圈，行磁共振平掃加增強掃描。掃描序列如下：(1)快速自旋回波(Fast Spin Echo，F(xiàn)SE) T2WI壓脂序列：TR 6079 ms，TE 85 ms，反轉(zhuǎn)角111°，掃描野(FOV) 36 mm×36 mm，矩陣320×256，激勵次數(shù)NEX為1，層厚5.0 mm，掃描時間為2 min 44 s。(2) FSE T1WI序列：TR 697 ms，TE Min Full，反轉(zhuǎn)角111°，F(xiàn)OV 36 mm×36 mm，矩陣320×256，NEX為1，ST 5.0 mm，掃描時間為1 min 5 s。(3) 擴散加權成像DWI序列：TR 2881.4 ms，TE Minimum，F(xiàn)OV 36 mm×36 mm，矩陣128×128，ST 5.0 mm，b值800，掃描時間為2 min 1 s。(4) T1加權動態(tài)灌注GEN-IQ序列：TR 5.5 ms，TE Min Full，反轉(zhuǎn)角12°，F(xiàn)OV 34 mm×34 mm，矩陣160×150，ST 5.0 mm，40期掃描，共用時間為7 min 12 s。對比劑使用釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)注射液，使用劑量為0.2 mmol/kg，速率為3.0 ml/s，掃描啟動后30 s開始注射。隨后用20 ml生理鹽水以3 ml/s的注射速度沖洗自動注射器。減影圖像是通過在像素點的基礎上減去第二次動態(tài)序列的對比度圖像而得到的。同時對減影圖像進行最大強度投影重建。

1.3 磁共振圖像分析

采集所得數(shù)據(jù)傳至GE ADW 4.6工作站，用專用軟件分別對圖像數(shù)據(jù)進行分析處理。再由2名有5年以上乳腺診斷經(jīng)驗的影像科醫(yī)師在不知道臨床診斷、手術及病理結果的情況下，逐一對影像表現(xiàn)進行診斷分析，并對存有異議的圖像或后處理得到的數(shù)據(jù)，通過討論達成一致意見。對于多病灶或多中心的乳腺癌患者，將最大的病灶或病灶的中心部位作為感興趣區(qū)。根據(jù)第五版的乳腺成像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system，BI-RADS) MRI指南[3]，對乳腺癌的相關數(shù)據(jù)指標進行分析，包括：背景實質(zhì)增強(background parenchymal enhancement，BPE) (分為輕度、中度或明顯強化)和內(nèi)部增強(分為非邊緣強化或邊緣強化)。在數(shù)字減影圖像上，當發(fā)現(xiàn)有血管進入增強的病變內(nèi)或血管與病變邊緣有接觸即認為這是一個與腫瘤相關的血管征象[4]，因此把它定義為關系密切血管。在每一個最大強度投射圖像上，將患側乳腺內(nèi)較大的血管(血管的長度≥3 cm，或最大橫徑≥2 mm)與對側乳腺的血管分布情況進行了對比[5]。把多個血管的分布程度差異劃分為：顯著增多(即患側乳腺內(nèi)的血管數(shù)量比對側多3條或更多)；輕度增多(即比對側多2條或1條)；不增多(即與對側的乳內(nèi)血管的數(shù)量相同或少于對側)。每個研究者都使用DCE-MRI軟件對乳腺癌的時間-信號強度曲線進行回顧性的分析研究[6]。把感興趣區(qū)域(regions of interest，ROI)放置在明顯增強的區(qū)域，或是可疑的病灶區(qū)(擴散加權成像顯示為高信號)。DWI序列中高信號的區(qū)域為病灶。通過后處理得到ADC圖后，在病變區(qū)域手工放置橢圓形的ROI測量ADC值，范圍至少包括4個最小像素，并測量3次取平均值。在動力學曲線評估中，把初始的增強模式和動態(tài)曲線模式分別分為慢速、中速和快速及流入型、平臺型和流出型[3]。并以此標準對BPE的磁共振成像進行評估，包括：乳腺內(nèi)部增強特征、鄰近的血管情況、全乳血管的分布情況和動態(tài)增強曲線模式。最終診斷通過討論達成一致意見。

1.4 病理特征

搜集全部入選患者的臨床病理學資料，包括：年齡、腫瘤分期、腋窩淋巴結狀況、是否存在淋巴管浸潤以及導管內(nèi)癌的成分、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、Ki-67、HER-2、P53等。ER和PR陽性為正染色核≥10%。Ki-67被定義為陰性(＜14%)和陽性(≥14%)。HER-2染色的強度為0，1+，2+，或3+。分數(shù)為3+的腫瘤被歸為HER-2陽性，分數(shù)為0或1+的腫瘤被歸為陰性。分數(shù)為2+的腫瘤，利用熒光原位雜交的基因擴增來確定HER-2的狀態(tài)。如果HER-2在17號染色體的比值＞

2.2 ，即認為HER-2表達陽性。

1.5 乳腺癌復發(fā)

回顧性分析所有患者的病例，并將復發(fā)時間定為從手術日期到第一次確診復發(fā)的時間。并按復發(fā)時間將乳腺癌患者的復發(fā)時間分為早期(手術后≤2年)和晚期(術后＞2年)復發(fā)。選定2年為分界點是因為人們普遍認為到乳腺癌復發(fā)的高峰期是2到3年后[7]。對所有無乳癌復發(fā)的患者的觀察時間都是直到最后一次隨訪或因乳癌以外其他情況而死亡的日期。

1.6 統(tǒng)計分析

采用單因素分析的方法比較了無復發(fā)組和早期或晚期復發(fā)組之間的磁共振成像特征和臨床病理學特征。采用單因素和多因素Cox比例風險回歸分析方法對疾病進展的獨立風險因素進行評估。除了年齡，所有連續(xù)的因素都是對數(shù)變換，以減少個別偏差的影響。在單因素分析中，把帶有P值小于0.2的變量作為多元模型的輸入變量錄入。利用多因素分析所選擇的磁共振成像特征和臨床病理指標，計算出曲線下面積(area under curve，AUC)，并對復發(fā)的可預估性進行了比較。所有的統(tǒng)計分析都是使用SAS 18.0統(tǒng)計軟件，雙側(P＜0.05)被認為具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者的生存結果

本研究中的78名女性平均復發(fā)時間為58.3個月，其中早期復發(fā)為45例(中位值為15.6個月，區(qū)間為5.0～24.0個月)，晚期復發(fā)為33例(中位值為60.3個月，范圍為30.2～72.0個月)。發(fā)病的平均年齡為51.6歲(范圍為23.0～81.0歲)。年復發(fā)率的動態(tài)變化曲線如圖1所示。

圖1 78名乳腺癌患者的年復發(fā)率Fig.1 Annual recurrence rate of 78 breast cancer patients.

表1 乳腺癌早期復發(fā)和晚期復發(fā)病例的臨床病理特征Tab. 1 Clinical pathological features of early recurrence and late recurrence of breast cancer patients

各種相關臨床病理指標見表1，HER-2的檢測結果在早期和晚期復發(fā)之間有顯著差異。HER-2陰性腫瘤在腫瘤早期復發(fā)率為66.7%，而HER-2陽性在腫瘤晚期復發(fā)率為57.6%，HER-2陰性型腫瘤的比例明顯更高(P=0.027)。在磁共振動態(tài)增強檢查中病灶的早期影像學特征中相鄰的血管標志和全乳腺的血管分布情況在早期和晚期復發(fā)之間有顯著的差異。鄰近血管特征性表現(xiàn)出現(xiàn)在早期復發(fā)(75.6%)病例中的比例明顯高于晚期復發(fā)(39.4%) (P=0.036)。早期復發(fā)(33.3%)病例中全乳血管的顯著增加的比例要高于晚期復發(fā)(6.1%)病例(P=0.034)。在DWI中，平均ADC值＜1.20×10-3mm2/s的病變在早期復發(fā)病例中的比例(77.8%)明顯高于晚期復發(fā)(42.4%) (P=0.028) (表2)。

2.2 對臨床病理特征與復發(fā)相關性的單因素分析

在臨床病理特征中，T分期≥T2、N分期≥N2、ER陰性、PR陰性和Ki-67陽性與乳腺癌的整體復發(fā)有顯著的相關性。其中，T分期≥T2、N分期≥N2、ER陰性、PR陰性和Ki-67陽性與早期復發(fā)顯著相關。T2期、HER-2陽性和Ki-67陽性與晚期的復發(fā)有顯著的相關性。中度或顯著的BPE、邊緣增強與早期和晚期復發(fā)均有顯著的相關性?；紓鹊娜檠艿娘@著增加亦與早期復發(fā)有顯著的相關性。

表2 比較乳腺癌早期復發(fā)和晚期復發(fā)病例的動態(tài)磁共振增強特征和DWI的平均ADC值Tab. 2 Comparison of DCE-MRI characteristics and average ADC value of DWI between early recurrence and late recurrence of breast cancer patients

表3 DCE-MRI和臨床病理特征相關指標在各復發(fā)組術后病理對照的曲線下面積Tab. 3 DCE-MRI and clinicopathological features related indicators in each recurrence group postoperative pathological control area under the curve

在預估乳腺癌復發(fā)方面，DCE-MRI和臨床病理特征相關指標在早期復發(fā)、晚期復發(fā)和整體復發(fā)率在統(tǒng)計學上沒有顯著差異(表3；圖2)。

3 討論

3.1 乳腺癌復發(fā)相關的臨床和病理特征

圖2 女，54歲，A：左乳癌，為T1增強可見左乳內(nèi)腫塊明顯強化，并可見一較大供血血管，長徑約4 cm，橫徑約3 mm；B：為MIP圖，可見腫塊區(qū)的供血動脈；C：為左腋下腫大化淋巴結，大小約1.1 cm×1.9 cm；D：為T1WI，左乳病灶呈團塊狀低信號影；E：T2WI，病灶呈片狀不均勻高信號影；F：DWI，病灶呈團塊狀高信號影；G～I：雙側對照測量，DWI及EADC圖、ADC圖；J，K：為動脈增強曲線圖(maximum slope of increase)；L：病理圖片，示乳腺中等核級導管原位癌，伴小灶狀浸潤性導管癌Ⅱ級(HE ×40)Fig.2 Female, 54 years old. A: The left breast carcinoma, shows the obvious strengthening of the inner mass of the left breast with T1 enhancement, and a large blood supply vessel can be seen, with a long diameter of about 4 cm and a transverse diameter of about 3 mm. B: For the MIP figure visible mass of blood supply arteries. C: Reinforce the left armpit swollen lymph nodes, the size is about 1.1 cm×1.9 cm. D: For T1WI images, left breast lesions had the massive low signal. E: T2WI images lesions plate shaped heterogeneous high signal shadow. F: DWI lesions can crumb high signal in a shadow. G—I: Bilateral control measure DWI images and EADC diagram, the ADC can figure. J and K are the pathological image of the arterial enhancement curve (maximum slope of increase). L: Pathological images for breast medium nuclear grade ductal carcinoma in situ, with stove shape Ⅱ infiltrating ductal carcinoma (HE ×40).

乳腺癌發(fā)病率較高，且大約70%乳腺癌的早期復發(fā)均發(fā)生在乳腺癌確診后的2年內(nèi)，早期復發(fā)的患者比那些晚期復發(fā)的患者存活時間更短并且需要更積極的治療方法[8]，因此，確定乳腺癌復發(fā)的早期影像特征尤為重要。另外，臨床醫(yī)師對可能會復發(fā)的乳腺癌患者，可以提前選擇相關的輔助治療方案[8-10]，例如，ER為陽性的乳腺癌與晚期復發(fā)密切相關，可以選擇服用藥物——芳香化酶抑制劑作為輔助內(nèi)分泌治療，這可以起到預防復發(fā)的作用，從而改善患者的預后[11]。對有早期復發(fā)特征的乳腺癌患者則需要積極化療[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，病理相關指標如T分期、N分期、P53、Ki-67、人表皮生長因子受體2 (HER-2)和ER等也與乳腺癌的復發(fā)時間有一定關聯(lián)[13-14]。

本研究所觀測的臨床病理特征相關指標中，ER陰性與早期乳腺癌復發(fā)有關，這與此前的研究結果較相似，即在2年的隨訪期中，ER陽性的復發(fā)率遠低于陰性者[15-16]。另外，腫瘤的T2期與晚期復發(fā)密切相關。腫瘤的大小是預估腫瘤復發(fā)的一個重要因素，腫瘤越大，越容易復發(fā)[10]。但與T2期腫瘤不同的是，T3期腫瘤并沒有與此研究中的晚期復發(fā)獨立相關。究其原因這可能與T3期乳癌患者在本研究中乳腺的數(shù)量較少有關。

3.2 DCE-MRI成像下新生血管和BPE特征

DCE-MRI是一種能很好地顯示新生血管的成像方式，它能夠反映腫瘤的血管生成情況，其對比增強的模式與腫瘤中新生成的微血管的密集程度密切相關[17]。新生血管是腫瘤的生長、進展和轉(zhuǎn)移的必備條件。有研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌腫塊的邊緣增強與乳腺癌患者的復發(fā)及整體存活率相關[18-19]。

在本研究中，發(fā)現(xiàn)患側全乳血管的顯著增多與乳腺癌的早期復發(fā)相關，而中度或顯著的BPE和邊緣增強與晚期復發(fā)相關。在預測早期、晚期或整體復發(fā)時，術前的磁共振成像特征與臨床病理特征相關指標具有一致性。

BPE是指在注入釓對比劑后增加了乳腺組織的T1弛豫，而BPE的程度與供血動脈和滲透率直接相關。本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)DCE-MRI檢查可明確顯示患側乳腺中度或顯著性的BPE，該技術能預估乳癌的晚期復發(fā)和整體復發(fā)。此外，在術前的DCE-MRI 檢查中，腫瘤的實質(zhì)增強可能反映了與乳腺癌復發(fā)密切相關的微環(huán)境的狀況。乳腺癌復發(fā)組中患側乳腺具有相對較高的BPE，也顯示了其血管內(nèi)皮滲透性的增加后可促使對比劑在腫瘤及鄰近的血管中加速流動[20]。血管內(nèi)皮滲透性增加同時使乳腺癌細胞和血管間的直接相互作用的幾率增加，從而促進了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。乳腺癌病灶本身刺激滋養(yǎng)血管和鄰近血管生成，受累血管包括微血管和小血管，其中相對管徑較大的血管由于流動阻力較少，其對腫瘤供養(yǎng)作用更為突出，因此對促進腫瘤的生長和乳腺癌的早期復發(fā)可能起到了較大的作用。

筆者還發(fā)現(xiàn)，DCE-MRI的邊緣增強可以預估晚期復發(fā)和整體復發(fā)。這一影像學特征多是由腫瘤內(nèi)的微血管分布情況和腫瘤邊緣的微血管分布情況共同作用而形成。此外，邊緣增強特征與腫瘤的纖維化和壞死有關[18]。與邊緣增強相關的乳腺癌，其病灶中心發(fā)生纖維聚集是一種組織內(nèi)部缺氧的表現(xiàn)，其范圍與腫瘤內(nèi)的微血管密度和較高的組織學等級有關[21-24]。但是目前對腫瘤的微血管密度、組織內(nèi)部缺氧狀況和乳腺癌的晚期復發(fā)之間的關系仍然不很清楚。多項研究顯示，邊緣增強與腫瘤的迅速生長、較高的組織學等級、ER陰性、Ki-67的高表達和淋巴結的高反應狀態(tài)等均具有相關性[14，18-19]。其中，淋巴結在DCE-MRI中表現(xiàn)為邊緣強化的影像特征與乳腺癌晚期復發(fā)相關[8]。

3.3 DWI成像下ADC值的特征

DWI技術目前已經(jīng)逐步應用到了乳腺腫瘤的術前診斷中。有研究結果表明，典型的惡性腫瘤的ADC值比良性增生和正常組織的ADC值要低，其原因部分是由于惡性腫瘤的細胞密度大而導致的細胞外空間狹小，繼而引起水分子擴散受限所致[25]。通過測量ADC值可以部分的將這種復雜的微觀現(xiàn)象轉(zhuǎn)化為可定量測量的參數(shù)，繼而區(qū)分不同的組織來源。而且磁共振的DWI技術具有采集時間短，不需要使用順磁性對比劑和具有較高的敏感性等優(yōu)勢，隨著設備掃描參數(shù)的不斷優(yōu)化，其診斷特異性也隨之提高[26]。

3.4 乳腺癌復發(fā)的相關臨床病理特征、DCE-MRI和DWI技術的聯(lián)合應用

在預估乳腺癌復發(fā)和臨床病理特征相關指標的關系方面，筆者發(fā)現(xiàn)在早期、晚期和整體復發(fā)病例中，DCE-MRI特征和臨床病理特征相關指標之間沒有顯著的差異(表3)。在實際工作中，與復發(fā)相關的臨床病理指標只能在手術后獲得，這對于乳腺癌復發(fā)的術前預估毫無意義。盡管目前在術前可行穿刺活檢得到細胞學病理結果，但也會出現(xiàn)部分穿刺活檢結果與手術后病理結果不一致的情況，并且穿刺活檢的創(chuàng)傷性和穿刺針道轉(zhuǎn)移也都是制約術前穿刺活檢的因素，而DCE-MRI及DWI是非侵襲性的成像方式，目前已廣泛用于術前評價腫瘤的特征及腫瘤的血管分布情況，MRI常規(guī)掃描和DCE-MRI掃描技術可以提供乳腺活體組織的內(nèi)部結構信息，二者更接近于組織病理學特性，同時結合DWI序列可提高乳腺病灶鑒別診斷的準確性[23]。而本研究結果進一步表明DCEMRI技術聯(lián)合DWI技術還能夠用于預估乳腺癌的早期、晚期和整體復發(fā)的情況，以輔助臨床醫(yī)師適時調(diào)整治療方案和評估預后。本研究也存在一些不足之處。首先，本研究包括的乳腺癌復發(fā)的患者數(shù)量較少，可能不能完全代表一般人群。其次，本研究屬于回顧性研究，隨訪時間不夠長(中值隨訪，60.8個月)；因為部分乳腺癌的一些亞型可能會到10年后復發(fā)。再次，本研究未能評估輔助激素治療或輔助化療的乳腺癌患者，因此可能會影響此類患者的復發(fā)期。

3.5 結論

應用DCE-MRI檢查技術，患側的全乳血管分布增多，可以預測乳腺癌的早期復發(fā)；乳腺中度或顯著的實質(zhì)背景增強和邊緣增強可以預估乳腺癌的晚期復發(fā)。DCE-MRI結合動態(tài)增強曲線類型和DWI序列的ADC值可以有效地診斷和預估乳腺癌患者的復發(fā)時間，為臨床醫(yī)師提供更多科學、定量和可靠的影像學信息，輔助其適時調(diào)整后續(xù)治療方案和評估預后。

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