●林達(dá)珊

疾病防控

皮膚鱗狀細(xì)胞癌的病因及發(fā)病機(jī)制

●林達(dá)珊

為了了解皮膚鱗狀細(xì)胞癌的病因及發(fā)病機(jī)制，主要從放射、免疫抑制劑、人類乳頭瘤病毒、化學(xué)致癌劑、慢性炎癥和慢性感染等方面闡述皮膚鱗狀細(xì)胞癌的病因，并發(fā)現(xiàn)它的發(fā)病機(jī)制。

皮膚鱗狀細(xì)胞癌、病因、發(fā)病機(jī)制

皮膚鱗狀細(xì)胞癌又稱表皮樣癌，簡(jiǎn)稱鱗癌，它起源于表皮或附屬器角質(zhì)形成細(xì)胞，癌細(xì)胞傾向于不同程度的角化。鱗癌是侵襲性癌，可見(jiàn)癌組織向下生長(zhǎng)，突破基底膜帶并侵入真皮，呈不規(guī)則團(tuán)塊狀或束條狀，由正常鱗狀細(xì)胞和非典型鱗狀細(xì)胞組成。鱗癌是僅次于基底細(xì)胞癌的第二常見(jiàn)的皮膚惡性腫瘤[1]，約占NMSC的25%左右。近20年，皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病率在世界范圍內(nèi)以每年3%～10%的增幅呈逐年增加趨勢(shì)。在美國(guó)，每年診斷為侵襲性鱗狀細(xì)胞癌的病例超過(guò)25萬(wàn)人次。國(guó)內(nèi)報(bào)告的鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病人數(shù)及增長(zhǎng)趨勢(shì)與上述研究一致。皮膚鱗癌多見(jiàn)于老年人，隨著我國(guó)人口老齡化的到來(lái)，提高皮膚鱗狀細(xì)胞癌的早期診斷及預(yù)后顯得尤為重要。雖然人們對(duì)皮膚鱗癌的病因及發(fā)病機(jī)制有了一定認(rèn)識(shí)，但其發(fā)病機(jī)理并不完全清楚，可能與放射、免疫抑制劑、人類乳頭瘤病毒、化學(xué)致癌劑、慢性炎癥和慢性感染等有關(guān)，其發(fā)生發(fā)展需要眾多生長(zhǎng)因子及受體信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)支持。

1 皮膚鱗狀細(xì)胞癌病因

1.1 放射

UVA本身對(duì)人類可能并沒(méi)有致突變性，但當(dāng)與光敏劑聯(lián)合時(shí)，例如經(jīng)過(guò)PUVA治療后，患者患角化病和侵襲性鱗狀細(xì)胞癌、特別是男性生殖器鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)劑量依賴性增加[2-4]。已知在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中UVB可引起皮膚癌，UVB主要作用于DNA修復(fù)機(jī)制和細(xì)胞介導(dǎo)免疫和功能，在皮膚致癌性中既是誘導(dǎo)也是促進(jìn)因素。UV照射與自由基的形成及胸腺嘧啶二聚體的誘導(dǎo)有關(guān)，后者在有剪切修復(fù)機(jī)制缺陷的著色性干皮病患者尤為重要。這種常染色體隱性疾病在10歲內(nèi)發(fā)生皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的1000倍?；加腥展庑越腔〉幕颊咭脖憩F(xiàn)為輕度程序外DNA合成，但這是否是重要的致病機(jī)制還不清楚。眼皮膚白化病患者患有UVB引起的鱗狀細(xì)胞癌的可能性增加，這已在非洲白化病患者中得到充分證實(shí)。

電離輻射與不同基因異常有關(guān)，包括點(diǎn)突變、染色體畸變、DNA鏈斷裂、缺失和基因重排。盡管并不常見(jiàn)，皮膚癌可在職業(yè)暴露于X線的人員、皮炎、痤瘡、頭癬及皮膚腫瘤等接受放射治療后的患者中發(fā)生。

1.2 免疫抑制劑

移植治療需要長(zhǎng)期用免疫抑制劑?；颊呋几鞣N皮膚并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括細(xì)菌、真菌和病毒感染，持續(xù)存在的病毒疣很常見(jiàn)，并常多發(fā)。發(fā)生不同腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括系統(tǒng)淋巴瘤和卡波西肉瘤。此外，患者易患UVB導(dǎo)致的皮膚腫瘤，包括日光性角化病、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、角化棘皮瘤、黑素瘤，偶有疣狀表皮發(fā)育不良樣損害。這些腫瘤發(fā)病率不同，但在長(zhǎng)期隨訪的移植患者中發(fā)病率可達(dá)到50%。在腎移植的免疫抑制患者當(dāng)中發(fā)生角化棘皮瘤的發(fā)病率是正常人的4～20倍。與非免疫抑制的正常人比較，免疫抑制的患者發(fā)生腫瘤年齡更早。使用潑尼松龍和硫唑嘌呤及環(huán)孢霉素均與發(fā)病有關(guān)。

1.3 人類乳頭瘤病毒

有證據(jù)表明HPV在肛門、外陰部位的鱗狀細(xì)胞癌及其癌前病變的發(fā)病中起作用。在許多Bowen病和外陰、陰莖和肛周的侵襲性鱗狀細(xì)胞癌病例中發(fā)現(xiàn)了HPV16，另外也可發(fā)現(xiàn)HPV18。與普通鱗狀細(xì)胞癌比較，HPV相關(guān)損害的特征是復(fù)發(fā)率高但不轉(zhuǎn)移。在疣狀表皮發(fā)育不良患者的原位和侵襲性癌中，均可檢測(cè)到HPV DNA序列，特別是HPV5.HPV所導(dǎo)致的腫瘤抑制基因的失活與鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生有關(guān)。HPV16和HPV18的原癌蛋白E6/E7與p53結(jié)合后使其功能喪失。

1.4 化學(xué)致癌劑

化學(xué)致癌在少數(shù)病例中有重要作用。除了砷劑（出現(xiàn)在某些殺蟲(chóng)劑、藥物、有時(shí)在污染的水源中）外，許多化學(xué)物質(zhì)特別是碳?xì)浠衔锞c此有關(guān)。碳?xì)浠衔镏饕獊?lái)源于含碳化合物的燃燒和蒸餾，在煤炭和石油工業(yè)中尤其多見(jiàn)。它們廣泛存在于煤焦油、瀝青、石蠟油、燃料油和雜酚油等產(chǎn)品中。化學(xué)致癌劑曾在陰莖癌中起重要作用，除了煙囪灰污染外。還有很多高危職業(yè)，例如焦油工、石蠟和頁(yè)巖工人、引擎操作者、制螺絲和棉紡織工等?，F(xiàn)在認(rèn)為陰囊癌主要與外用砷劑、煤焦油治療銀屑病和HPV感染有關(guān)。

1.5 慢性炎癥和慢性感染

在發(fā)達(dá)國(guó)家，腫瘤伴發(fā)慢性感染和炎癥的情況（特別是瘢痕）現(xiàn)已少見(jiàn)。然而在發(fā)展中國(guó)家，感染后腫瘤仍有重要的臨床意義∶在泰國(guó)的一項(xiàng)研究中約1%的嚴(yán)重麻風(fēng)患者發(fā)生鱗狀細(xì)胞癌，常發(fā)生在足部。燒傷后損害常在很長(zhǎng)的潛伏期后（有時(shí)幾十年）發(fā)生，雖然腫瘤的組織學(xué)分化良好，但常復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，病死率很高。發(fā)生在隱性遺傳性DEB患者嚴(yán)重瘢痕基礎(chǔ)上的鱗狀細(xì)胞癌，一般也分化良好，但同樣有高發(fā)病率和高死亡率。轉(zhuǎn)移是這類患者的致死原因。

2 神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其受體的信號(hào)通道

在神經(jīng)系統(tǒng)中，NGF的功能主要體現(xiàn)在∶保護(hù)神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)元分化發(fā)育，促進(jìn)神經(jīng)元損傷后再生。除神經(jīng)系統(tǒng)外p75NTR還表達(dá)于多種非神經(jīng)系統(tǒng)組織。p75NTR在人類表皮形成及毛囊發(fā)育過(guò)程中起到關(guān)鍵性作用[8]，已有報(bào)道p75NTR表達(dá)于皮膚表皮、結(jié)膜、嗅上皮、口腔茹膜、牙釀上皮、食道勃膜等正常組織細(xì)胞中。此外，p75NTR在許多腫瘤組織中的表達(dá)情況相繼報(bào)道，如黑色素瘤、胃癌、膀膚癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、肺癌、白血病細(xì)胞、甲狀腺乳頭狀腺癌 、神經(jīng)母細(xì)胞瘤及胰腺癌等?？墒菆?bào)道中p75NTR在這些系統(tǒng)腫瘤中的作用相差很大，在不同細(xì)胞來(lái)源的腫瘤及不同生長(zhǎng)狀態(tài)、局部環(huán)境下p75NTR執(zhí)行的功能往往不同。在胃癌、膀膚癌、前列腺癌等腫瘤中的研究均發(fā)現(xiàn)p75NTR作為潛在的抑癌基因的作用，然而在乳腺癌、黑色素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤中p75NTR不同程度的擁有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)或抗凋亡的作用。越來(lái)越多的研究表明p75NTR在腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揮了多重生物學(xué)效應(yīng)，可是p75NTR多向調(diào)節(jié)功能的內(nèi)在機(jī)制尚未闡明。

3 小結(jié)

有研究發(fā)現(xiàn)，NGF在炎癥性皮膚病如銀屑病及特應(yīng)性皮炎中高表達(dá)。在口腔及食道鱗狀細(xì)胞中已有NGF, TrkA及p75NTR表達(dá)的報(bào)道，那么來(lái)源于此細(xì)胞類型的皮膚鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)情況引起我們關(guān)注。目前有關(guān)NGF及受體p75NTR信號(hào)系統(tǒng)在皮膚鱗癌的研究罕見(jiàn)報(bào)道，值得去探討。

（作者單位：泉州市皮膚病防治院）

[1] Preston,D.S.,Stern,R.S.(1992) Non-melanoma cancers of the skin.N Engl J Med,327,1649-1662.

[2]Stern,R.S.,Lange,R.(1988)Non-melanoma skin cancer occurring in patients treated with PUVA five to ten years after first treatment.J Invest Dermatol,91,120-124.

[3]Lindelof,B.,Sigurgeirsson,B.,Tegner,E.et al(1991)PUVA and cancer:a large scale epidemiological study.Lancet,338,91-93.

[4]Stern,R.S.and Members of the Photochemotherapy Followup Study(1990)Genital tumors among men with psoriasis exposed to psoralens and ultraviolet A radiation(PUVA) and ultraviloet B radiation.N Engl J Mde,322,1093-1097

林達(dá)珊，研究方向?yàn)槠つw病與性病。