廖萬清 張超 潘煒華

(上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點實驗室 全軍真菌病重點實驗室 第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院皮膚科，上海 200003)

·專家論壇·

警惕“超級真菌”感染在中國的出現(xiàn)

廖萬清 張超 潘煒華

(上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點實驗室 全軍真菌病重點實驗室 第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院皮膚科，上海 200003)

近年來，已有多個國家報告發(fā)現(xiàn)耳道念珠菌導(dǎo)致嚴(yán)重感染病例，該菌通常對一種或多種主要的抗真菌藥物具有耐藥性?，F(xiàn)對耳道念珠菌感染現(xiàn)狀進(jìn)行闡述，希望能夠引起有關(guān)學(xué)者和相關(guān)部門的重視。

耳道念珠菌;耐藥性;致病酵母

2016年11月4日，美國疾病控制與預(yù)防中心官方網(wǎng)站報告，美國出現(xiàn)了一種叫耳道念珠菌 (Candidaauris)的新型“超級真菌”，已造成至少13人感染，其中4人死亡。該網(wǎng)站每2周更新1次感染情況，截至2017年2月2日，感染人數(shù)已增至33人[1]。耳道念珠菌是2009年在1名日本患者的外耳道分泌物中首次發(fā)現(xiàn)的[2]。此后，韓國、巴基斯坦、印度、南非、肯尼亞、科威特、哥倫比亞、委內(nèi)瑞拉、英國、加拿大和以色列等至少13個國家報告發(fā)現(xiàn)了耳道念珠菌感染病例。耳道念珠菌主要引起真菌血癥、傷口以及耳部感染，通常對一種或多種主要的抗真菌藥物具有耐藥性，死亡率高達(dá)60%[3-10]。故稱之為“超級真菌”。

顯微鏡下，耳道念珠菌與其他念珠菌并無明顯差異，孢子呈卵圓形，大小 (2.0～3.0)×(2.5～5.0) μm。芽管形成實驗陰性，但有些菌株可以在玉米粉瓊脂培養(yǎng)基上形成初級假菌絲。在念珠菌科馬嘉培養(yǎng)基上，耳道念珠菌表現(xiàn)為非特異性的淡紫色或粉紅色，可借此與白念珠菌分離，但不能與其他非白念珠菌區(qū)分。首次報道分離的標(biāo)準(zhǔn)菌株 (CBS10913/JCM15448)基本特性如下[2]：37～40℃生長良好，42℃生長減慢，45℃無法生長；MEA培養(yǎng)基25℃培養(yǎng)1個月，培養(yǎng)物呈乳酪樣，白灰色，表面光滑。燕麥培養(yǎng)基25℃小培養(yǎng)2個月，無假菌絲形成?？砂l(fā)酵葡萄糖、蔗糖 (弱)、海藻糖 (弱)；不發(fā)酵半乳糖、麥芽糖、乳糖、棉子糖?？赏咸烟?、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、棉子糖、松三糖、菊糖 (弱)、可溶性淀粉、核糖醇 (弱)、半乳糖醇、甘露醇、山梨醇、檸檬酸鹽；不同化半乳糖、山梨糖、纖維二糖、L-阿戊糖、甲醇、乙醇、甘油、水楊苷、檸檬酸、乳糖、蜜二糖、木糖、核糖、鼠李糖、葡萄糖胺、乙酰葡萄糖胺、赤蘚糖醇、葡糖酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、肌糖、十六烷、木糖醇等。其DNA (G+C)mol%為45.3%。

短期內(nèi)在多國出現(xiàn)耳道念珠菌感染的原因尚不清楚，但我們需要警惕該菌存在的嚴(yán)重潛在威脅。首先，耳道念珠菌對現(xiàn)有的多數(shù)抗真菌藥物不敏感，筆者認(rèn)為這一現(xiàn)象可能與近年來抗真菌藥物的廣泛應(yīng)用有關(guān)。研究顯示[1]，幾乎所有的耳道念珠菌對氟康唑耐藥，一半以上的菌株對伏立康唑耐藥，1/3對兩性霉素B耐藥 (MIC≥2 μg/mL)，亦有少數(shù)菌株對棘白菌素類耐藥。有些分離株對3類主要抗真菌藥物均表現(xiàn)出偏高的MIC值，表明治療方案選擇將非常有限。其次，耳道念珠菌的鑒定存在一定困難。該菌的系統(tǒng)發(fā)育和表型與西木龍念珠菌 (Candidahaemulonii)接近，臨床實驗室常用的API AUX 20C和VITEK-2系統(tǒng)亦不能將耳道念珠菌與其他相關(guān)菌種區(qū)分開來。臨床實驗室可能將其誤判為西木龍念珠菌或釀酒酵母菌 (Saccharomycescerevisiae)，甚至直接報告為“其他念珠菌”。再次，耳道念珠菌可能存在院內(nèi)傳播現(xiàn)象。Schelenz等[7]對英國倫敦1家醫(yī)院的流行情況進(jìn)行了研究，2015年4月～2016年7月，該醫(yī)院共發(fā)現(xiàn)耳道念珠菌感染或定植患者50名，其中18% (9例)為念珠菌血癥。研究還顯示，耳道念珠菌可能長期定植于感染患者的病房環(huán)境中。

目前，中國到底是否存在耳道念珠菌的感染尚不清楚，筆者認(rèn)為，我們有以下幾個方面需要盡快落實。第一，我們醫(yī)務(wù)人員，尤其是與真菌感染有關(guān)的醫(yī)師和檢驗人員務(wù)必提高警惕，當(dāng)出現(xiàn)以下情況時需要警惕是否存在耳道念珠菌感染的可能[1]：①臨床實驗室僅通過培養(yǎng)或生化方法鑒定為西木龍念珠菌、釀酒酵母菌、無名念珠菌 (Candidafamata)、清酒念珠菌 (Candidasake)，或者粘紅酵母菌 (Rhodotorulaglutinis)。②上述菌株對一種或者多種抗真菌藥物表現(xiàn)出耐藥現(xiàn)象。③未鑒定至種水平的念珠菌感染對抗真菌治療無效。④重癥監(jiān)護病房等處出現(xiàn)無法鑒定至種水平的念珠菌感染現(xiàn)象增多。第二，國家、省、市疾控中心以及重要真菌病實驗室應(yīng)做好相應(yīng)準(zhǔn)備，提高檢測能力和反應(yīng)速度。目前，耳道念珠菌可以通過基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時間質(zhì)譜技術(shù) (MALDI-TOF-MS)實現(xiàn)與其他念珠菌的鑒別[11]，但并不是所有的數(shù)據(jù)庫均包含相應(yīng)數(shù)據(jù)，因此需要及時對有能力進(jìn)行MALDI-TOF-MS檢測的部門進(jìn)行數(shù)據(jù)庫完善和更新。另外，也可以通過分子生物學(xué)的方法，對該菌28s rDNA的D1/D2區(qū)段進(jìn)行測序鑒定，相關(guān)實驗室應(yīng)提前作好鑒定的準(zhǔn)備工作。第三，相關(guān)衛(wèi)生行政部門應(yīng)制定好預(yù)案措施，一旦出現(xiàn)確診病例，應(yīng)以最快的速度進(jìn)行處置，包括人員的隔離、場所的消毒以及對易感人群的保護等一系列措施。

隨著免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于器官移植患者，侵入性檢查或治療的日益增多，廣譜抗生素的濫用以及其他疾病如HIV感染、糖尿病等發(fā)病率的逐年上升，新的致病真菌不斷出現(xiàn)。近年來，本實驗室已多次發(fā)現(xiàn)并報道了既往非致病真菌首次引起人類感染的病例，如指甲隱球菌引起腦膜炎、膠囊青霉引起肺青霉球病、小紅酵母引起甲真菌病等[12-14]。本次耳道念珠菌在多國引起致命性感染給我們敲響了警鐘，我們需要建立高水平的醫(yī)學(xué)真菌診斷鑒定平臺，提高對常見以及少見致病真菌的鑒定水平。另外，目前現(xiàn)有的有效抗真菌藥物相對有限，由于真菌細(xì)胞是跟人體細(xì)胞類似的真核細(xì)胞，抗真菌藥物的研發(fā)比抗細(xì)菌藥物更難，因此臨床醫(yī)生在應(yīng)用時應(yīng)盡可能根據(jù)藥敏結(jié)果選擇相應(yīng)藥物，盡量避免抗真菌藥物的濫用，減少多重耐藥菌的出現(xiàn)。

[1] Centers for Disease Control and Prevention.Candidaauris.[R/OL].[2017-02-01].https://www.cdc.gov/fungal/diseases/candidiasis/candida-auris.html.

[2] Satoh K,Makimura K,Hasumi Y，et al.Candidaaurissp.nov.,a novel ascomycetous yeast isolated from the external ear canal of an inpatient in a Japanese hospital[J].Microbiol Immunol，2009，53(1)：41-44.

[3] Emara M，Ahmad S，Khan Z，et al.Candidaauriscandidemia in Kuwait，2014[J].Emerg Infect Dis,2015,21(6):1091-1092.

[4] Rindidzani EM，Craig C，Sharona S，et al.Candidaauris-associated candidemia,South Africa[J].Emerg Infect Dis,2014,20(7)：1250-1251.

[5] Anuradha C，Cheshta S，Shalini，et al.New clonal strain ofCandidaauris，Delhi，India[J].Emerg Infect Dis，2013，19(10)：1670-1673.

[6] Lee WG，Shin JH，Uh Y，et al.First three reported cases of nosocomial fungemia caused byCandidaauris[J].J Clin Microbiol，2011，49(9)：3139-3142.

[7] Schelenz S，Hagen F，Rhodes JL，et al.First hospital outbreak of the globally emergingCandidaaurisin a European hospital[J].Antimicrob Resist Infect Control，2016，5(1):35.

[8] Lockhart SR，Etienne KA，Vallabhaneni S，et al.Simultaneous emergence of multidrug-resistantCandidaaurison 3 continents confirmed by whole-genome sequencing and epidemiological analyses[J].Clin Infect Dis，2017，64(2)：134-140.

[9] Calvo B，Melo AS，Perozo-Mena A，et al.First report ofCandidaaurisin America:clinical and microbiological aspects of 18 episodes of candidemia[J].J Infect，2016，73(4):369-374.

[10] Ben-Ami R，Berman J，Novikov A，et al.Multidrug-resistantCandidahaemuloniiandC.auris,Tel Aviv,Israel[J].Emerg Infect Dis，2017，23(1).doi:10.3201/eid2302.161486.

[11] 張超，廖萬清.基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時間質(zhì)譜技術(shù)在病原真菌檢驗中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國真菌學(xué)雜志，2012,7(5):312-315.

[12] Chen M，Houbraken J，Pan W，et al.Pulmonary fungus ball caused byPenicilliumcapsulatumin a patient with type 2 diabetes:a case report[J].BMC Infect Dis,2013，13:496-501.

[13] Zhou J，Chen M，Chen H，et al.Rhodotorula minuta as onychomycosis agent in a Chinese patient:first report and literature review[J].Mycoses,2014，57(3):191-195.

[14] Pan W，Liao W，Hagen F，et al.Meningitis caused byFilobasidiumuniguttulatum:case report and overview of the literature[J].Mycoses,2012，55(2):105-109.

[本文編輯] 衛(wèi)鳳蓮

Alert to the emergence of the "super fungus" infection in China

LIAO Wan-qing,ZHANG Chao,PAN Wei-hua

(ShanghaiKeyLaboratoryofMolecularMedicalMycology,PLAKeyLaboratoryofMycosis,DepartmentofDermatologyandVenereology,ChangzhengHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai,200003)

Healthcare facilities in several countries have reported that a type of yeast calledCandidaaurishas been causing severe illness in hospitalized patients.This yeast often does not respond to commonly used antifungal drugs,making infections difficult to treat.Because of these factors,in this paper we are alerting healthcare facilities in China to be on the lookout forC.aurisin their patients.

Candidaauris;antifungal drugs resistance;pathogenic yeast

1-2]

上海市科委項目 (17YF1425100，16DZ0500401)；國家973項目 (2013CB531601，2013CB531606)；國家自然科學(xué)基金 (81471926)；上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點實驗室項目 (14DZ2272900)

廖萬清，男 (漢族)，中國工程院院士，一級教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師.

潘煒華,E-mail:panweihua@medmail.com.cn；張超，E-mail:zhangchao324@gmail.com

R 379.4

A

1673-3827(2017)12-0001-02

2017-02-04