楊靜 董碧麟 江萍 尹婧 陳尊義 張偉明 夏凡 賴彬 童中勝

(武漢市第一醫(yī)院皮膚科,武漢 430022)

·真菌病治療·

1%盧立康唑乳膏治療足癬的臨床療效觀察

楊靜 董碧麟 江萍 尹婧 陳尊義 張偉明 夏凡 賴彬 童中勝

(武漢市第一醫(yī)院皮膚科,武漢 430022)

目的 評價1%盧立康唑乳膏治療足癬的療效和安全性。方法 將120例患者隨機分為4組，包括實驗組盧立康唑2周組、盧立康唑4周組及對照組萘替芬酮康唑2周組、萘替芬酮康唑4周組。在用藥結(jié)束時及停藥后2周評價臨床和真菌學療效。結(jié)果 盧立康唑2周組停藥時，臨床有效率為67.86%，對照組為70.37% (P>0.05)。真菌清除率為46.43%，對照組為51.85% (P>0.05)；停藥后2周，盧立康唑2周組臨床有效率為85.71%，對照組為85.19% (P>0.05)。真菌清除率為82.14%，對照組為81.48% (P>0.05)。盧立康唑4周組停藥時，臨床有效率為88.89%，對照組為88.89% (P>0.05)。真菌清除率為85.19%，對照組為88.89% (P>0.05)；停藥后2周，盧立康唑4周組臨床有效率為92.59%，對照組為88.89% (P>0.05)。真菌清除率為88.89%，對照組為88.89% (P>0.05)；試驗組和對照組藥物不良反應均表現(xiàn)為局部刺激,發(fā)生率均為3.33%。結(jié)論 1%盧立康唑乳膏治療足癬的療效及安全性與萘替芬酮康唑乳膏相似。1%盧立康唑乳膏外用治療足癬安全有效，每日1次治療2周與治療4周的療效相當。

盧立康唑乳膏；萘替芬酮康唑乳膏；足癬；臨床療效

盧立康唑 (luliconazole)是日本農(nóng)藥株式會社于1995年研制開發(fā)的新一代咪唑類抗真菌藥物，作用機制與其他咪唑類化合物相同，主要通過抑制14-甲基羊毛甾醇脫14-甲基，阻斷真菌細胞膜麥角固醇的合成而達到抗真菌的作用。其抗真菌譜廣，體外實驗顯示對皮膚癬菌、念珠菌、馬拉色菌以及其他引起淺表和 (或)皮下真菌感染的致病真菌和機會致病真菌均具有抗真菌活性。為了解1%盧立康唑乳膏治療足癬的療效和安全性，我們采用了開放、單盲對照的方法 (對照為萘替芬酮康唑乳膏)進行觀察?，F(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例選擇與排除

所有病例均來自本科2015年6月～2016年10月門診就診足癬患者，年齡18～65歲。共120例。所有病例均為根據(jù)全國高等學校教材《皮膚性病學》，結(jié)合病史、體征及實驗室檢查，臨床明確診斷的足癬 (不包括角化過度型)，真菌直接鏡檢陽性者。有以下情況之一者不入選:①局部合并有嚴重細菌感染或可能干擾診治的其他皮膚病。②對咪唑類和丙烯胺類藥物有接觸過敏者。③有嚴重的心、肝、腎疾病及精神病患者。④長期應用皮質(zhì)類固醇激素或免疫抑制劑。⑤3個月內(nèi)應用過系統(tǒng)性抗真菌藥物，兩周內(nèi)局部外用過抗真菌藥物者。⑥孕婦及哺乳期婦女。剔除標準：①試驗中途發(fā)現(xiàn)不符合病例納入標準者。②患者自行停用或放棄參加試驗者。③因不良事件被迫停藥者，但不良事件列入安全性評價。④未按試驗方案用藥者。⑤試驗期間合并使用非試驗用藥物有可能影響療效評價者。

1.2 藥品、用藥方法和療程

試驗用藥為1%盧立康唑乳膏 (商品名“路利特”,海南海靈化學制藥有限公司生產(chǎn)),對照用藥為萘替芬酮康唑乳膏 (重慶華邦制藥有限公司生產(chǎn))。將患者隨機分成4組，即試驗組 (盧立康唑2周組及盧立康唑4周組)和對照組 (萘替芬酮康唑2周組及萘替芬酮康唑4周組)。盧立康唑2周組：每日1次，共2周；盧立康唑4周組：每日1次，共4周；萘替芬酮康唑2周組：每日2次，共2周。萘替芬酮康唑4周組：每日2次，共4周。

1.3 觀察項目

臨床指標 在治療前、治療中、治療后觀察臨床癥狀和體征，包括瘙癢程度、紅斑、丘疹、水皰、浸漬糜爛、脫屑及瘙癢，按“0-無，1-輕，2-中，3-重”評分。

實驗室指標 在用藥開始時、用藥結(jié)束時、停藥后2周時各就診1次，均做真菌直接鏡檢、培養(yǎng)，以觀察療效和不良反應。

1.4 療效判斷

停藥時根據(jù)皮損癥狀消退的程度、真菌直接鏡檢及培養(yǎng)結(jié)果計算臨床有效率和真菌清除率，進而判斷臨床療效。臨床療效按“痊愈、顯效、進步、無效”4級評定。記錄癥狀和體征總積分 (total symptom score，TSS)。TSS消退指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分。痊愈：皮損、癥狀完全消失，TSS消退指數(shù)100%，真菌直接鏡檢及/或培養(yǎng)陰性。顯效：用藥后TSS消退指數(shù)在60%～99%，瘙癢程度明顯減輕，真菌直接鏡檢陰性或可見少量破碎、變形的菌絲、孢子，培養(yǎng)陰性。進步：用藥后TSS消退指數(shù)在20%～59%之間，真菌直接鏡檢可陽性及培養(yǎng)陰性。無效：用藥后TSS消退指數(shù)<20%，真菌學檢查陽性。痊愈和顯效合并計算總有效率。

1.5 數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計學處理

統(tǒng)計分析采用SAS 9.1.3統(tǒng)計分析軟件。對臨床有效率進行非劣效性檢驗，非劣效界值取10%。3組間比較，若差異有統(tǒng)計學意義，進一步進行兩兩比較，檢驗水準α為0.025。計量資料采用配對t檢驗比較組內(nèi)前后差異，組間治療前后的變化采用方差分析 (ANOVA)。計數(shù)資料采用頻數(shù) (構(gòu)成比)進行統(tǒng)計描述，組間治療前后的變化采用r檢驗或非參數(shù)檢驗分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共入選120例受試者。隨機分為實驗組及對照組，每組30人。脫落病例8例，其中盧立康唑2周組2例，盧立康唑4周組3例，對照組各3例，脫落率為6.67%。盧立康唑2周組，男12例，女18例，年齡 (33.35±12.28)歲，病程 (24.1±42.8)個月；對照組，男11例，女19例，年齡 (29.77±12.21)歲，病程 (21.9±41.9)個月。盧立康唑組4周組，男10例，女20例，年齡 (31.39±13.35)歲，病程 (22.0±41.5)個月。對照組，男13例，女17例，年齡 (29.56±10.41)歲，病程 (20.8±42.3)個月。兩組性別、年齡、病程等方面均無顯著性差異 (P>0.05)，具有可比性。完成研究的試驗組病例分離出病原菌35株，其中紅色毛癬菌29株,須癬毛癬菌4株，念珠菌1株，絮狀表皮癬菌1例。對照組分離出病原菌34株，其中紅色毛癬菌29株,須癬毛癬菌3株，念珠菌2株。

2.2 療效評價

療效評價見表1。

表1 不同療程盧立康唑治療足癬的臨床和真菌學療效的比較 (例,%)

臨床療效 盧立康唑2周組停藥時，臨床有效率為67.86%，對照組為70.37% (P>0.05)。停藥后2周，盧立康唑2周組臨床有效率為85.71%，對照組為85.19% (P>0.05)。盧立康唑4周組停藥時，臨床有效率為88.89%，對照組為88.89% (P>0.05)。停藥后2周，盧立康唑4周組臨床有效率為92.59%，對照組為88.89% (P>0.05)。實驗組和對照組臨床療效比較差異均無統(tǒng)計學意義。且盧立康唑2周組停藥后2周與盧立康唑4周組臨床療效比較差異無統(tǒng)計學意義。

真菌學療效 盧立康唑2周組停藥時真菌清除率為46.43%，對照組為51.85% (P>0.05)；停藥后2周，真菌清除率為82.14%，對照組為81.48% (P>0.05)；盧立康唑4周組停藥時，真菌清除率為85.19%，對照組為88.89% (P>0.05)；停藥后2周，真菌清除率為88.89%，對照組為88.89% (P>0.05)；實驗組和對照組真菌學療效比較差異均無統(tǒng)計學意義。且盧立康唑2周組停藥后2周與盧立康唑4周組真菌學療效比較差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 安全性評價

4組病例在治療過程中各有1例出現(xiàn)局部潮紅，局部有灼熱感，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，未見其他明顯的不良反應。3組的不良反應發(fā)生率均為 3.33% (1/30),4組比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討 論

足癬是致病性皮膚真菌感染足部所引起的一種常見皮膚病，由于其高發(fā)病率、高復發(fā)率的特點，日漸受到醫(yī)患雙方的重視。多項調(diào)查顯示，患者依從性差、不能足療程堅持外用治療是引起足癬復發(fā)的重要原因。尋找一種能縮短療程、提高依從性和療效、降低復發(fā)率的抗真菌藥物將能有效的解決這一難題。

盧立康唑乳膏于2005年在國外上市，2013年自國內(nèi)上市后獲得各地臨床醫(yī)師的認可。盧立康唑?qū)儆谶溥蝾惪拐婢?，它和其他咪唑類藥物的不同在于它的化學式中含有乙烯酮二硫代縮醛。盧立康唑的中文別名為4-(2,4二氯苯基)-1,3二硫戊環(huán)-2-叉-1-咪唑基乙腈，和拉諾康唑結(jié)構(gòu)類似，但盧立康唑以R環(huán)活性強，抗真菌作用優(yōu)于拉諾康唑。盧立康唑主要通過抑制細胞色素P-450依賴酶-14α羊毛脂醇脫甲基酶 (CYP51)阻止真菌細胞膜主要成分麥角甾醇的合成。位于該脫甲基酶活性位點的鐵原卟啉具有典型的單氧合酶的活性，能催化羊毛脂醇上14α-甲基的氧化脫除。唑類化合物能與卟啉上的鐵原子結(jié)合，通過阻止羊毛脂醇到達該脫甲基酶的活性位點而阻斷真菌麥角甾醇的生物合成途徑，由此導致的麥角固醇缺失并伴隨14α-甲基化固醇的蓄積改變了真菌細胞膜的流動性，致使膜相關(guān)性酶的活性降低，通透性增加，最終使真菌的生長和復制受到抑制[1]。體外抗菌活性測定中，盧立康唑顯示了其廣譜強效抗菌性。據(jù)國外文獻報道，盧立康唑?qū)γ_菌屬、念珠菌屬、曲霉菌屬均有較強的抗真菌作用。在對毛癬菌屬、念珠菌屬、表皮癬菌屬等多個菌種的的抗菌試驗中，盧立康唑的MIC值均小于現(xiàn)在經(jīng)常使用的各抗真菌藥物，包括特比萘芬、布替萘芬、阿莫羅芬、酮康唑、咪康唑、聯(lián)苯芐唑、舍他康唑等[2]。動物實驗顯示使用1%盧立康唑治療豚鼠的淺表真菌病療效優(yōu)于1%特比萘芬，并且盧立康唑較特比萘芬能更好的在角質(zhì)層吸收釋放[3]。3種不同濃度的盧立康唑 (0.25%、0.5%和1%)之間還有與相似藥物如拉諾康唑、特比萘芬相互比較后可以看出濃度越高，藥物的療效越好[4]。

另一項臨床研究中，1%盧立康唑乳膏使用2周與1%聯(lián)苯芐唑乳膏使用4周的489例足癬患者的研究顯示，1%的盧立康唑乳膏治療足癬2周的臨床療效和真菌清除率與1%聯(lián)苯芐唑乳膏使用4周相當[5]。屬于唑類的盧立康唑?qū)τ诿_菌屬、念珠菌屬具有強效的抗真菌活性及良好的藥代動力學。盧立康唑的使用頻率 (每日1次)，使用療程 (體股癬使用1周，足癬使用2周)，和其他抗真菌藥物相比具有無法比擬的優(yōu)勢，如益康唑每日2次，使用2～4周；舍他康唑每日2次，使用4周；特比萘芬每日1次，使用4周；阿莫羅芬每日1次，使用4～6周。我們用兩種療程1%盧立康唑乳膏和萘替芬酮康唑乳膏治療足癬，在治療4周時，2組臨床有效率和真菌學清除率分別達到88%以上和85%以上，停藥2周后，分別達到90%以上和88%以上，均顯示了較高的真菌清除和臨床治療效果。實驗組和對照組差異無統(tǒng)計學意義。而且1%盧立康唑2周組和4周組的臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學意義。提示1%盧立康唑乳膏外用2周即能獲得較好的臨床療效。

盧立康唑乳膏外用有良好的安全性。據(jù)國外的一項臨床研究表明：224例使用盧立康唑的患者中有5例患者出現(xiàn)不良反應，其中包括濕疹、接觸性皮炎、紅斑、瘙癢及疼痛。在停藥后患者不良反應消失[5]。本研究亦表明盧立康唑乳膏有極少的相似的輕微的不良反應。不良反應的發(fā)生率與對照組無差異。

本研究證實，盧立康唑?qū)τ诿_菌屬、念珠菌屬具有強效的抗真菌活性。1%盧立康唑乳膏治療足癬安全有效。且每天1次治療2周與治療4周的療效相當，這對提高患者依從性有重要的臨床意義。

[1] Sud IJ，F(xiàn)eingold DS.Mechanisms of action of the antimycoticimidazoles[J].J Invest Dermatol,1981,76(6):438-441.

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[4] Watanabe S,Takahashi H,Nishikawa T,et al.Dose-findingcomparative study of 2 weeks of luliconazole cream treatment for tinea pedis-comparison between three groups(1%,0.5%,0.1%)by a multi-center randomised double-blind study[J].Mycoses,2007,50(1):35-40.

[5] Watanabe S,Takahashi H,Nishikawa T,et al.A comparativeclinical study between 2 weeks of luliconazole 1% cream treatment and 4 weeks of bifonazole 1% cream treatment fortinea pedis[J].Mycoses,2006,49(3):236-241.

[本文編輯] 施 慧

Evaluation of clinical efficacy of 1% luliconazole cream in the treatment of tinea pedis

YANG Jing,DONG Bi-lin,JIANG Ping,YIN Jing,CHEN Zun-yi,ZHANG Wei-ming,XIA Fan,LAI Bin,TONG Zhong-sheng

(DermatologyDepartmentofFirstHospitalofWuhan,Wuhan430022)

Objective To evaluate the efficacy and safety of luliconazole 1%cream in the treatment of tinea pedis.Methods One hundred and twenty patients positive for fungal elements on direct microscopy were equally and randomly divided into 4 groups:the trial groups applying luliconazole 1%cream for 2 weeks or 4 weeks and the control groups applying naftifine ketoconazole 2 weeks or 4 weeks.Efficacy was assessed in terms of mycological clearance and clinical response rates on week 2,4 and 6 after initiation of treatment.Results In 2-week regimen,the clinical response rates at weeks 2 were 67.86% in trial group and 70.37% in control group (P>0.05);The mycological clearance rates were 46.43% in trial group and 51.85% in control group (P>0.05).They were 85.71% vs.85.19% and 82.14% vs.81.48% respectively at weeks 4 (2 weeks after the end of treatment)(P>0.05).In 4-week regimen,the clinical response rates were 88.89% vs.88.89% and mycological clearance rates were 85.19% vs.88.89% at weeks 4.They were 92.59% vs.88.89% and 88.89% vs.88.89% respectively on 2 weeks after the end of treatment (P>0.05).Treatment-related adverse events consisted of local irritation occurred in 3.33% of patients both in the trial group and control group.Conclusion The efficacy and safety of 1% luliconazole cream in the treatment of tinea pedis are similar to that of naftifine ketoconazole cream.This study suggests that 1% luliconazole cream was effective and safe in the treatment of tinea pedis，with the efficacy of 2-week once-daily regimen equivalent to that of 4-week once-daily regimen.

luliconazole;naftifine ketoconazole;tinea pedis;clinical efficacy

45-48]

中國中西醫(yī)結(jié)合學會皮膚性病專業(yè)委員會臨床研究基金 (CAIM-LLKZ-008)

楊靜，女 (漢族)，碩士，副主任醫(yī)師.E-mail:yangjing8228@126.com

童中勝，E-mail:tongzhongsheng@126.com

R 756.3

A

1673-827(2017)12-0045-04

2017-02-11