杜鳳霞，賈靖，王艷鴻，劉莉

1.內(nèi)蒙古醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院醫(yī)院感染管理科，內(nèi)蒙古包頭 014010；2.內(nèi)蒙古醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院手術室，內(nèi)蒙古包頭 014010

醫(yī)院多重耐藥菌的耐藥機制及防控措施

杜鳳霞1，賈靖2，王艷鴻1，劉莉1

1.內(nèi)蒙古醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院醫(yī)院感染管理科，內(nèi)蒙古包頭 014010；2.內(nèi)蒙古醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院手術室，內(nèi)蒙古包頭 014010

大量廣譜抗生素的應用及抗生素的濫用打破了抗菌藥物-細菌耐藥的動態(tài)平衡，造成細菌耐藥性增強。多重耐藥菌在醫(yī)院的傳播形勢日益嚴重，也給醫(yī)院感染控制帶來嚴峻的挑戰(zhàn)。為保障醫(yī)療安全，讓醫(yī)務人員了解多重耐藥菌的耐藥機制，及早采取有效的防控措施，預防和控制多重耐藥菌的傳播和醫(yī)院感染的發(fā)生。該文針對多重耐藥菌的耐藥機制和防控措施進行了綜述。

醫(yī)院；多重耐藥菌；耐藥機制；防控措施

多重耐藥菌的產(chǎn)生與流行已構成社會性危害，防控MDRO感染重于治療。研究多重耐藥菌的耐藥機制，有利于臨床制定合理的治療方案及多重耐藥菌感染與傳播預防策略[1]。多重耐藥菌的概念（MDRO）[2]：指對通常敏感的常用的3類或3類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細菌，臨床常見多重耐藥菌有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的細菌、耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（CRE）如耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌（CR-AB）、產(chǎn)KPC的細菌、產(chǎn)NDM-1的細菌、多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）和艱難梭菌（CD）等。

1 常見多重耐藥菌耐藥機制

1.1 艱難梭菌耐藥機制

艱難梭菌(CD)主要引起抗生素相關腹瀉和假膜性腸炎，其感染發(fā)病率和病死率極高，尤其是多重耐藥艱難梭菌，給臨床的治療帶來極大的挑戰(zhàn)。目前，隨著廣譜抗菌藥物的大量使用導致患者腸道菌群失調(diào)，極易引起艱難梭菌感染。避免盲目使用廣譜抗菌素，從而降低CD感染的發(fā)生和傳播。2001年我國報道了1例多重耐藥艱難梭菌感染的病例，絕大多數(shù)艱難梭菌菌株對甲硝唑、萬古霉素、非達霉素仍呈敏感，但近來報道敏感性逐漸下降甚至呈現(xiàn)耐藥，耐藥機制可能為鐵代謝、細菌DNA修復能力增強等多種因素有關。通常艱難梭菌對大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素、克林霉素，四環(huán)素類、氟喹諾酮類等的耐藥主要為作用靶點改變、核糖體靶點保護蛋白的產(chǎn)生、主動外排作用等所致。艱難梭菌對利福霉素類耐藥性是通過特異性與依賴于DNA的RNA聚合酶β亞單位結(jié)合，形成穩(wěn)定的復合物抑制DNA轉(zhuǎn)錄[3]。

1.2 MRSA的耐藥機理

目前我國還沒有進行全國性感染率和死亡率的數(shù)據(jù)行統(tǒng)計，但MRSA的檢出率及多重耐藥報道逐年增加，已引起全世界重視。MRSA是引起醫(yī)院感染的重要病原菌，和乙肝、艾滋病成為世界3大感染頑疾，同時由于其傳播速度快，成為臨床治療及抗感染棘手的難題[4]。MRSA的耐藥機制較復雜，包括幾種，染色體DNA介導導致的固有性耐藥、由質(zhì)粒介導通過DNA轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導傳遞耐藥基因的獲得性耐藥、主動外排系統(tǒng)、產(chǎn)生多種滅活酶等，另外一些耐藥相關基因如mecA基因、vanA基因、輔助基因在MRSA耐藥中起關鍵作用[5]。

1.3 產(chǎn)ESBLs細菌耐藥機制

ESBLs的耐藥性和其質(zhì)粒編碼有著直接關系，因為ESBLs是質(zhì)粒編碼的，因此可以通過轉(zhuǎn)化、接合與轉(zhuǎn)導等形式在菌群間擴散耐藥基因，使原本敏感菌轉(zhuǎn)變?yōu)槟退幘?在同種和不同種菌群間均可進行轉(zhuǎn)化)，并且新產(chǎn)生的ESBLs菌通常為多重耐藥菌。目前產(chǎn)ESBLs的細菌多為大腸埃希菌和肺炎克雷伯氏菌。

1.4 耐碳青霉烯類腸桿菌的耐藥機制

（1）萌守剛[6]等研究顯示耐碳青霉烯類細菌攜帶KPC-2等多種耐藥基因，從而導致對β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類、磺胺類、四環(huán)素素等耐藥，通過質(zhì)粒及整合子在不同種屬的細菌之間傳播，還有多數(shù)可產(chǎn)生水解碳青霉烯類抗菌藥物的基因或膜孔蛋白表達質(zhì)和（或）量的缺失也是引起耐藥的重要原因。

碳青霉烯酶是指能夠明顯水解亞胺培南或美羅培南的一類β內(nèi)酰胺酶，它包括Ambler分子分類為A、B、D的3類酶。目前在我國碳青霉烯酶腸桿菌科細菌中發(fā)現(xiàn)的基因型主要為KPC、IMP、VIM、OXA-48、NDM-1，分別屬于Ambler A類酶、Ambler B類酶、Ambler B類酶、Ambler D類酶[7]。

微生物實驗室應提高對碳青霉烯酶的檢出率及檢測速度，有利于及時識別CRE，防控多重耐藥菌的發(fā)生，目前已更新了碳青霉烯酶篩選試驗的判斷標準，可以較好地篩選出疑似產(chǎn)酶株。

（2）多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）耐藥機制。不同國家和地區(qū)銅綠假單胞菌對常用抗菌藥物的耐藥率存在一定的差異，MDR-PA耐藥機制是多種因素共同作用的結(jié)果，與產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶、主動外排系統(tǒng)、DNA拓撲異構酶的改變等有關。目前MDR-PA耐藥情況十分嚴重，尤其在重癥監(jiān)護室，需加強對細菌耐藥性監(jiān)測，指導臨床合理應用抗菌藥物。

（3）耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌（CA-AB）耐藥機制CA-AB醫(yī)院感染暴發(fā)及世界各地區(qū)流行在國內(nèi)外均有報道。國外研究顯示，耐碳青霉烯酶鮑曼不動桿菌臨床檢出率可高達44.9%，CA-AB的患者抗感染治療面臨嚴峻的挑戰(zhàn)，主要見于重癥監(jiān)護室，常見的危險因素有高齡、多發(fā)性基礎病、侵襲性醫(yī)療操作頻繁、前期使用三代頭孢菌素及碳青霉烯類抗菌藥物等。耐藥機制[8]為①產(chǎn)生鈍化酶或滅活酶；②抗菌藥物作用靶點的修飾或改變；③細菌細胞膜成分的改變；④細菌主動泵出系統(tǒng)；⑤耐藥基因的水平傳遞。

1.5 耐萬古霉素腸球菌

腸球菌屬對頭孢菌素、部分氟喹諾酮類、氨基糖胺類等多種抗菌藥物存在天然耐藥性，根據(jù)腸球菌對糖肽類抗菌藥物的耐藥水平及耐藥基因簇的差異，可將萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)分為vanA、vanB、vanC、vanD、vanE、vanG 6種基因型，可能由于質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等共同作用導致多種耐藥機制有關，分為固有性耐藥和獲得性耐藥，vanA、vanB、vanD、vanE、vanG屬于獲得性耐藥，vanC屬于固有性耐藥，目前我國主要以VanA為主，可能與毒力基因esp分布廣泛有關，毒力基因和耐藥基因之間可以相互移動，在不同細菌之間互相傳遞，增強環(huán)境適應能力，造成發(fā)病率的升高。

VRE腸球菌總的來說，屎腸球菌的耐藥程度高于糞腸球菌。在2011年CHINET細菌耐藥性監(jiān)測顯示VRE腸球菌中96.4%的是屎腸球菌。臨床應嚴格控制萬古霉素的適應癥，以預防和控制VRE的感染和傳播。

2 多重耐藥菌預防對策和治療

2.1 加強對多重耐藥菌的監(jiān)測和報告

2.1.1 臨床科室提高多重耐藥菌患者或定植高?；颊叩奈⑸飿吮舅蜋z率，留取合格的標本。標本的留取對于檢驗結(jié)果有很大的影響。

注重微生物實驗室藥敏報告，結(jié)合藥敏情況合理用藥，避免檢驗報告和臨床用藥脫節(jié)。

2.1.2 微生物實驗室微生物實驗室進行細菌培養(yǎng)、鑒定、藥敏后對多重耐藥菌在檢驗報告上標注，并及時報告臨床科室和醫(yī)院感染管理科，并登記在多重耐藥菌監(jiān)測報告本上。應當每半年向全院公布一次重點科室及全院多重耐藥菌的檢出率變化和感染趨勢。開發(fā)快速藥敏試驗，及時報告，為臨床合理用藥贏得寶貴時間。

通過醫(yī)院的網(wǎng)絡平臺臨床科室、醫(yī)院感染管理科可以及時了解MDRO的感染動態(tài)。

2.2 合理使用抗菌藥物

抗生素濫用或使用不當加速了細菌耐藥的發(fā)生，合理應用抗菌藥物是預防和治療多重耐藥菌的根本，也是最重要的手段。盡早實施目標性治療，正確解讀臨床微生物檢查結(jié)果，規(guī)范預防用藥。

2.3 多重耐藥菌的防控

①單間或同種病原菌同室隔離；②嚴格執(zhí)行手衛(wèi)生；③標準預防；④環(huán)境及設備的正確消毒；⑤診療用品專人專用；⑥生活物品及醫(yī)療廢物規(guī)范處理；⑦患者、陪護的宣教及督導。

2.4 加強藥政管理

①多部門共同協(xié)作，從各個環(huán)節(jié)做好多重耐藥菌的防控工作。醫(yī)院各職能部門應建立多重耐藥菌的聯(lián)席會議制度及協(xié)調(diào)制度，建立抗菌藥物臨床合理應用的管理制度，并進行指導、監(jiān)督、檢查，對于臨床中不遵循抗菌藥物使用原則及抗菌藥物合理應用的管理制度的醫(yī)務人員進行考核，每月公布考核結(jié)果，并督促其進行抗菌藥物合理使用相關知識的學習。

②加強對醫(yī)務人員多重耐藥菌防控知識及抗生素合理應用的教育和培訓

③開展醫(yī)院多重耐藥菌高發(fā)科室去定植工作，有效遏制多重耐藥菌的發(fā)生。

[1]董梅,匡鐵吉.臨床細菌多重耐藥機制研究進展及對策[J].解放軍醫(yī)學院學報,2013（2）:101-103.

[2]黃勛,鄧子德,倪語星,等.多重耐藥菌醫(yī)院感染預防與控制中國專家共識[J].中國感染控制雜志,2015（1）:1-9.

[3]高瓊,黃海輝.艱難梭菌耐藥性及耐藥機制研究進展[J].遺傳,2015（5）:458-464.

[4]耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識2011年更新版[J].中華實驗和臨床感染病雜志：電子版,2011（3）: 372-384.

[5]郭云龍,趙先進,韓宏艷,等.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌耐藥表型分型與耐藥基因檢測分析研究[J].中國藥物與臨床, 2012（1）:32-35.

[6]蒯守剛,邵海楓,王衛(wèi)萍,等.耐碳青酶烯類腸桿菌科細菌的耐藥機制研究[J].中華醫(yī)院感染學雜志,2010（22）:3441-3444.

[7]龐峰,李艷華,賈秀芹,等.耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌的耐藥性分析及基因型研究[J].臨床檢驗雜志,2013（4）:307-309.

[8]裴歡歡.2010-2012年某三甲醫(yī)院多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的臨床特征、危險因素及預后分析[D].合肥：安徽醫(yī)科大學,2015.

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A

1672-5654（2017）05（b）-0195-02

2017-02-16）

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.14.195

杜鳳霞（1984-），女，內(nèi)蒙古包頭人，碩士，主管檢驗師，研究方向：微生物監(jiān)測。