耿玲玲，張 翠，南 楠，李 丹，馮 媛，李小青

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，陜西 西安 710003)

48例全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎臨床分析

耿玲玲，張 翠，南 楠，李 丹，馮 媛，李小青

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，陜西 西安 710003)

目的 分析全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(SOJIA)的臨床特征、治療及預(yù)后。方法收集西安市兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科自2012年9月至2015年4月收治的48例SOJIA患兒資料，分析其臨床特征、治療方案及療效。結(jié)果48例患兒中，男女比率1.67：1；發(fā)病年齡4月至13.5歲，平均年齡為6.3歲。主要癥狀為發(fā)熱48例(100.0%)，關(guān)節(jié)炎39例(81.3%)，皮疹36例(75%)，并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征4例(8.3%)。實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、超敏C反應(yīng)蛋白及血清鐵蛋白均明顯升高，感染骨髓象為主(占76.7%)。采用個體化初始治療后42例(87.5%)臨床緩解；5例甲潑尼龍沖擊治療后臨床緩解；1例合并巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)死亡。10例(20.8%)減藥過程中病情反復(fù)加用生物制劑、環(huán)孢素A、來氟米特等治療后臨床緩解；6例(12.5%)停藥后復(fù)發(fā)；4例(8.3%)失訪。結(jié)論SOJIA患兒男性略多于女性，發(fā)病年齡跨度較廣。約有1/4患兒臨床不伴有關(guān)節(jié)炎及皮疹，最常累及大關(guān)節(jié)。血常規(guī)、血沉、血清鐵蛋白、C反應(yīng)蛋白為判定臨床緩解的敏感指標(biāo)。對于難治性、激素依賴性SOJIA患兒適時加用生物制劑可改善其預(yù)后，減少激素副作用。

兒童；全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎；臨床特征；生物制劑

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthristis，JIA)是兒童時期常見的結(jié)締組織病，慢性關(guān)節(jié)炎為其主要特征，伴有全身多系統(tǒng)受累，是造成小兒致殘及失明的首要原因。全身型(systemic onset，SO) JIA定義為關(guān)節(jié)炎伴隨全身臨床癥狀，典型的張弛熱，每日熱峰超過39℃或更高，持續(xù)時間超過2周，至少合并以下癥狀之一：易消散的皮疹，淋巴結(jié)腫大，多漿膜炎或肝脾大[1]。與其他JIA亞型相比，其診斷與治療均較為困難，而且部分患兒在病程中可并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophage activation syndrome，MAS)，造成全身多器官損傷，病死率高，預(yù)后差[2]。本文回顧性分析西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科近3年收治的48例SOJIA患兒臨床資料，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇西安市兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科自2012年9月至2015年4月收治住院的48例患兒，診斷及分型符合國際抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(ILAR)2001年全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

確診SOJIA患兒：符合2條主要標(biāo)準(zhǔn)，即16歲以下兒童，不明原因每日發(fā)熱，持續(xù)2周以上；伴有一過性或持續(xù)性的關(guān)節(jié)炎；同時伴有以下1項(xiàng)或更多次要癥狀：①短暫的、非固定的紅斑樣皮疹(隨體溫升降或消退)；②淋巴結(jié)腫大；③肝脾腫大；④漿膜炎：如胸膜炎及心包炎。

擬診SOJIA患兒：有持續(xù)發(fā)熱，但缺少關(guān)節(jié)炎癥狀，伴有一項(xiàng)以上次要癥狀，并已基本除外其他疾病的患兒。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①銀屑病患兒；②8歲以上HLA-B27陽性的男性關(guān)節(jié)炎患兒；③家族史中一級親屬有HLA-B27相關(guān)疾病(強(qiáng)直性脊柱炎、與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、急性前色素膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎)；④兩次類風(fēng)濕因子陽性，間隔時間超過3月；⑤以高熱、皮疹等為主癥的患兒除外感染性疾病(敗血癥、病毒感染)、血液病(白血病、淋巴瘤、組織細(xì)胞增生癥)以及腫瘤性疾病(神經(jīng)母細(xì)胞瘤、成骨肉瘤)等；⑥以關(guān)節(jié)癥狀為主癥的需除外化膿性關(guān)節(jié)炎、與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎等；⑦以皮膚、黏膜、內(nèi)臟器官損害為突出表現(xiàn)的病例需排除其他風(fēng)濕性疾病，如皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、川崎病等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

48例患兒中，男30例，女18例，男女比率1.67：1；發(fā)病年齡4月至13.5歲，平均6.3歲；起病時具備張弛高熱、關(guān)節(jié)炎、皮疹三聯(lián)征癥狀29例；關(guān)節(jié)炎發(fā)生時，累及的關(guān)節(jié)主要為膝、踝、肘、髖、肩、腕等大關(guān)節(jié)，其中膝關(guān)節(jié)受累23例，踝關(guān)節(jié)受累11例，肘關(guān)節(jié)5例，髖關(guān)節(jié)4例，肩關(guān)節(jié)4例，腕關(guān)節(jié)4例，指趾小關(guān)節(jié)受累5例，頸椎受累2例。4例病情惡化，合并MAS。臨床表現(xiàn)見表1。

表1 SOJIA的臨床表現(xiàn)

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

在48例患兒中3例初查類風(fēng)濕因子升高，復(fù)查正常。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查43例，其中感染骨髓象33例(76.7%)，感染伴增生性貧血3例，感染伴缺鐵改變1例，粒系增生1例，5例正常，見表2。

表2 SOJIA的實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3 治療方法及預(yù)后

在48例患兒中，除1例合并MAS病情危重轉(zhuǎn)PICU后家屬放棄治療，后電話隨訪死亡，其余均予?？浦委煛７晴摅w抗炎藥(NSAIDs)+激素+甲氨喋呤的三聯(lián)治療的緩解率與NSAIDs+激素或NSAIDs+甲氨喋呤的兩聯(lián)治療的緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.011，P>0.05)。初始治療方法見表3。

表3 SOJIA的初始治療方法

經(jīng)初始治療及甲潑尼龍沖擊治療后，47例患兒均于0天～1月體溫恢復(fù)正常，平均1.94天；10例減藥過程中病情反復(fù)加用生物制劑、環(huán)孢素A、來氟米特等治療后臨床緩解；4例病程>6月、糖皮質(zhì)激素依賴患兒中，3例加用TNF-α抑制劑、1例加用IL-6受體拮抗劑治療后臨床緩解，見表4。

表4 SOJIA的治療效果及隨訪

3 討論

3.1 全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的流行病情概況

據(jù)統(tǒng)計(jì)，SOJIA的發(fā)病率大約為10/10萬，占總的JIA的10%～15%，但致殘率和病死率卻占JIA的2/3以上。目前國內(nèi)，特別是西北地區(qū)對于SOJIA的臨床研究資料卻不多，加強(qiáng)對該病的早期診斷及規(guī)范化、聯(lián)合、有效治療，有助于減少該病的致殘率及MAS發(fā)生。本研究中，SOJIA發(fā)病男女比率1.67:1，男性明顯占優(yōu)勢；發(fā)病年齡4月至13.5歲，年齡跨度較大，平均年齡6.3歲，這與國內(nèi)其他研究組織的數(shù)據(jù)比較一致[3]。

3.2 全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎主要臨床表現(xiàn)及巨噬細(xì)胞活化綜合征

SOJIA的臨床表現(xiàn)仍以發(fā)熱、皮疹及關(guān)節(jié)炎最多見，除發(fā)熱為100%發(fā)生外，關(guān)節(jié)炎及皮疹發(fā)生率分別為81.3%和75%，合并三聯(lián)征占60.4%，但多數(shù)患兒并非入院時即具備典型三聯(lián)征，而在疾病進(jìn)展中逐漸出現(xiàn)。另外，淋巴結(jié)腫大及肝臟腫大發(fā)生率亦較高。疾病的診斷依托于臨床表現(xiàn)，但大部分患兒疾病早期多易誤診其他疾病，如本組部分患兒入院時胸部CT提示支氣管肺炎，但經(jīng)強(qiáng)有力抗感染治療后體溫未見好轉(zhuǎn)，炎癥指標(biāo)仍明顯升高，最終經(jīng)病情進(jìn)展及排除感染、腫瘤等疾病后明確診斷。

在SOJIA的臨床進(jìn)展中，最嚴(yán)重的是并發(fā)MAS。MAS是一種組織細(xì)胞、巨噬細(xì)胞過度活化，導(dǎo)致其吞噬血細(xì)胞為特征的綜合征，以持續(xù)發(fā)熱、血細(xì)胞減少、肝臟功能異常、凝血功能障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常為特征，可見高分化巨噬細(xì)胞的過度激活和大量促炎細(xì)胞因子釋放[2]，該病起病突然，進(jìn)展迅速，一旦發(fā)病，立即啟動體內(nèi)瀑布樣連鎖反應(yīng)、進(jìn)行性惡化，是JIA死亡的直接原因。本組患兒中有4例合并MAS，除1例病情危重，轉(zhuǎn)PICU放棄后死亡外，其余3例確診后立即給予大劑量甲潑尼龍(25～30mg·kg-1·d-1×3d)、靜注用人丙種球蛋白(1g·kg-1·d-1×2d)沖擊治療，并口服環(huán)孢素A(3～5mg·kg-1·d-1)等聯(lián)合治療方案后均緩解，可見MAS的早期診斷、積極聯(lián)合治療對改善預(yù)后至關(guān)重要。

3.3 全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)室敏感指標(biāo)

本研究中的實(shí)驗(yàn)室檢查再次證實(shí)末梢血白細(xì)胞、血沉和超敏C反應(yīng)蛋白為SOJIA的敏感指標(biāo)，陽性率分別為70.8%、89.5%和100.0%，但經(jīng)治療后，以上指標(biāo)均可恢復(fù)正常，但對疾病診斷的卻無特異性。近年來，高血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)水平和相關(guān)糖基化鐵蛋白比例下降作為診斷和判斷疾病活動的指標(biāo)在成人Still病中獲得越來越多的關(guān)注。在兒科領(lǐng)域，周怡芳等[4]研究顯示活動期SOJIA患兒SF水平明顯高于正常對照組、感染對照組及其他類型JIA；緩解期明顯下降。并發(fā)MAS的SOJIA患兒SF水平顯著高于未并發(fā)MAS的活動期SOJIA?？梢?，SF水平對疾病診斷、活動性及預(yù)后判斷有重要指導(dǎo)意義。本研究中，SF陽性率達(dá)到94.7%。但SF在SOJIA中升高機(jī)制并不明確，可能是由于免疫反應(yīng)，刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)增生，使其對鐵的攝取增強(qiáng)而釋放障礙，即單核-巨噬細(xì)胞內(nèi)貯藏鐵轉(zhuǎn)移障礙，幼紅細(xì)胞無法利用鐵生成血紅蛋白，因而在SOJIA活動期中，可出現(xiàn)SF增高，血紅蛋白降低；也有學(xué)者認(rèn)為是由于該病中由于肝臟損害，貯存于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，如肝臟中的SF釋放增多所致。

3.4 全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的經(jīng)典用藥及新興生物制劑

SOJIA的治療包括NSAIDs、緩解病情抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物，目前強(qiáng)調(diào)早期進(jìn)行有效的聯(lián)合治療，盡可能達(dá)到疾病完全緩解，以避免出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥[5]，以后再逐漸減少藥物品種和劑量，即“降階方案”。糖皮質(zhì)激素在SOJIA治療中可顯著緩解病情，同時與NSAIDs、DMARDs藥物聯(lián)合治療效果顯著。在本組患兒中，經(jīng)初始治療后42例(87.5%)臨床緩解，三藥聯(lián)合較兩藥聯(lián)合5例緩解率略高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？诜に?zé)o效給予甲潑尼龍沖擊治療后臨床緩解，但10例減藥過程中病情反復(fù)，6例停藥后復(fù)發(fā)。

對于難治性及激素依賴性SOJIA患兒，生物制劑如白細(xì)胞介素(IL)-1受體拮抗劑、IL-6受體拮抗劑及腫瘤壞死因子(TNF-α)抑制劑可減少激素用量，緩解病情。本組研究中有3例患兒予TNF-α抑制劑，1例IL-6受體拮抗劑治療后臨床緩解。在SOJIA關(guān)節(jié)癥狀中發(fā)揮主要作用的是TNF-α，由滑膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，它能夠激活內(nèi)皮細(xì)胞，刺激成纖維細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生，促進(jìn)IL-l、IL-6和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-GSF)等的產(chǎn)生，這些均刺激破骨細(xì)胞的分化和活性，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)的損傷，這也是臨床應(yīng)用TNF-α拮抗劑治療JIA的理論基礎(chǔ)。Prince等2009年研究顯示，SOJIA在病初時雖對TNF-α抑制劑反應(yīng)較弱，但是長時間隨訪后其有效性與其他類型JIA比較也是相當(dāng)?shù)?。美國食品及藥物管理?FDA)已于2011年4月15日批準(zhǔn)IL-6受體拮抗劑托珠單抗單用或與甲氨蝶呤聯(lián)用治療2歲以上SOJIA。研究表明，托珠單抗與甲氨蝶呤或者其他DMARDs藥物聯(lián)合應(yīng)用對比其他對照組而言表現(xiàn)了極大的優(yōu)勢，包括那些對甲氨蝶呤和(或)其他DMARDs藥物反應(yīng)欠佳的患兒[6]。在本組中，1例使用IL-6受體拮抗劑患兒在使用第1次后即出現(xiàn)體溫下降，炎癥指標(biāo)好轉(zhuǎn)，治療1月成功減停激素，現(xiàn)激素減停近1月，臨床持續(xù)緩解中。

3.5 全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的遠(yuǎn)期預(yù)后

盡管大多數(shù)SOJIA患兒的全身癥狀會最終消失，但復(fù)發(fā)率高，病死率高，且局部關(guān)節(jié)癥狀經(jīng)常持續(xù)存在。隨訪10年后的SOJIA的緩解率僅為37%，而病死率高達(dá)10%～14%，并MAS達(dá)6.7%，75%的SOJIA患兒在30年后會行關(guān)節(jié)置換手術(shù)[7]。在本研究中，雖初始治療后多數(shù)患兒臨床緩解，但已出現(xiàn)10例(20.8%)減藥過程中病情反復(fù)，6例停藥后復(fù)發(fā)；長期隨訪可能復(fù)發(fā)率會進(jìn)行性增加。因此，今后進(jìn)一步針對SOJIA病因和病理機(jī)制的研究，建立有效的早期診斷方法，對于提高治療效果，改善預(yù)后具有重大的實(shí)用價值。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：黃燕萍]

Clinical analysis of 48 cases of systemic onset juvenile idiopathic arthritis

GENG Ling-ling, ZHANG Cui, NAN Nan, LI Dan, FENG Yuan, LI Xiao-qing

(DepartmentofRheumatologyImmunology,AffiliatedChildren’sHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an71003,China)

Objectve To analyze the clinical features, therapy and prognosis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis (SOJIA). Methods Data of patients with SOJIA admitted in department of rheumatology immunology of Xi’an Children’s Hospital from September 2012 to April 2015 were collected for the analysis of clinical features, therapeutic scheme and outcomes. Results A total of 48 cases of SOJIA were hospitalized with boy to girl ratio of 1.67:1, and the average age was 6.3 years (ranged 4 months-13.5 years). The main symptoms of SOJIA included fever in 48 cases (100.0%), arthritis in 39 cases (81.3%), macular rash in 36 cases (75%), and macrophage activation syndrome in 4 cases (8.3%). For laboratory results, the evident features of SOJIA were elevated white blood counts, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein level and serum ferritin. Infection of bone marrow was the majority. Forty-two cases (87.5%) got clinical remission after individual initial treatment, 5 cases got clinical remission after methylprednisolone pulse therapy, and 1 case with MAS died. Ten cases (20.8%) repeated illness during reducing drug, and they relieved after using biologics, cyclosporine A and leflunomide treatment. Six cases (12.5%) recurred after discontinuation of medication, 4 cases (8.3%) lost to follow-up. Conclusion SOJIA occurs more frequently in boys than girls with broad age span. Arthritis and macular rash is not necessarily present in 1/4 cases. Large joints are mostly frequently involved. Blood routine, ESR, serum ferritin and C reactive protein are the sensitive indexes of determining clinical remission. For patients with refractory or hormone dependent SOJIA, timely use of biological agents can improve their prognosis and reduce side effects of hormone.

children; systemic onset juvenile idiopathic arthritis (SOJIA); clinical features; biological agents

2015-08-13

西安市科技局資助項(xiàng)目[SF1509(6)]

耿玲玲(1982-)，女，主治醫(yī)師，主要從事兒童風(fēng)濕免疫的臨床工作。

李小青，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.06.019

R72

A

1673-5293(2016)06-0729-03