張曉燕,王學(xué)軍,朱丹丹

內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 醫(yī)學(xué)工程處,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)及管理對(duì)策探討

張曉燕,王學(xué)軍,朱丹丹

內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 醫(yī)學(xué)工程處,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017

本文就目前體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的特點(diǎn):產(chǎn)品項(xiàng)目繁雜,樣本例數(shù)多、質(zhì)控難度大,樣本及體外診斷試劑管理要求高,試驗(yàn)過程及試驗(yàn)人員的要求高等問題進(jìn)行分析.就如何確保試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性、科學(xué)性和可靠性進(jìn)行了體系建設(shè)的探討.

體外診斷試劑;臨床試驗(yàn);冷鏈管理;質(zhì)量控制

引言

體外診斷試劑是疾病診斷與治療的重要輔助手段之一,研制生產(chǎn)企業(yè)需對(duì)該產(chǎn)品的各項(xiàng)性能指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定和評(píng)價(jià),包括靈敏度、特異性、精密度及準(zhǔn)確性等[1].而體外診斷試劑臨床試驗(yàn)是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中,對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行系統(tǒng)性研究[2].其目的在于:考查試驗(yàn)用試劑盒與quot;金標(biāo)準(zhǔn)quot;或目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市產(chǎn)品間的等效性,并評(píng)價(jià)試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用價(jià)值.

目前,醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)仍無認(rèn)證,申辦者仍需在經(jīng)國(guó)務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門會(huì)同國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門認(rèn)定的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展.而于2016年6月1日起施行的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中的第九十五條指出quot;本規(guī)范不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑quot;,因此,體外診斷試劑臨床試驗(yàn)仍需依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求開展.于2016年5月8日發(fā)布的《2016年醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查結(jié)果判定原則》等,也體現(xiàn)了對(duì)醫(yī)療器械監(jiān)督管理的高度重視.因此,本文就體外診斷試劑臨床試驗(yàn)[3]的特點(diǎn)及管理對(duì)策進(jìn)行探討.

1 一般資料

我院自2015年1月開始,體外診斷試劑的管理由藥學(xué)處交由醫(yī)學(xué)工程處,相關(guān)臨床試驗(yàn)也交由醫(yī)學(xué)工程處.自2014年12月開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)至今,已完成的項(xiàng)目有5項(xiàng)(包括體外診斷試劑),正在進(jìn)行的項(xiàng)目有4項(xiàng),已通過立項(xiàng)未開展項(xiàng)目有5項(xiàng).其中涉及到的3項(xiàng)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)均在檢驗(yàn)科進(jìn)行.

2 我院體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)及存在問題

我院體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)及存在問題主要有以下幾個(gè)方面.

(1) 產(chǎn)品項(xiàng)目繁雜.除用于血源篩查的體外診斷試劑和采用放射性核素標(biāo)記的體外診斷試劑按藥品管理外,其余部分均劃歸醫(yī)療器械管理[4].根據(jù)體外診斷試劑分類目錄中按醫(yī)療器械受理和審評(píng)的有7大類;根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)程度的高低分為第三類、第二類和第一類產(chǎn)品;根據(jù)產(chǎn)品分類的5種情況為按品種、適用對(duì)象、標(biāo)本類型、檢驗(yàn)方法及檢測(cè)項(xiàng)目分類[5].我院檢驗(yàn)科在用體外診斷試劑有1400多種,其中約90%為進(jìn)口試劑.因此,臨床試驗(yàn)前期需考察試驗(yàn)用儀器設(shè)備、相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員是否與對(duì)應(yīng)產(chǎn)品項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)要求相吻合.試驗(yàn)用體外診斷試劑的產(chǎn)品名稱、規(guī)格及型號(hào)一定與檢驗(yàn)報(bào)告、臨床試驗(yàn)報(bào)告中的信息一致.

(2)樣本例數(shù)多,質(zhì)控難度大.根據(jù)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)樣本量要求,第三類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少1000例,第二類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少200例;考慮到樣本中被測(cè)量的分布,定量試驗(yàn)產(chǎn)品中落在參考區(qū)間以外的比例應(yīng)不低于試驗(yàn)總量的30%,定性試驗(yàn)產(chǎn)品中陽性樣本比例應(yīng)不低于陽性、陰性及接近臨界樣本總數(shù)的30%.試驗(yàn)中的所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)均應(yīng)由試驗(yàn)操作者及復(fù)核者簽字.實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有完善的室內(nèi)質(zhì)控程序,并應(yīng)優(yōu)先選擇連續(xù)兩年以上的室間質(zhì)量評(píng)價(jià)相關(guān)專業(yè)結(jié)果合格的實(shí)驗(yàn)室[6];科室質(zhì)控員、機(jī)構(gòu)質(zhì)控員及監(jiān)查員對(duì)臨床試驗(yàn)的整個(gè)過程進(jìn)行監(jiān)督,保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性.

(3)樣本及體外診斷試劑管理要求高.臨床試驗(yàn)用樣本種類多,包括血液、羊水、胸水、組織切片等,不同的樣本其存儲(chǔ)條件不同.而我院涉及到的3項(xiàng)體外診斷試劑所用樣本均為血液,且為剩余血樣,不能及時(shí)檢測(cè)時(shí)需4℃～8℃低溫冷藏.試驗(yàn)用樣本的來源、標(biāo)號(hào)、保存、使用、留存及銷毀的各個(gè)環(huán)節(jié)均要有原始記錄.體外診斷試劑需遵循冷鏈管理,包括設(shè)施設(shè)備是否符合冷藏冷凍儲(chǔ)運(yùn)過程中對(duì)溫度的要求,運(yùn)輸方式及運(yùn)輸過程中的溫度記錄等[7-9].因此,體外診斷試劑冷鏈管理[10]包括:隨貨同行單、運(yùn)輸冷鏈記錄、物資簽收記錄單、存儲(chǔ)溫度記錄單等.

(4)試驗(yàn)過程及試驗(yàn)人員的要求高.臨床試驗(yàn)過程需嚴(yán)格遵循臨床試驗(yàn)方案[11]、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,不可依據(jù)個(gè)人工作習(xí)慣及日常工作等進(jìn)行試驗(yàn).試驗(yàn)相關(guān)人員在項(xiàng)目開展前均經(jīng)過臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Clinical Practice,GCP)培訓(xùn),避免出現(xiàn)方案偏離及違背.申辦者應(yīng)與臨床試驗(yàn)工作人員進(jìn)行預(yù)試驗(yàn),確保其已熟練掌握體外診斷試劑所用的儀器、操作方法及技術(shù)性能等.對(duì)病例報(bào)告表中的原始數(shù)據(jù)均可以可追溯,且保證溯源過程的簡(jiǎn)單易行.

3 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的管理對(duì)策

3.1 加強(qiáng)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)相關(guān)法律法規(guī)體系建設(shè)

2007年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》的試行辦法、組織制定了《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》及《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》.2014年對(duì)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》正式定稿,明確了體外診斷試劑的注冊(cè)流程:先注冊(cè)檢驗(yàn)再臨床試驗(yàn),注冊(cè)審評(píng)期間開展質(zhì)量體系審核.同時(shí)規(guī)定了哪些情況可以免于進(jìn)行臨床試驗(yàn).于2007年4月28日發(fā)布實(shí)施的《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則(試行)》《體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核實(shí)施規(guī)定(試行)》和《體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》(國(guó)食藥監(jiān)械[2007]239號(hào)),對(duì)體外診斷試劑的生產(chǎn)及質(zhì)量管理體系作了詳細(xì)的規(guī)定.其中《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則(試行)》要求大多數(shù)體外診斷試劑的生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)至少應(yīng)在100000級(jí)凈化環(huán)境中進(jìn)行操作.所以,全面、正確的理解相應(yīng)法律法規(guī)、制度,建立行而有效的監(jiān)管體制才能將體外診斷試劑臨床試驗(yàn)做得更規(guī)范,結(jié)果真實(shí)、科學(xué)、可靠和可溯源.

3.2 建立體外診斷試劑全程冷鏈管理體系

由于體外診斷試劑對(duì)溫度有嚴(yán)格要求,如酶類免疫試劑盒一般為2℃～8℃冷藏,核酸類需-20℃凍存,因此從裝箱發(fā)貨、運(yùn)輸、入院驗(yàn)收到試劑庫(kù)房的整個(gè)過程均需有完整的溫度記錄,以保證試劑的質(zhì)量安全.這個(gè)過程中最為重要的部分是運(yùn)輸過程的冷鏈,由于各地溫度差異大,尤其夏季多有高溫,對(duì)溫度的實(shí)時(shí)監(jiān)控非常必要.運(yùn)輸工具一般為冷藏車和冷藏箱,但有箱體大小不一、薄厚不均、密封性能不一、冰袋使用隨意等諸多差異[12].王敏等[13]將射頻識(shí)別技術(shù)用于保障體外診斷試劑的質(zhì)量安全,一體化冷鏈運(yùn)輸射頻識(shí)別周轉(zhuǎn)箱是集電子標(biāo)簽、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、應(yīng)用軟件及讀寫器于一體的無線系統(tǒng)[14],箱體顯示屏可實(shí)時(shí)顯示箱內(nèi)溫度,可人工預(yù)設(shè)溫度報(bào)警限值,有數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)及監(jiān)管平臺(tái),可實(shí)時(shí)查詢物流狀態(tài)及溫度等信息.建立完善可行的冷鏈管理體系,需要冷鏈物流工具、物流公司、醫(yī)院冷藏設(shè)備、相關(guān)人員等多方面加大投入,實(shí)現(xiàn)可視化的監(jiān)控管理.

3.3 完善體外診斷試劑臨床試驗(yàn)管理體系

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)主要流程:申辦者準(zhǔn)備材料→送我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)初步審查(立項(xiàng)審查會(huì))→倫理委員會(huì)審議→通過后才可進(jìn)行臨床試驗(yàn)(監(jiān)查員監(jiān)查、機(jī)構(gòu)質(zhì)控、科室質(zhì)控)→試驗(yàn)結(jié)束后出具《臨床試驗(yàn)報(bào)告》、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)整理保存文件.

機(jī)構(gòu)對(duì)項(xiàng)目資料的嚴(yán)格審核[15]:體外診斷試劑臨床試驗(yàn)項(xiàng)目由申辦方或是CRO公司向機(jī)構(gòu)遞交材料時(shí)嚴(yán)格按照我院《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)資料歸檔目錄》準(zhǔn)備.是否已向申辦方所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門備案,提供《臨床試驗(yàn)備案表》;是否具有具備資質(zhì)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告及企業(yè)的自檢報(bào)告,檢驗(yàn)合格的且在一年有效期內(nèi)的方可進(jìn)行臨床試驗(yàn).《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》中第二十七條指出quot;同一注冊(cè)申請(qǐng)包括不同包裝規(guī)格時(shí),可以只進(jìn)行一種包裝規(guī)格產(chǎn)品的注冊(cè)檢驗(yàn).quot;所遞交材料為復(fù)印件的均應(yīng)加蓋公章;對(duì)于研究者手冊(cè)、試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表等設(shè)計(jì)版本號(hào)及版本日期的均應(yīng)標(biāo)明;要求提供原件材料的不得是復(fù)印件;相關(guān)文件需簽字部分均需本人簽字并注明日期.

3.4 完善體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制體系

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理實(shí)行quot;三級(jí)質(zhì)控quot;模式,包括監(jiān)查員的監(jiān)查、專業(yè)科室質(zhì)控員及機(jī)構(gòu)質(zhì)控員的核查.首先,作為質(zhì)量控制的人員必須經(jīng)過國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的GCP培訓(xùn)并取得證書,充分理解體外診斷試劑相關(guān)的法律法規(guī);其次,明確質(zhì)量控制的原則,即對(duì)所有受試者的資料全部核查而非抽查;最后,確定核查的內(nèi)容,由于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)多數(shù)免于知情同意,故主要核對(duì)受試者信息的真實(shí)性、病例報(bào)告表上所填數(shù)據(jù)是否在檢驗(yàn)科數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)溯源到,體外診斷試劑管理是否符合要求,臨床試驗(yàn)方案及SOP的執(zhí)行情況.若臨床試驗(yàn)用樣本存在復(fù)測(cè)的情況,應(yīng)提供復(fù)測(cè)數(shù)量、復(fù)測(cè)原因及采用數(shù)據(jù)的相關(guān)說明.

只有對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行嚴(yán)格、全過程的質(zhì)控[16],做好首例入組后的質(zhì)量控制,及時(shí)對(duì)存在的問題進(jìn)行反饋與整改,明確各質(zhì)控人員的職責(zé).因此建立較為完善、實(shí)用的質(zhì)量控制體系,才能提高試驗(yàn)質(zhì)量、確保數(shù)據(jù)的真實(shí)、準(zhǔn)確和完整[17].

通過對(duì)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)特點(diǎn)及問題的總結(jié),對(duì)試驗(yàn)全過程的管理對(duì)策進(jìn)行探討.確立從相關(guān)法律法規(guī)體系、全程冷鏈管理體系、試驗(yàn)流程管理體系及質(zhì)量控制體系的綜合管理,信息及記錄均完整,確保整個(gè)過程的可溯源,從而提高體外診斷試劑臨床試驗(yàn)真實(shí)性、合規(guī)性和完整性.

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本文編輯 王婷

Discussion on the Characteristics and Management Strategies of the in Vitro Diagnostic Reagents Clinical Trials

ZHANG Xiaoyan, WANG Xuejun, ZHU Dandan
Department of Medical Engineering, Inner Mongolia People's Hospital, Hohhot Inner Mongolia 010017, China

In this paper, the characteristics of the in vitro diagnostic reagents clinical trials were analyzed, including the multifarious product, large-scale sample, big difficulty in quality control, the higher management requirement of samples and in vitro diagnostic reagents. The process of clinical trial and the skill of personnel should also be taken into consideration. Moreover, the paper also discussed relevant solutions of system construction which ensured the authenticity, scientific, reliability of test results.

in vitro diagnostic reagent; clinical trials; cold chain management; quality control

R197.39

C

10.3969/j.issn.1674-1633.2017.10.039

1674-1633(2017)10-0144-03

2016-08-09

2017-07-31

作者郵箱:mojihuakai930@163.com