齊艷榮，曹海龍，高建新，錢(qián)晶瑤，王邦茂

(1.天津海濱人民醫(yī)院消化科，天津 300280;2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科)

·綜述·

法尼酯X受體與腸道疾病的關(guān)系

齊艷榮1，2，曹海龍2，高建新1，錢(qián)晶瑤1，王邦茂2

(1.天津海濱人民醫(yī)院消化科，天津 300280;2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科)

法尼酯X受體(FXR)是膽汁酸的生理性受體，可以感知細(xì)胞內(nèi)膽汁酸水平，是調(diào)節(jié)膽汁酸代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵物質(zhì)。研究FXR與腸道疾病的關(guān)系，有助于進(jìn)一步了解FXR的作用機(jī)制，為早期發(fā)現(xiàn)和治療腸道疾病提供新靶點(diǎn)。

腸疾??；膽酸類(lèi)；轉(zhuǎn)錄因子

法尼酯X受體(FXR)又稱(chēng)為膽汁酸受體，是一種配體依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄因子。FXR可以感知細(xì)胞內(nèi)膽汁酸水平，不僅在腸肝循環(huán)中能轉(zhuǎn)錄、調(diào)節(jié)膽汁酸和脂類(lèi)代謝，而且在腸道炎癥、細(xì)胞增殖及凋亡、腫瘤形成的過(guò)程中也具有重要意義。本文旨在對(duì)FXR和腸道疾病關(guān)系的研究進(jìn)展做一闡述。

1 FXR的結(jié)構(gòu)與生理功能

FXR首次于1995年由Barry M.Forman 等發(fā)現(xiàn)，它是一種核受體超家族的成員，因其轉(zhuǎn)錄活性可被法尼酯增強(qiáng)而命名[1]。FXR具有典型的核受體結(jié)構(gòu)，即氨基端配體非依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄活化域、配體結(jié)合域、鉸鏈區(qū)、DNA結(jié)合域、羧基端配體依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄活化域等[2]。它包括2個(gè)主要功能區(qū)，氨基末端高度保守的DNA結(jié)合區(qū)和羧基末端配體結(jié)合區(qū)。FXR(又名NRlH4)與視黃醛衍生物X受體(RXR,又名NR281)共同形成二聚體復(fù)合物，這種復(fù)合物可以被一系列的配體激活。受配體誘導(dǎo)后，F(xiàn)XR可形成核受體單體、同源二聚體或者與RXR形成異源二聚體，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。當(dāng)配體與DNA直接結(jié)合后，核受體空間結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，并與靶基因的激動(dòng)子結(jié)合從而調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。目前，F(xiàn)XR基因在人類(lèi)、大鼠和小鼠等多個(gè)物種已經(jīng)被成功克隆。在哺乳類(lèi)動(dòng)物中，F(xiàn)XR基因有FXRα和FXRβ兩種，人FXR基因定位于12號(hào)染色體(12q23.1)。研究表明，F(xiàn)XR在肝臟、回腸中高水平表達(dá)，在一些非消化道器官如：腎上腺、胸腺、心臟、脾臟、血管、卵巢和睪丸等呈低水平表達(dá)，甚至還發(fā)現(xiàn)在胎盤(pán)的滋養(yǎng)細(xì)胞中也有少量表達(dá)[3]。

目前，膽汁酸是一種信號(hào)分子，越來(lái)越廣泛地被認(rèn)可，由它介導(dǎo)激活FXR成為糖與脂肪代謝、能量穩(wěn)態(tài)維持等過(guò)程的重要途徑[4]。膽汁酸是FXR的天然配體，通過(guò)FXR介導(dǎo)的途徑對(duì)膽汁酸的合成、代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)等過(guò)程進(jìn)行調(diào)控。膽汁酸包括初級(jí)膽汁酸[例如：膽酸(CA)和鵝脫氧膽酸(CDCA)]和次級(jí)膽汁酸[例如：脫氧膽酸(DCA)和石膽酸(LCA)]，可以有效地激活FXR[5]。

2 FXR與膽汁酸的腸肝循環(huán)

膽汁酸是膽固醇在肝臟中的代謝產(chǎn)物，由肝臟產(chǎn)生并被分泌到小腸中，大部分在回腸遠(yuǎn)端被重吸收，再通過(guò)門(mén)靜脈循環(huán)運(yùn)回至肝臟再利用,完成膽汁酸的"腸肝循環(huán)"。 在正常機(jī)體中此循環(huán)過(guò)程每天進(jìn)行約6～12次[6]。

膽汁酸的腸肝循環(huán)可以使有限的膽汁酸池發(fā)揮最大限度的乳化作用，以維持脂類(lèi)食物的正常消化吸收。膽汁酸的代謝調(diào)節(jié)不僅在維持體內(nèi)膽固醇水平的穩(wěn)定方面起到重要作用，而且對(duì)葡萄糖、脂蛋白、三酰甘油等的代謝調(diào)節(jié)也起到關(guān)鍵作用[7]。膽汁酸的腸肝循環(huán)受飲食和激素信號(hào)的嚴(yán)密調(diào)控，特定配體激活FXR，為多基因的活化進(jìn)行連續(xù)、精確、同步的應(yīng)答做準(zhǔn)備，并對(duì)腸道與肝臟進(jìn)行密切協(xié)調(diào)。膽汁酸的腸肝循環(huán)通過(guò)多種轉(zhuǎn)運(yùn)體來(lái)共同完成。首先膽汁酸在肝細(xì)胞合成后經(jīng)膽鹽輸出泵主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到膽道系統(tǒng)[8]。在肝內(nèi)合成的膽汁酸具有潛在毒性，因其相具有對(duì)疏水性，參與膽汁酸的解毒過(guò)程(膽汁酸氧化、硫酸鹽氧化和糖苷化)的幾個(gè)關(guān)鍵酶如肝臟在硫轉(zhuǎn)移酶(SULT2A1)等都是FXR的靶基因。之后游離膽汁酸通過(guò)擴(kuò)散作用被動(dòng)重吸收進(jìn)入小腸黏膜細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)膽汁酸與回腸膽汁酸結(jié)合蛋白(IBABP)結(jié)合，從而完成膽汁酸從小腸腸腔面向基底面的轉(zhuǎn)運(yùn)。

FXR是膽汁酸的生理性受體，膽汁酸及其代謝產(chǎn)物是其配體。FXR被過(guò)多的膽汁酸激活，進(jìn)而激活了小分子異源二聚體伴侶(SHP)，SHP與肝受體同源物-1(LRH-1)形成一個(gè)抑制性復(fù)合物，LRH-1是膽汁酸合成的關(guān)鍵酶膽固醇7α羥化酶(CYP7A1)的啟動(dòng)子，此復(fù)合物阻斷CYP7A1和其他LRH-1靶基因如類(lèi)固醇12α羥化酶(CYP8Bl)和SHP本身的轉(zhuǎn)錄，從而來(lái)抑制膽汁酸的合成。此外，F(xiàn)XR降低膽汁酸水平還可以通過(guò)促進(jìn)膽汁酸的分泌和轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制膽汁酸的腸肝循環(huán)，減少腸道內(nèi)膽汁酸的重吸收來(lái)完成。

3 FXR與膽汁酸性腹瀉

膽汁酸不僅影響胃腸運(yùn)動(dòng)，還能影響腸道對(duì)水、電解質(zhì)的運(yùn)轉(zhuǎn)，因此當(dāng)回腸對(duì)膽汁酸吸收減少時(shí)，大量膽汁酸就到達(dá)結(jié)腸，即可出現(xiàn)腹瀉，這種腹瀉被稱(chēng)為膽汁酸性腹瀉(BAD)。BAD是由于膽汁酸吸收不良引起的腹瀉，通常與回腸疾病或回腸部分切除有關(guān)，可能由于回腸部分切除后成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF-19)缺乏，導(dǎo)致膽汁酸吸收不良，而未被吸收的膽汁酸激活了腸道中液體和電解質(zhì)的分泌，從而導(dǎo)致腹瀉。FGF19是一種代謝調(diào)節(jié)因子，主要在腸道分泌和表達(dá)，具有激素樣作用，反饋性調(diào)節(jié)膽汁酸代謝[9]。根據(jù)引起膽汁酸腸肝循環(huán)障礙的原因，BAD分為3型：Ⅰ型：最常見(jiàn)，為膽汁酸吸收障礙性腹瀉，大多繼發(fā)于回腸末端切除后，其中以回腸末端切除<100 cm者最多見(jiàn)；Ⅱ型：為先天性回腸選擇性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷所致；Ⅲ型：為膽汁酸誘導(dǎo)的腹瀉，該型除糞便膽汁酸排出量增加外，多伴有消化道疾病，且與回腸疾病無(wú)關(guān)，如迷走神經(jīng)切斷術(shù)后、膽囊切除術(shù)后等，可伴有顯微鏡下結(jié)腸炎[10]。

目前越來(lái)越多的研究表明膽汁酸吸收不良引起的慢性腹瀉較為常見(jiàn)，但容易誤診為腹瀉型腸易激綜合征。75Se-?；悄懰徜罅粼囼?yàn) (75SeHCAT)，可以用來(lái)判斷膽汁酸的吸收情況，目前是診斷BAD的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。另外，還有7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮血清濃度檢查、類(lèi)脂定量測(cè)定以及糞便膽汁酸測(cè)定等方法輔助診斷。

FXR通過(guò)誘導(dǎo)SHP的表達(dá)來(lái)下調(diào)CYP7A1的水平，而CYP7A1為膽汁酸合成途徑中的關(guān)鍵酶，通過(guò)上述調(diào)節(jié)可控制膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)變。由此可知，激活FXR就能夠使膽汁酸的合成和三酰甘油的降低等多種藥理活性受到抑制。FXR激動(dòng)劑通過(guò)刺激回腸產(chǎn)生FGF-19，抑制膽汁酸合成，有望成為治療BAD的重要藥物靶點(diǎn)。奧貝膽酸亦稱(chēng)INT-747和6α-乙基-CDCA)是FXR強(qiáng)效激動(dòng)劑，以劑量依賴(lài)性方式刺激FGF19的生成。有研究發(fā)現(xiàn)，給予特發(fā)性BAD患者及某些繼發(fā)性疾病和回腸切除<45 cm的患者應(yīng)用奧貝膽酸，患者的空腹血清FGF19 顯著增高，腹瀉癥狀明顯減輕[12]。但FXR激動(dòng)劑的臨床療效仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究證實(shí)。

4 FXR和炎癥性腸病

膽汁酸與FXR在防止腸道細(xì)菌移位中起到重要的作用。腸道膽汁酸缺乏可導(dǎo)致腸黏膜屏障功能受損和細(xì)菌過(guò)度增殖，逐漸出現(xiàn)炎癥性腸病。有研究報(bào)道，F(xiàn)XR基因敲除后的小鼠腸道致病菌數(shù)量明顯增加，而且其腸道上皮的黏膜屏障功能也逐漸減弱，由此腸道的炎性反應(yīng)也相應(yīng)增加[13]。多項(xiàng)研究表明，F(xiàn)XR在黏膜免疫反應(yīng)中起著重要的作用，而且可減輕炎性反應(yīng)，保護(hù)腸上皮屏障的完整性，抑制腸道細(xì)菌過(guò)度增長(zhǎng)，防止細(xì)菌易位[14-15]。FXR激動(dòng)劑GW4064可明顯保護(hù)野生型小鼠免于出現(xiàn)上述反應(yīng)。Renga等[16]建立FXR敲除使用硝基苯磺酸誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎小鼠模型，分別在體內(nèi)和體外予6-乙基鵝去氧膽酸和地塞米松治療，得出FXR的反應(yīng)元件促進(jìn)染色質(zhì)回路的形成，有效增加糖皮質(zhì)激素受體轉(zhuǎn)錄，對(duì)FXR介導(dǎo)的拮抗腸道炎性反應(yīng)非常重要。FXR配體增強(qiáng)了血管生成素1(ANG1)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和碳酸酐酶12(CAR12)的mRNA表達(dá)，通過(guò)產(chǎn)生抗菌肽或者維持腸道正常酸堿度，以此來(lái)起到抗菌作用，從而使腸腔正常的生理平衡與腸上皮的屏障功能得以維持[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，克羅恩病患者FXR及其靶基因的表達(dá)明顯低于正常[18]，提示FXR對(duì)于維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)有重要意義。

由此可知，F(xiàn)XR的缺失與下調(diào)可能導(dǎo)致腸道菌群的數(shù)量及構(gòu)成發(fā)生變化、腸黏膜屏障功能削弱、腸道炎性反應(yīng)增加。因此，F(xiàn)XR對(duì)于調(diào)節(jié)腸道炎性反應(yīng)及免疫狀態(tài)有重要作用。

5 FXR和結(jié)直腸癌

大量流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸與大腸腫瘤之間有著密切的聯(lián)系，結(jié)腸腺瘤和結(jié)腸癌的發(fā)生均與攝入高脂飲食有關(guān)，人群糞膽汁酸濃度的升高和結(jié)直腸癌發(fā)病率呈正相關(guān)[19]。這可能是由于高脂肪飲食可引起糞次級(jí)膽汁酸含量的升高，而膽汁酸可誘導(dǎo)結(jié)腸上皮凋亡及基因突變，進(jìn)而形成腫瘤。有研究證實(shí)，親水性膽汁酸和疏水性膽汁酸因其各自不同的特性，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有不同的作用。親水性的CA和熊去氧膽酸(UDCA)有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，而疏水性的DCA和LCA 可促進(jìn)結(jié)腸癌等惡性腫瘤生長(zhǎng)。在膽汁酸池中若親水性膽汁酸UDCA處于優(yōu)勢(shì)地位時(shí)，就會(huì)使?jié)撛诘亩拘阅懼嵩谀c道的吸收下降，使水相便中的疏水性膽汁酸DCA的比例下降，以此起到間接保護(hù)結(jié)腸的作用，從而抑制結(jié)腸惡性腫瘤生長(zhǎng)。疏水性膽汁酸可通過(guò)對(duì)胞膜脂質(zhì)的"去垢作用"破壞細(xì)胞膜的完整，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，誘導(dǎo)細(xì)胞壞死并引起不規(guī)則增生，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化，并通過(guò)以上途徑導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[20]。

FXR不僅是調(diào)節(jié)膽汁酸代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵物質(zhì)，而且在調(diào)控結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中 發(fā)揮著重要作用。FXR作為膽汁酸的感受器，體內(nèi)持續(xù)的膽汁酸暴露必將會(huì)引起FXR的改變。有研究報(bào)道，持續(xù)暴露DCA可以導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞持續(xù)增殖，然而并不伴隨其相應(yīng)的凋亡，因此打破了細(xì)胞增殖與凋亡之間的平衡，穩(wěn)態(tài)失衡后最終引發(fā)癌癥[21]。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR表達(dá)的缺失在腸道腫瘤發(fā)生中有一定的意義。在結(jié)腸息肉中，F(xiàn)XR mRNA的表達(dá)較正常黏膜組織降低，在結(jié)腸腺癌組織中表達(dá)進(jìn)一步減少。此外，在小鼠腸癌模型中，F(xiàn)XR基因缺失導(dǎo)致腫瘤數(shù)目增多和體積增大[22]。Modica等[23]建立了腺瘤性結(jié)腸息肉基因 (Apc)突變和FXR基因敲除的小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)8周的FXR-/-Apc+/-小鼠在腫瘤形成之前就已經(jīng)形成了大量的異常隱窩灶與腺瘤樣病變，并在腸黏膜上發(fā)現(xiàn)大量中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集與腫瘤壞死因子α(TNFα)mRNA的表達(dá)。研究指出FXR基因敲除小鼠的早期死亡率提高和腸道腫瘤進(jìn)展，提示可能與TNFα的活性增加、中性粒細(xì)胞的活化及巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)從而激活Wnt-β -catenin信號(hào)通路有關(guān)。另外在FXR過(guò)表達(dá)的腫瘤動(dòng)物模型中，F(xiàn)XR的活化可明顯加速腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤生長(zhǎng)[24]。

De Gottardi等[25]研究，對(duì)正常的結(jié)直腸上皮細(xì)胞、結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸癌組織進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FXR及IBABP在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)水平在結(jié)直腸腫瘤發(fā)展的不同階段均不相同，其中在結(jié)直腸腺瘤階段，F(xiàn)XR的mRNA表達(dá)較正常下降5倍，而在結(jié)直腸癌階段，F(xiàn)XR的mRNA表達(dá)較正常下降10倍，而IBABP的表達(dá)在結(jié)直腸腺瘤及結(jié)直腸癌中卻明顯增高。Peng等[26]研究發(fā)現(xiàn)FXR的激活或過(guò)表達(dá)可能使表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的磷酸化下調(diào)，從而使結(jié)直腸上皮細(xì)胞的增殖及結(jié)直腸腫瘤的形成受到抑制。此外，由于SHP可使細(xì)胞周期蛋白D1基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程直接下調(diào)，影響細(xì)胞周期，進(jìn)而使腫瘤的發(fā)生受到抑制。而FXR的配體結(jié)合域和膽汁酸結(jié)合后可激活SHP，由此推測(cè)結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的可能機(jī)制之一為FXR的缺失或下調(diào)[27]。

FXR與結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的相關(guān)機(jī)制可能有以下幾方面：首先是FXR mRNA的低水平表達(dá)，這是由于FXR基因的缺失、下調(diào)，以及啟動(dòng)子甲基化的靜默作用導(dǎo)致的[28]。另外多項(xiàng)研究證實(shí)，一些增強(qiáng)子的過(guò)甲基化也促進(jìn)了結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生，其中特異性最高的是核受體，如孕激素、視黃酸、雌激素，都是通過(guò)該機(jī)制降低了在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，因此FXR因過(guò)甲基化而失去了對(duì)腫瘤的調(diào)控作用，這也成為結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的可能機(jī)制之一。此外，F(xiàn)XR的低表達(dá)還與小腸刷狀緣鈉鹽依賴(lài)的膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的多態(tài)性以及IBABP的正向調(diào)節(jié)等因素有關(guān)。由此可知，F(xiàn)XR基因的靜默或低水平表達(dá)是腫瘤細(xì)胞凋亡減少，腫瘤細(xì)胞殘存和腫瘤生成的重要環(huán)節(jié)。因此，F(xiàn)XR作為激素核受體家族的一員，在腫瘤的發(fā)生以及增殖轉(zhuǎn)移中發(fā)揮一定的作用。

6 展望

綜上所述，目前越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)FXR與膽汁酸腹瀉、炎癥性腸病、結(jié)直腸癌等多種腸道疾病有著密切的聯(lián)系，但許多發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，仍亟待進(jìn)一步研究。FXR與腸道疾病關(guān)系的確立對(duì)預(yù)防和治療腸道疾病有重要意義，將為疾病早期診斷和治療提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)和方向。

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The progress in the research of Farnesoid X Receptor in the development of the intestinal diseases

QiYanrong*，CaoHailong，GaoJianxin，QianJingyao，WangBangmao

(*DepartmentofDegestive,TianjinHaibinPeople′sHospital,Tianjin300280,China)

Correspondingauthor:GaoJianxin,Email:13821652351@139.com

Farnesoid X Receptor is the physiology receptor of bile acid.FXR can sense the bile acid on the cell level.It is the key to regulating bile acid metabolism and transport material.By reserching the mechanism of FXR in the occurrence and development of intestinal diseases,this may facilitate discovering new targets for the prevention and treatment of intestinal diseases.

Intestinal diseases；Cholic acid；Transcription factors

國(guó)家自然科學(xué)基金(81470796)；天津?yàn)I海新區(qū)衛(wèi)生局科技項(xiàng)目(2014BWKY028)

齊艷榮，主治醫(yī)師，Email:13820407920@163.com

高建新，副主任醫(yī)師，Email：13821652351@139.com

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A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.04.041

2017-03-30)