所 偉，楊克旭，林 陽

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 100029，suowei_az@126.com)

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的倫理審查要點(diǎn)*

所 偉，楊克旭，林 陽**

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 100029，suowei_az@126.com)

目的分析醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的倫理審查原則與要素。方法介紹北京安貞醫(yī)院臨床研究倫理委員會在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查過程中關(guān)注弱勢群體、知情同意過程、研究者資質(zhì)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的倫理審查要求。結(jié)果北京安貞醫(yī)院臨床研究倫理委員會制定了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的倫理審查原則與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。結(jié)論倫理委員會對醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查更加科學(xué)規(guī)范，成為保護(hù)受試者權(quán)益的重要手段。

醫(yī)療器械；臨床試驗(yàn)；倫理委員會；倫理審查

醫(yī)療器械與藥物在產(chǎn)品性質(zhì)和使用方法等方面均存在許多不同，因此臨床試驗(yàn)倫理審查的要點(diǎn)也不盡相同。2016年之前醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)沒有明確的法規(guī)指導(dǎo)，只能參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[1]《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》[2]。2016年3月，CFDA與國家衛(wèi)生計(jì)生委共同頒布了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[3]，對醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的倫理審查有了更為明確的要求。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方面積累了大量實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。醫(yī)院臨床研究倫理委員會制定了完備的器械倫理審查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并按照規(guī)定嚴(yán)格進(jìn)行倫理評審。筆者就醫(yī)院臨床研究倫理委員會在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的倫理審查經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行介紹。

1 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查原則

受試者參加臨床試驗(yàn)過程中風(fēng)險(xiǎn)與獲益的評估是倫理審查的核心任務(wù)。在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程中，受試者的獲益是指因使用試驗(yàn)醫(yī)療器械，產(chǎn)生的對于疾病的預(yù)防、診斷、治療的效果；受試者的風(fēng)險(xiǎn)是指因使用試驗(yàn)醫(yī)療器械，導(dǎo)致發(fā)生人體傷害或增加發(fā)生傷害的可能性。

倫理委員會在審查器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)，主要從受試產(chǎn)品與試驗(yàn)操作兩方面予以關(guān)注和考慮。其中受試產(chǎn)品方面，倫理審查時(shí)主要考慮因素包括：第一，器械是否接觸或進(jìn)入人體；第二，非接觸人體的器械對醫(yī)療效果的影響；第三，接觸或進(jìn)入人體器械的使用時(shí)長、接觸/進(jìn)入部位等。醫(yī)療器械的使用也非常依賴操作者的技術(shù)水平，因此在試驗(yàn)操作方面，倫理審查時(shí)考慮的主要因素包括：第一，醫(yī)療器械試驗(yàn)操作失控后可能造成的損傷程度；第二，醫(yī)療器械操作失控或即刻失敗后的處理措施；第三，實(shí)施操作的研究者資質(zhì)等。醫(yī)療器械的倫理審查，需要具有專業(yè)技術(shù)能力與倫理評審經(jīng)驗(yàn)的倫理委員，對上述因素給予更多關(guān)注，這對受試者的保護(hù)至關(guān)重要。

2 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查要點(diǎn)

相比藥物臨床試驗(yàn)，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)具有獨(dú)特的特點(diǎn)，在倫理審查過程中，倫理委員評審需要考慮的因素也較為不同。北京安貞醫(yī)院臨床研究倫理委員會在評審醫(yī)療器械時(shí)，主要從以下方面進(jìn)行考量：

2.1 可能涉及的弱勢群體

2013年版《赫爾辛基宣言》中指出，“在尋求參與試驗(yàn)項(xiàng)目的知情同意時(shí)，如果潛在受試者與醫(yī)生有依賴關(guān)系，或可能會被迫表示同意，醫(yī)生應(yīng)特別謹(jǐn)慎。在這些情況下，必須由一個(gè)適當(dāng)?shù)挠匈Y格且完全獨(dú)立于這種關(guān)系之外的人來尋求知情同意?！盵4]在現(xiàn)實(shí)臨床試驗(yàn)過程中，較大部分參加醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的患者，自身病情狀況較為嚴(yán)重，在臨床醫(yī)療過程中，其對疾病的治療渴求較為強(qiáng)烈，對醫(yī)生的依賴程度較高。因此，在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的受試者入組過程中，有很大可能會出現(xiàn)弱勢群體。倫理委員會在試驗(yàn)進(jìn)度審查或現(xiàn)場訪視時(shí)，需考慮獲取知情同意的受試者與研究者之間依賴與被依賴的關(guān)系，以及這種依賴的心理對于受試者決定參加臨床試驗(yàn)的影響，或決定不參加臨床試驗(yàn)的顧慮，以避免因此產(chǎn)生的倫理問題。

2.2 知情同意過程

臨床試驗(yàn)的知情同意是一個(gè)過程，知情同意并不單指簽署知情同意書。人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議(ICH)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)中規(guī)定：“在獲得知情同意書前，研究者或其指定的人員應(yīng)給予受試者足夠的時(shí)間和機(jī)會以詢問有關(guān)試驗(yàn)的詳細(xì)情況并決定是否參加試驗(yàn)”[5]。醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)，特別是心臟支架、導(dǎo)管類的臨床試驗(yàn)，研究者經(jīng)常會在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)患者符合某一臨床試驗(yàn)的入組條件，此時(shí)會從等候的家屬處獲取知情同意，而處于局麻的受試者本人并非無行為能力或未成年人。上述情況主要存在以下問題：第一，受試者沒有充足的時(shí)間獲取臨床試驗(yàn)的詳細(xì)信息，沒有充足的時(shí)間考慮與決定是否參加臨床試驗(yàn)；第二，受試者在手術(shù)期間與獲取知情的研究者之間存在依賴關(guān)系，其所處的地位轉(zhuǎn)變成為弱勢群體，從而存在受到精神脅迫而決定參加臨床試驗(yàn)的可能。因此，倫理委員會在臨床試驗(yàn)方案初次審查、試驗(yàn)進(jìn)展審查及現(xiàn)場訪視時(shí)，對于三類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)知情同意過程應(yīng)更為關(guān)注，主要審查在臨床試驗(yàn)方案中是否有明確的知情同意過程要求的描述、研究者是否有相關(guān)的倫理學(xué)經(jīng)驗(yàn)與實(shí)施方案等。

2.3 研究者的資質(zhì)

藥物臨床試驗(yàn)的評價(jià)指標(biāo)一般包括客觀檢查結(jié)果指標(biāo)、受試者主觀評價(jià)量表指標(biāo)等。而醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)除了以上指標(biāo)外，還有使用醫(yī)療器械進(jìn)行治療的即刻成功率，及研究者對醫(yī)療器械使用性能的主觀評價(jià)。此類指標(biāo)一般均作為醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的重要有效性評價(jià)指標(biāo)。因此，與藥物臨床試驗(yàn)不同，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)受研究者的專業(yè)技術(shù)能力水平影響較大。倫理委員會在進(jìn)行醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查時(shí)，需更加嚴(yán)格的考慮研究者團(tuán)隊(duì)的資質(zhì)，明確要求臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)授權(quán)操作與評價(jià)醫(yī)療器械的研究者的范圍。這樣才能使受試者的風(fēng)險(xiǎn)控制在預(yù)期的范圍內(nèi)，同時(shí)能夠保證獲得更加科學(xué)、準(zhǔn)確的試驗(yàn)結(jié)果。

2.4 試驗(yàn)暫停與終止

藥物因其能夠在體內(nèi)代謝排泄，隨著時(shí)間的持續(xù)，體內(nèi)藥物的濃度、藥物的作用效果以及藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)會隨之下降。倫理委員會在評價(jià)藥物臨床試驗(yàn)暫停與終止時(shí)，會考慮其原形藥物及代謝產(chǎn)物半衰期的特點(diǎn)而決定采取相應(yīng)的措施。而醫(yī)療器械，尤其是植入體內(nèi)醫(yī)療器械(如冠脈支架)，對人體的影響將持續(xù)更長的時(shí)間。因此，倫理委員會在評審醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的暫停或終止的申請時(shí)，應(yīng)根據(jù)醫(yī)療器械的特點(diǎn)以及前期的動物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，評估器械對人體持續(xù)產(chǎn)生影響的時(shí)間，以確定試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)提出的對參加試驗(yàn)的受試者進(jìn)行安全性訪視的時(shí)間及頻率的方案是否滿足倫理要求。在完成足夠時(shí)長的安全性訪視之前，倫理委員會可給予“需要進(jìn)一步采取保護(hù)受試者的措施”的評審意見。

3 討論

2016年北京安貞醫(yī)院臨床研究倫理委員會受理初審臨床試驗(yàn)48項(xiàng)，其中醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)35項(xiàng)(占比73%)，召開倫理委員會會議9次。倫理委員會保障在器械臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚩茖W(xué)、倫理的開展方面積累了一些工作經(jīng)驗(yàn)，主要包括：第一，加強(qiáng)對于器械臨床試驗(yàn)方案科學(xué)性的審查。設(shè)計(jì)不科學(xué)的臨床試驗(yàn)得不出科學(xué)可信的試驗(yàn)結(jié)論，這本身對于參加未知安全性的臨床試驗(yàn)的受試者來說就不符合倫理。北京安貞醫(yī)院倫理審查采用主審負(fù)責(zé)制，在倫理會議審查前，一位醫(yī)藥專業(yè)委員主審臨床試驗(yàn)方案，一位非醫(yī)藥專業(yè)委員主審知情同意。主審方案的委員專業(yè)應(yīng)與所審臨床試驗(yàn)學(xué)科專業(yè)相同。特殊情況下倫理委員會會邀請專業(yè)的獨(dú)立顧問，對于方案的科學(xué)性予以審查，并在倫理會議中陳述審查結(jié)果。通過這樣的制度設(shè)計(jì)使倫理委員會能夠在臨床試驗(yàn)科學(xué)性上予以把關(guān)。第二，加強(qiáng)對于器械臨床試驗(yàn)倫理性的審查。臨床試驗(yàn)的倫理性審查是倫理審查的重中之重，北京安貞醫(yī)院倫理委員會主要采取以下措施：①安排非醫(yī)藥專業(yè)委員會在會前審查知情同意相關(guān)材料，保證能夠從非專業(yè)的角度對臨床試驗(yàn)整體有清晰的了解。②要求臨床試驗(yàn)主要研究者或主要研究者助理參加倫理委員會進(jìn)行匯報(bào)，制定了倫理匯報(bào)的模板，研究者在匯報(bào)過程中需回答諸如在何時(shí)進(jìn)行知情同意、給予患者多久的時(shí)間思考、在何地進(jìn)行知情同意、是否能夠保證患者隱私、是否可能存在弱勢群體、有何應(yīng)急預(yù)案等問題，這能夠使研究者增強(qiáng)受試者保護(hù)能力與意識，杜絕在麻醉后知情等不符合倫理的現(xiàn)象發(fā)生，也是倫理委員評判研究者資質(zhì)及試驗(yàn)可行性的重要因素。③根據(jù)器械臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)程度設(shè)置跟蹤審查時(shí)限，最多不超過1年。臨床試驗(yàn)在跟蹤審查期限到期前，需向倫理委員會提交試驗(yàn)運(yùn)行情況的報(bào)告，包括試驗(yàn)進(jìn)展情況、方案偏差情況、安全性情況、研究團(tuán)隊(duì)及研究文件的變更情況等，倫理委員會會根據(jù)遞交的報(bào)告決定試驗(yàn)是否可以繼續(xù)進(jìn)行。這樣可以使得倫理委員會能夠在試驗(yàn)進(jìn)行過程中對試驗(yàn)的安全性有全面的持續(xù)性的掌握。

然而，目前在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理評審過程中依舊面臨一些挑戰(zhàn)，主要包括：第一，臨床試驗(yàn)研究者的臨床試驗(yàn)倫理意識有待加強(qiáng)，倫理委員會應(yīng)通過資質(zhì)審查、培訓(xùn)教育、現(xiàn)場訪視等方法，監(jiān)督與督促研究者進(jìn)一步加深對于倫理原則概念的理解，并融入醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的操作過程中；第二，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)倫理指導(dǎo)原則有待進(jìn)一步細(xì)化與明確。我國倫理工作者應(yīng)進(jìn)一步歸納總結(jié)醫(yī)療器械倫理評審經(jīng)驗(yàn)，參考國外先進(jìn)的評審技術(shù)，研究制定既能符合我國國情，又能與世界接軌的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則。

相信通過臨床試驗(yàn)倫理工作者的不斷努力，臨床試驗(yàn)，特別是醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的倫理評審水平會不斷提升，保護(hù)受試者的倫理意識會更加深刻地貫穿于整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 [EB/OL].(2003-08-06)[2017-01-03]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則 [ EB/OL].(2010-11-02)[2016-12-20]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0058/55613.html.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 [ EB/OL].(2016-03-23)[2017-01-10]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/148101.html.

[4] 王福玲，邱仁宗. 世界醫(yī)學(xué)會《赫爾辛基宣言》——涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究的倫理原則[J]. 中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)， 2016,29(3):544-546.

[5] DIXON H R. The International Conference on Harmonization Good Clinical Practice guideline[J]. Qual Assur, 1998,6(2):65-74.

EthicalReviewGistofClinicalTrialsRegardingMedicalApparatusandInstruments

SUOWei,YANGKexu,LINYang

(PharmacyDepartment,BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China,E-mail:suowei_az@126.com)

Objective: To explore the principles and elements of ethical review of clinical trials regarding medical apparatus and instruments.MethodsThis paper introduced Beijing Anzhen Hospital’s requirements on considerations for the vulnerable, acquisition of informed consent, the researchers’ qualification and experiment design, during ethical review of clinical trials regarding medical apparatus and instruments.ResultsInstitution review board of Beijing Anzhen Hospital designed principles and standard operating procedures for ethical review of clinical trials regarding medical apparatus and instruments.ConclusionEthical review of clinical trials regarding medical apparatus and instruments now is more scientifically standardized, and has become an important approach for the protection of subjects’ rights and interests.

Medical Apparatus and Instruments; Clinical Trial; Institutional Review Board; Ethical Review

R-052

A

1001-8565(2017)07-0856-03

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.07.14

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺建設(shè)(2012ZX09303-016-001)

**通信作者，E-mail: linyang3623@163.com

2017-04-07〕

2017-06-07〕

〔編 輯 曹歡歡〕