薛 艷，楊 雷，曾憲玲，王俊俠，孟齡婷，朱克修

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

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合并子宮腺肌病對子宮內(nèi)膜癌診斷及預(yù)后的影響

薛 艷，楊 雷，曾憲玲，王俊俠，孟齡婷，朱克修

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

目的 分析合并和未合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者的臨床及病理特點，探討合并子宮腺肌病對子宮內(nèi)膜癌診斷及預(yù)后的影響。方法 收集2009年1月至2015年12月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科確診的子宮內(nèi)膜癌病例541例，將病理診斷中合并有子宮腺肌病的59例作為實驗組，隨機抽取未合并子宮腺肌病的220例作為對照組，回顧性比較兩組的臨床病理特征及檢查結(jié)果。結(jié)果 與對照組相比，實驗組中子宮內(nèi)膜癌患者分期早(Z=3.213，P=0.001)，分化好(Z=2.642，P=0.008)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。實驗組單純診刮的符合率較對照組低，但無統(tǒng)計學(xué)差異。實驗組中B超診斷子宮內(nèi)膜癌的比例較對照組顯著降低(χ2=4.132，P=0.042)。兩組病例中ER、PR、P53、Ki-67的表達無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2值分別為0.257、1.573、1.601、0.641，均P>0.05)。但在不同分型、分化程度、分期的子宮內(nèi)膜癌患者中ER、PR、P53、Ki-67的表達均有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2值2.203～30.630，均P<0.05)，前兩者與臨床病理特征呈負相關(guān)，后兩者呈正相關(guān)。結(jié)論 合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤的分期早、分化好，預(yù)后更好。但因其子宮增大、病灶局限，使得單純診刮的病理符合率降低，使診斷更為困難。因此對于多孕、多次流產(chǎn)的高危子宮內(nèi)膜癌患者診斷時建議行宮腔鏡下診刮。此外，對子宮內(nèi)膜癌患者的手術(shù)病理標本行免疫組化染色有助于判斷其臨床預(yù)后。

子宮內(nèi)膜癌；子宮腺肌??；診斷；預(yù)后

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，為女性三大惡性腫瘤之一，根據(jù)其與雌激素的關(guān)系分為雌激素依賴型(Ⅰ型)和非雌激素依賴型(Ⅱ型)。從2000年至2011年，中國子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，估計2015年其發(fā)病率為6.34%，死亡率為2.18%[1]。70%的子宮內(nèi)膜癌在診斷時臨床分期為Ⅰ期，5年生存率可以達到90%[2]。但仍有約30%的患者在被發(fā)現(xiàn)時已處于進展期或者高級別，Ⅲ期患者的5年生存率為30%～89%，IV期患者僅為0%～24%[3]。因此，早期的診斷和治療是提高子宮內(nèi)膜癌患者生存率的關(guān)鍵。子宮腺肌病是指異位子宮內(nèi)膜腺體或間質(zhì)組織局限或彌漫地存在于子宮肌層中[4]，臨床主要表現(xiàn)為經(jīng)期延長、經(jīng)量增多以及逐漸加重的進行性痛經(jīng)，是婦科常見疾病[5]。子宮腺肌病雖然為良性疾病，卻具有惡性腫瘤的生物學(xué)行為，比如侵襲、轉(zhuǎn)移等。目前，關(guān)于子宮腺肌病與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的病例研究較少，且存在很大爭議。本研究旨在通過對合并和未合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者的臨床及病理特征、檢查結(jié)果進行分析，以探究子宮腺肌病對子宮內(nèi)膜癌患者診斷及預(yù)后的影響。

1資料與方法

1.1研究對象

收集2009年1月至2015年12月就診于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，經(jīng)手術(shù)-病理證實為子宮內(nèi)膜癌的病例541例。將病理診斷中包含子宮腺肌病的59例歸為實驗組，從未合并子宮腺肌病的482例中隨機抽取220例作為對照組?；仡櫡治銎渑R床病理特征、B超、診刮、宮腔鏡等檢查結(jié)果。

1.2免疫組化染色評價

組織切片染色及結(jié)果分析由病理科完成。Ki-67、P53的表達率用核染色細胞的百分比表示：<10%，陰性；10%～50%，陽性；>50%強陽性。ER、PR根據(jù)染色細胞的百分比的平均值將其分為5個分值：0分：0%，1分：1%～10%，2分：11%～33%，3分：34%～66%，4分：67%～100%；并根據(jù)染色強度將其分為1～3級：1級：輕度染色；2級：中度染色；3級：重度染色。將兩個得分相乘即為受體得分(最大值為12)。得分≤2為陰性組，得分>2為陽性組。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 10.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。兩組間非正態(tài)分布的連續(xù)變量(年齡和子宮體積)及有序分類變量(分期、分級、肌層浸潤深度)采用非參數(shù)檢驗(Mann-WhitneyU檢驗)；無序分類變量采用Pearson卡方檢驗或Fisher精確檢驗，以P<0.05認為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2結(jié)果

2.1合并及未合并腺肌病的子宮內(nèi)膜癌的臨床特征

分析比較合并與未合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者的臨床一般資料特征。結(jié)果顯示，合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌組患者平均年齡為52.90歲，小于未合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌組，且該組人群中未絕經(jīng)人數(shù)較多，但兩組間并無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。兩組患者均以不規(guī)則陰道流血(71.19% vs 74.09%)、陰道排液(1.69% vs 5.45%)、經(jīng)期延長經(jīng)量增多(1.69% vs 3.64%)為主要臨床表現(xiàn)，Ⅰ型及Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌在兩組患者中的分布無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。另外，子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的高危因素，如高血壓、糖尿病、肥胖人數(shù)的比例在兩組中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。但是合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌組中多孕次、多產(chǎn)次、多次流產(chǎn)人數(shù)的比例高于對照組，且懷孕次數(shù)及流產(chǎn)次數(shù)具有統(tǒng)計學(xué)差異(均P<0.01)，見表1。

2.2合并及未合并腺肌病的子宮內(nèi)膜癌的臨床診斷

兩組子宮內(nèi)膜癌患者診斷時采用的方法均包括超聲、診刮、宮腔鏡下診刮及核磁。合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌組診斷時B超提示子宮內(nèi)膜異常34例(64.15%)，診刮33例相符(符合率70.21%)；而未合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌組B超提示子宮內(nèi)膜異常者170例(77.63%)、診刮146例相符(符合率76.44%)。實驗組有12例患者行宮腔鏡下診刮，其中9例與手術(shù)病理結(jié)果相符；對照組25例患者行宮腔鏡下診刮，其中22例與手術(shù)病理結(jié)果相符(75.00% vs 88.00%)。此外，實驗組有30例患者行核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查，診斷子宮內(nèi)膜癌者25例(診斷率83.33%)；對照組99例患者行MRI檢查，診斷子宮內(nèi)膜癌者90例(診斷率90.91%)。B超對于合并有子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者的陽性診斷低于單純子宮內(nèi)膜癌組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.042<0.05)。

表1 子宮腺肌病與子宮內(nèi)膜癌臨床特征的關(guān)系[n(%)]

Table 1 Relationship between clinical features of endometrial cancer and adenomyosis[n(%)]

注：#部分臨床數(shù)據(jù)存在缺失；*P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3合并及未合并腺肌病的子宮內(nèi)膜癌的病理特征

合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌組中高中分化53例(89.83%)、Ⅰ期54例(91.53%)、無或浸潤淺肌層44例(74.58%)；未合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌組中高中分化179例(81.36%)、Ⅰ期156例(70.91%)、無或浸潤淺肌層164例(74.55%)。兩組間分級和分期均存在顯著差異。更有意義的是，與未合并子宮腺肌病的對照組相比，合并腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者合并子宮肌瘤比例更高、大體標本分類中局限型更多，且子宮平均體積更大，其中大體分類和子宮體積具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05),見表2。

2.4子宮內(nèi)膜癌組織的免疫組化

合并腺肌病組ER陽性41例(93.18%)、PR陽性40例(90.91%)、P53強陽性2例(4.88%)、Ki-67強陽性9例(20.93%)；未合并組ER陽性183例(89.27%)、PR陽性171例(83.41%)、P53強陽性26例(13.40%)、Ki-67強陽性49例(24.26%)。兩組間各免疫組化結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2值分別為0.257、1.573、1.601、0.641，P均>0.05)。ER、PR、P53、Ki-67在不同分型、分化程度、手術(shù)病理分期的子宮內(nèi)膜癌中表達均有統(tǒng)計學(xué)差異(均P<0.05)，前兩者呈負相關(guān)，后兩者呈正相關(guān)；PR、P53還與肌層浸潤深度相關(guān)(Z值分別為2.911、4.317，均P<0.05)，見表3。

Table 2 Relationship between pathological features of endometrial cancer and adenomyosis ±S]

注：#未合并腺肌病組2例信息不全，無法計算子宮體積；*：P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 子宮內(nèi)膜癌患者的免疫組化結(jié)果(n)

Table 3 Immunohistochemistry results of endometrial cancer patients (n)

注：*P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3討論

子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜癌患者子宮切除標本中常見的合并癥。在子宮腺肌病眾多的發(fā)病機制中，目前最被接受的是子宮腺肌病由子宮基底層內(nèi)膜向肌層生長、內(nèi)陷，子宮內(nèi)膜及腺體浸潤增殖引發(fā)，即腺肌病有侵入性生長的特性。文獻報道的子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌病的比例接近16%～34%[3]，子宮內(nèi)膜異位癥的惡變率約為1%[6]。子宮腺肌病是否與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)，合并腺肌病對子宮內(nèi)膜癌的進展有無影響已成為近年來研究的熱點。

3.1子宮內(nèi)膜癌合并腺肌病的診斷

分段診刮術(shù)是診斷子宮內(nèi)膜癌最常用的方法，但其診斷效率卻并不十分理想。有研究指出，分段診刮病理分級的總符合率僅為50%～60%，且細胞分化越好，分段診刮的準確性越低[7]。究其原因，主要是因為分段診刮為盲目操作，且受到器械的限制。當醫(yī)生感覺整個宮腔面粗糙時，仍有10%～30%左右的內(nèi)膜殘留，以兩側(cè)宮角處多見[8]。此外，診刮的組織標本過少，不足以進行腫瘤分類和組織學(xué)分級，尤其是對于復(fù)雜的子宮內(nèi)膜不典型增生與分化好的子宮內(nèi)膜樣腺癌，診刮病理常常難于鑒別[9]。而宮腔鏡下診刮不但能夠直接觀察宮腔情況，還可以對可疑病變進行直接取材，可以很大程度地提高診斷效率。2015年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)子宮內(nèi)膜癌指南也提出：與單獨進行診斷性刮宮術(shù)相比，宮腔鏡指導(dǎo)下的診斷性刮宮術(shù)在診斷方面具有更高的準確性和優(yōu)越性。本研究中，合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌組單純診刮的符合率較對照組低但無統(tǒng)計學(xué)差異，考慮與診刮樣本量較少有關(guān)。分析其可能原因如下：①實驗組子宮體積明顯增大；②實驗組局限型子宮內(nèi)膜癌增多，其癌灶小且多發(fā)于宮角、宮體等容易漏診的地方。此外，B超提示子宮內(nèi)膜病變的比例降低，與未合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌組相比陽性率也降低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在部分行MRI檢查的患者中，實驗組子宮內(nèi)膜癌診斷率也較對照組低。因此，認為合并腺肌病的子宮內(nèi)膜癌診斷更為困難，對于高危因素的人群更建議行宮腔鏡檢查+診刮術(shù)，以防漏診。

3.2合并腺肌病對子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的影響

本研究通過對近10年臨床資料的分析發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌病的比例為10.9%。進一步以子宮內(nèi)膜癌的分型、分期、分級、肌層浸潤深度作為評估其預(yù)后的指標進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，合并有子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者臨床分期早，分化好，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，實驗組中Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌占93.22%，對照組為88.18%，差異無統(tǒng)計學(xué)差異。Kok等[10]進行的一項大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，腺肌病患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風險是正常女性的4～5倍。Matsuo[11]等回顧性分析了571例子宮內(nèi)膜癌和213例子宮內(nèi)膜增生患者，發(fā)現(xiàn)合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者子宮切除術(shù)后的5年無病生存率和總生存率明顯要高。并且肌層合并子宮腺肌病與子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤的低侵襲性相關(guān)，其復(fù)發(fā)可能性也降低。這與本研究認為合并腺肌病的子宮內(nèi)膜癌預(yù)后應(yīng)優(yōu)于未合并者的觀點相一致。但也有研究認為子宮腺肌病與子宮內(nèi)膜樣腺癌的深肌層浸潤相關(guān)。

3.3 ER、PR、P53、Ki-67在子宮內(nèi)膜癌患者中表達的意義

ER和PR存在于正常子宮內(nèi)膜上皮細胞。研究表明，ER、PR的缺失與子宮內(nèi)膜癌的細胞惡性程度上升、侵襲性增加及向非激素依賴型腫瘤轉(zhuǎn)化有關(guān)[12]，且大部分研究認為ER、PR陽性患者預(yù)后良好[13]。P53作為重要的抑癌基因，與癌癥的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系緊密，約50%的人類癌癥中存在著P53突變。突變型P53因喪失細胞周期阻滯、誘導(dǎo)凋亡等抑癌基因功能使得患者病程進展較快，預(yù)后較差[14]。Ki-67是重要的細胞增殖標志物，其過表達與乳腺癌、卵巢癌等癌癥的預(yù)后不良有著密切的聯(lián)系[15]。在本研究中，雖然合并子宮腺肌病和未合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者的ER、PR、P53、Ki-67表達無統(tǒng)計學(xué)差異，但是ER+/PR+子宮內(nèi)膜癌患者的分型好，分化程度高，分期早；P53強陽性/Ki-67強陽性患者分型差，分化程度低，分期晚，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與國內(nèi)外許多研究結(jié)論一致。因此，可以將ER、PR、P53、Ki-67作為子宮內(nèi)膜癌患者臨床結(jié)局的預(yù)測指標，ER、PR為保護因素，P53、Ki-67為危險因素，從而幫助判斷預(yù)后，指導(dǎo)治療。

綜上所述，合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤分期早、分化好，預(yù)后更好。但因其子宮增大、病灶局限，使得單純診刮符合率降低，診斷更為困難。因此，為達到早期診斷的目的，提高患者的生存率，對于存在多孕、多次流產(chǎn)等子宮腺肌病高危因素的患者，建議行宮腔鏡下診刮。此外，對子宮內(nèi)膜癌患者的手術(shù)病理組織行免疫組化染色有助于判斷其臨床預(yù)后，應(yīng)盡可能實施。

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[專業(yè)責任編輯：安瑞芳]

Influences of adenomyosis on diagnosis and prognosis of endometrial cancer

XUE Yan, YANG Lei, ZENG Xian-ling, WANG Jun-xia, MENG Ling-ting, ZHU Ke-xiu

(Department of Gynecology and Obstetrics, First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Shaanxi Xi'an 710061, China)

Objective To investigate the impact of combined adenomyosis on the diagnosis and prognosis of endometrial cancer through retrospective analysis of clinic-pathologic features of endometrial cancer patients with or without adenomyosis. Methods Totally 541 cases of endometrial cancer diagnosed in the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University from January 2009 to December 2015 were collected. Fifty-nine patients with adenomyosis confirmed in pathological examination were recruited in experimental group, and 220 patients without adenomyosis were randomly chosen in control group. Retrospective analysis was conducted in clinical and pathological features as well as examination results in two groups. Results Comprared to the control group, the pathological stage was early and differentiation was good in the experimental group with statistical significance (Zvalue was 3.213 and 2.642, respectively,Pvalue was 0.001 and 0.008, respectively). The accordance rate of simple curettage in the experimental group was lower than that in the control group, but no statistical difference was found. Furthermore, the proportion of B-ultrasound was significantly lower in the experimental group than in the control group (χ2=4.132,P=0.042). The expressions of ER, PR, P53 and Ki67 were not significantly different between two groups (χ2value was 0.257, 1.573, 1.601 and 0.641，respectively, allP>0.05), but they were statistically different among patients with different types, differentiation and stage (χ2value ranged 2.203 to 30.630，respectively, allP<0.05). ER and PR were negatively correlated with clinical and pathological features, but P53 and Ki67 were positively correlated. Conclusion Endometrial cancer patients with adenomyosis have the characteristics of early stage，low grade and favorable prognosis, but the positive rate of curettage is lower and thus diagnosis becomes more difficult because of enlargement of uterine cavity and localized foci. Therefore, hysteroscope curettage is recommended for high-risk patients with multi-pregnancy and frequent abortion. Immunohistochemical staining is helpful for predicting the prognosis of endomentrial patients.

endometrial cancer; adenomyosis; diagnosis; prognosis

2016-11-08

薛 艷(1981-)，女，主治醫(yī)師，博士，主要從事婦科腫瘤研究。

朱克修，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.12.027

R737.33

A

1673-5293(2016)12-1509-04