徐文莉，錢 川，陳占軍

血府逐瘀湯對急性腦梗死病人CGRP，ET-1，S100-β和GFAP的影響

徐文莉，錢 川，陳占軍

目的 觀察血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療急性腦梗死病人的療效及其對降鈣素基因相關肽(CGRP)、內(nèi)皮素(ET)-1、S100-β和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)水平的影響。方法 選擇2012年1月—2015年6月在我院治療急性腦梗死病人106例，隨機將病人分為觀察組和對照組，每組53例。對照組予以常規(guī)治療，觀察組在對照組治療基礎上聯(lián)合血府逐瘀湯治療。觀察兩組治療后的療效，及其治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)，F(xiàn)ugel-Meyer評分，CGRP，ET-1，S100-β和GFAP水平的變化。結果 觀察組總有效率為90.57%明顯優(yōu)于對照組73.58%(χ2=4.104，P<0.05)。兩組治療前NIHSS，F(xiàn)ugel-Meyer評分，CGRP，ET-1，S100-β和GFAP比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組NIHSS評分，ET-1，S100-β和GFAP水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；觀察組降低水平較對照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；治療后兩組Fugel-Meyer評分和CGRP水平較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；觀察組升高水平較對照組更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結論 血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療急性腦梗死病人的療效顯著，具有降低神經(jīng)損傷，提高運動功能，與改善腦血管的舒縮功能，從而改善腦部血液供應。

急性腦梗死；血府逐瘀湯；降鈣素基因相關肽；內(nèi)皮素-1；S100-β；膠質(zhì)纖維酸性蛋白

急性腦梗死是常見病和多發(fā)病，具有起病急、發(fā)展迅速和病殘率高等特點。由于腦血管急性缺血引起的腦功能障礙，與腦血管收縮和舒張功能失調(diào)，腦組織出現(xiàn)缺血和再灌注損傷，導致機體啟動自由基連鎖反應。降鈣素基因相關肽(CGRP)是迄今為止發(fā)現(xiàn)最強的舒血管物質(zhì)，具有抑制脂質(zhì)過氧化反應[1]；內(nèi)皮素(ET)-1是最強的血管收縮肽，具有強大的收縮血管功能，并可促進血管平滑肌的增殖[2]。CGRP與ET-1間平衡破壞，是導致腦梗死的重要原因。S100-β和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)均是腦組織損傷的特異性標記物，在腦組織損傷時出現(xiàn)明顯升高，可監(jiān)測急性腦梗死病情變化[3-4]。目前急性腦梗死病人機體的CGRP，ET-1，S100-β和GFAP水平變化研究有少量報道，而關于中醫(yī)藥治療急性腦梗死對上述指標的研究較少。本研究通過觀察血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療急性腦梗死的療效，并觀察對機體CGRP，ET-1，S100-β和GFAP水平的變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年1月—2015年6月在我院治療的急性腦梗死病人106例，均行頭顱CT和(或)MRI檢查，符合第四屆腦血管會議修訂的診斷標準。隨機將病人分為觀察組和對照組，每組53例。觀察組男34例，女19例；年齡45歲～80歲(62.83歲±9.73歲)；合并高血壓病45例，冠心病11例和糖尿病6例。對照組男32例，女21例；年齡45歲～80歲(63.12歲±10.47歲)；合并高血壓病43例，冠心病13例和糖尿病7例。納入標準：病程均小于3 d；臨床癥狀為突然的偏癱，可進食和口服藥物；病人及家屬拒絕溶栓治療。排除標準：一過性腦缺血；后循環(huán)腦梗死；腦栓塞病因為腦外傷、代謝性疾病、寄生蟲，冠心病和房顫；腦出血；合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙；肝炎、肺炎和結核等急慢性感染性疾?。蝗焉锲诤筒溉槠趮D女；對中藥過敏病人。兩組在年齡、性別、合并疾病等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組予以常規(guī)藥物治療主要包括血小板聚集(如阿司匹林)，控制血壓，調(diào)脂穩(wěn)定斑塊(如他汀類藥物)，降低顱內(nèi)壓，脫水和抗感染等支持對癥治療。觀察組在對照組治療基礎上予以血府逐瘀湯，其組方主要為：生地30 g，桃仁、桔梗和牛膝各15 g，當歸、赤芍和枳殼各12 g，柴胡10 g，紅花、川芎和甘草各5 g，每日1劑，4周為1療程。

1.2.2 療效評價 神經(jīng)功能損害采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(NIHSS)，運動能力采用Fugel-Meyer評分標準進行評定。治療后進行療效評價，基本治愈：NIHSS評分減少超過90%，病殘程度為0級；顯效：NIHSS評分減少46%～90%，病殘程度為1級～3級；有效：NIHSS評分減少18%～45%；無效：NIHSS評分減少小于17%。

1.2.3 血液標本抽取和檢測 兩組入院第1天和療程結束后取空腹血液2 mL～3 mL，以轉(zhuǎn)速為3 000轉(zhuǎn)/min，離心半徑為10 cm，離心20 min，分離血清，并保存于-70 ℃的冰箱中待測。CGRP，ET-1，S100-β和GFAP水平測定采用Freedom Evolyzer2150型全自動酶標儀，操作按照試劑盒進行操作。試劑盒均購自美國R&D公司。

1.2.4 觀察指標 觀察兩組治療后療效和不良反應，及其治療前后NIHSS，F(xiàn)ugel-Meyer評分，CGRP，ET-1，S100-β和GFAP水平變化。

2 結 果

2.1 兩組療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組，觀察組的療效優(yōu)于對照組。詳見表1。

表1 兩組療效比較

2.2 兩組NIHSS和Fugel-Meyer評分比較 兩組治療前NIHSS和Fugel-Meyer評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療后NIHSS水平較治療前明顯降低(P<0.01)，觀察組降低水平較對照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；治療后兩組的Fugel-Meyer評分較治療前明顯升高(P<0.01)，而觀察組較對照組升高更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組NIHSS和Fugel-Meyer評分比較 分

2.3 兩組CGRP，ET-1，S100-β和GFAP水平比較 兩組治療前CGRP，ET-1，S100-β和GFAP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療后CGRP水平較治療前明顯升高(P<0.01)；而ET-1，S100-β和GFAP水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；觀察組升高或降低水平較對照組更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組CGRP，ET-1，S100-β和GFAP水平比較

2.4 不良反應 兩組治療過程中無并發(fā)癥發(fā)生，治療期間復查頭顱CT未見明顯顱內(nèi)繼發(fā)性出血、皮膚黏膜和消化道出血，無過敏反應發(fā)生。兩組各有1例在注射部位出現(xiàn)瘀斑，予以保守治療后好轉(zhuǎn)。

3 討 論

急性腦梗死臨床上起病急，發(fā)展快和病死率高等，其主要發(fā)病機制是局部腦組織血流中斷，血流不足，從而導致腦組織缺血缺氧，引起血管內(nèi)皮和腦實質(zhì)損傷，其損傷程度與氧自由基密切相關。治療上盡早恢復閉塞血管和腦組織血液供應是治療急性腦梗死的關鍵。中醫(yī)對腦梗死的觀點是瘀阻不通時引起腦組織缺血反應性損傷。本研究表明，血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療急性腦梗死療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療，并且治療后NIHSS和Fugel-Meyer評分水平明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療。說明血府逐瘀湯可明顯提高西醫(yī)治療急性腦梗死的療效，對神經(jīng)功能損傷和運動功能的恢復具有重要作用，可能與血府逐瘀湯組成有關[5]：生地具有清熱涼血、顧護正氣；桃仁具有活血化瘀；桔梗開宣肺氣、引藥上行，具有逐瘀；牛膝活血通經(jīng)、引瘀血下行；當歸補血、活血；赤芍清熱涼血、散瘀止痛；柴胡、枳殼疏肝理氣；紅花活血通經(jīng)、去瘀止痛；川芎活血行氣、祛風止痛；甘草能緩急，調(diào)和諸藥的作用?，F(xiàn)代藥理學認為桃仁含苦杏仁苷具有抗凝，抗血栓形成和降脂的作用[6]；紅花具有紅花多糖具有抗凝血和抗氧化等多種藥理作用，可擴展血管，降血壓，對腦梗死具有預防和治療作用[7]；川芎主要成分為川芎嗪，具有防止血小板聚集，降低血小板表面活性、血液黏度和血脂作用，具有防止血栓形成和溶解血栓作用，同時可擴張血管、增加血管流速和改善微循環(huán)的作用[8]。當歸、生地、桔梗和赤芍均具有抗血栓、延長血栓形成時間和降低血液黏滯性[9]。故血府逐瘀湯組方具有活血化瘀、抗凝血和抗血栓形成作用，提高療效，改善腦組織損傷，從而提高Fugel-Meyer評分。

CGRP是一種生物活性多肽，主要分布于腦動脈周圍，是調(diào)節(jié)腦循環(huán)的重要物質(zhì)，具有拮抗ET-1等血管收縮劑的作用，可抑制脂質(zhì)過氧化物形成，保護腦組織缺血、缺氧，與急性腦梗死病人疾病嚴重程度呈負相關[10]。動物實驗表明，大鼠靜脈注入CGRP后，發(fā)現(xiàn)CGRP能明顯提高大腦中動脈阻塞大鼠的腦血流量，可減少腦梗死面積，其主要發(fā)病機制為CGRP與血管平滑肌受體結合后，激活腺苷酸環(huán)化酶，增高細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平，促使機體前列環(huán)素水平增高，導致血管擴張[11]。ET-1是有21對氨基酸組成的肽類物質(zhì)，主要由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生。急性腦梗死時，血漿中ET-1水平明顯升高，與腦梗死病變程度呈顯著相關，并且通過加重血管收縮，直接作用神經(jīng)細胞，導致細胞內(nèi)鈣離子增加，增加神經(jīng)細胞的毒性[12]。急性腦梗死時，CGRP和ET-1動態(tài)平衡被打破，不僅造成局部缺血缺氧的神經(jīng)元損害，導致神經(jīng)細胞內(nèi)鈣離子超負荷、神經(jīng)元和突觸發(fā)生不可逆損傷[13]。本研究表明，血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療急性腦梗死能降低ET-1水平，而使機體CGRP水平升高更明顯，提示血府逐瘀湯能通過調(diào)節(jié)腦血管ET-1和CGRP平衡，改善腦部局部血液循環(huán)，從而提高療效，改善腦部神經(jīng)損傷評分和調(diào)高機體運動評分，提示檢測ET-1和CGRP水平有助于判斷病情，評估預后，為治療提供一定的參考意見。

GFAP是一種酸性蛋白，是腦內(nèi)星形細胞中間纖維蛋白結構的組成成分，是星形細胞的重要標記物。在生理調(diào)節(jié)下，GFAP對神經(jīng)細胞起到營養(yǎng)，支持和保護作用，并參與機體神經(jīng)元的電生理作用[14]。急性腦梗死時，星形細胞活化數(shù)量明顯增加，其標志蛋白明顯增加，通過緩沖氨基酸、K+和H+離子等，調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的微環(huán)境[14]。GFAP在不同時間和不同腦部部位的表達均有差異，可能與星形細胞增殖活性不同有關，并認為GFAP水平的高低與急性腦梗死病灶的大小和病情的嚴重程度具有明顯的相關性，S100-β是一種分子量較小的鈣結合蛋白，主要分布在星形細胞和少突膠質(zhì)細胞，是神經(jīng)膠質(zhì)細胞的標記蛋白。在急性腦梗死時，12 h～24 h出現(xiàn)明顯增高，與病情的嚴重程度具有明顯相關性。急性腦梗死時，腦組織出現(xiàn)缺血缺氧，水腫和壞死，導致神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞出現(xiàn)損傷，同時增加血腦屏障的通透性，導致入血的S100-β水平明顯增高，并且與腦梗死疾病嚴重程度有明顯的相關性。S100-β對于預測出院后神經(jīng)癥狀和恢復程度具有很高的臨床價值，是評估病人預后的重要指標[15]。臨床研究表明S100-β蛋白含量與腦梗死的體積呈正相關，可作為預測急性腦梗死神經(jīng)損害恢復情況，對評價重型顱腦損傷的預后具有重要價值[16]。本研究表明，血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療急性腦梗死可降低機體血清GFAP和S100-β水平，說明血府逐瘀湯能促進機體神經(jīng)細胞，尤其星形細胞修復，降低對腦組織細胞損傷，從而修復機體神經(jīng)細胞。本研究進一步提示，血清GFAP和S100-β水平可評價療效、評估腦梗死預后和病情判斷。

綜上所述，血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療急性腦梗死病人的療效顯著，可降低神經(jīng)損傷、提高運動功能、改善腦血管舒縮功能和降低腦組織細胞損傷，從而改善腦部血液供應。

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(本文編輯薛妮)

Impact of Xuefu Zhuyu Decoction on CGRP,ET-1,S100-β and GFAP in Patients with Acute Cerebral Infarction

Xu Wenli，Qian Chuan，Chen Zhanjun

Minhang Branch of Yueyang Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200241,China

Objective To observe the therapeutic effect of Xuefu Zhuyu decoction (XZD) and western medicine in patients with acute cerebral infarction (ACI),and its impact on the levels of calcitonin gene-related peptide (CGRP),endothelin (ET) -1,S100-β and glial fibrillary acidic protein (GFAP).Methods One hundred and six patients with ACI from January 2012 to June 2015 were randomly divided into two groups：control group (n=53) treated with conventional treatment,and bservation group (n=53)treated with conventional treatment plus XZD.The efficacy after the treatment,and National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS),Fugel-Meyer score,CGRP,ET-1,S100-β and GFAP levels were detected before and after treatment.Results The total effective rate in observation group was 90.57% better than73.58% in control group (χ2= 4.104,P<0.05).Before treatment,there was no significant difference in the levels of NIHSS,Fugel-Meyer score,CGRP,ET-1,S100-β and GFAP between two group (P>0.05).After treatment,the levels of NIHSS score,ET-1,S100-β and GFAP were in two groups significantly lower than those before treatment,reducing levels in observation group were more significantly obvious than those in control group (P<0.01).After treatment,the Fugel-Meyer score and CGRP levels were in each group significantly higher than those before treatment (P<0.01),increasing levels in observation group were significantly more obvious than those in control group (P<0.01).Conclusion The therapeutic effect of XZD combined with western medicine in patients with ACI is significantly obvious,with lower nerve damage and motor function to be improved,their mechanism maybe improve cerebral vascular systolic and diastolic function,so as to improve the blood supply of the brain.

acute cerebral infarction；Xuefu Zhuyu decoction；calcitonin gene-related peptide；endothelin-1；S100-β；glial fibrillary acidic protein

上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院閔行分院(上海200241)，E-mail：xuwenli2016@126.com

引用信息：徐文莉，錢川，陳占軍.血府逐瘀湯對急性腦梗死病人CGRP，ET-1，S100-β和GFAP的影響[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2016，14(23)：2737-2741.

R743 R255.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.23.006

1672-1349(2016)23-2737-05

2016-02-22)