柳 青, 袁筑華, 申惠鵬, 黃朝暉, 王 丹, 成錦芳, 黃德遠(yuǎn), 喻茂娟**

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)， 貴州 貴陽(yáng) 550004; 2.遵義醫(yī)藥高等專科學(xué)校, 貴州 遵義 563002; 3.貴州省疾病預(yù)防控制中心， 貴州 貴陽(yáng) 550004; 4.北京市通州區(qū)永樂(lè)店鎮(zhèn)衛(wèi)生院， 北京 101105; 5.貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院, 貴州 貴陽(yáng) 550002)

?

·基礎(chǔ)研究·

三種復(fù)方中藥對(duì)亞慢性氟中毒大鼠脂質(zhì)過(guò)氧化物清除能力的影響*

柳 青1, 袁筑華1, 申惠鵬2, 黃朝暉1, 王 丹3, 成錦芳4, 黃德遠(yuǎn)5, 喻茂娟1**

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)， 貴州 貴陽(yáng) 550004; 2.遵義醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校, 貴州 遵義 563002; 3.貴州省疾病預(yù)防控制中心， 貴州 貴陽(yáng) 550004; 4.北京市通州區(qū)永樂(lè)店鎮(zhèn)衛(wèi)生院， 北京 101105; 5.貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院, 貴州 貴陽(yáng) 550002)

目的： 比較3種中藥方劑對(duì)亞慢性氟中毒大鼠脂質(zhì)過(guò)氧化物的清除能力，探討中藥復(fù)方制劑治療慢性氟中毒的機(jī)制。方法： 224只SD大鼠分為正常對(duì)照組、中氟組、高氟組和高氟低蛋白低鈣組，后3組大鼠給予相應(yīng)含氟飼料或低蛋白低鈣飼料喂養(yǎng)制作亞慢性氟中毒大鼠模型；造模180后，中氟組、高氟組及高氟低蛋白低鈣組大鼠又分為模型組、甲方劑組、乙方劑組和丙方劑組，后3組大鼠給于相應(yīng)中藥方劑治療90 d；觀察各組大鼠實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的體重增長(zhǎng)、氟斑牙情況，并與中藥治療90 d時(shí)取肝臟和腎臟制作組織勻漿檢測(cè)過(guò)氧化氫酶(CAT)活性和丙二醛(MDA)含量。結(jié)果： 各模型組組織勻漿CAT含量均高于正常對(duì)照組(P<0.05)；在給予丙方劑治療后，各個(gè)治療系列中肝/腎組織勻漿CAT含量都有所降低(P<0.05)，說(shuō)明丙方劑對(duì)降低CAT水平有作用，即能提高脂質(zhì)過(guò)氧化物的清除能力；各模型組腎臟組織勻漿MDA含量高于正常對(duì)照組(P<0.05)；給予甲方劑和乙方劑治療后，肝/腎組織勻漿MDA含量有所降低,說(shuō)明甲方劑和乙方劑對(duì)降低MDA水平有作用，即能提高脂質(zhì)過(guò)氧化物的清除能力，其中乙方劑較甲方劑效果更好。結(jié)論： 丙方劑能調(diào)節(jié)CAT含量的能力，使其能恢復(fù)到清除H2O2的正常范圍；甲方劑和乙方劑可抑制MDA含量升高，其中乙方劑最好。

中草藥； 氟中毒，牙； 大鼠,Sprague-Dawley； 脂質(zhì)過(guò)氧化作用

氟中毒在世界范圍內(nèi)都有流行，中國(guó)的某些地區(qū)是地氟病重度流行地區(qū)。氟中毒對(duì)全身各系統(tǒng)都有損害，高氟引起機(jī)體自由基水平增高是氟中毒時(shí)各系統(tǒng)損傷機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。正常情況下，自由基的產(chǎn)生和清除處于一個(gè)平衡的代謝狀態(tài)，然而某些情況下產(chǎn)生過(guò)多的活性氧，則自由基就會(huì)攻擊生物膜中的多不飽和脂肪酸(PUFA)引起一系列氧化過(guò)程，即脂質(zhì)過(guò)氧化(lipid peroxidation，LP)。氟元素可刺激多形核白細(xì)胞(PMN)發(fā)生呼吸爆發(fā)，消耗氧氣，釋放超氧陰離子自由基(·O2)和一氧化氮(NO)，造成脂質(zhì)過(guò)氧化物堆積，因此可通過(guò)脂質(zhì)氧化物的清除能力來(lái)評(píng)價(jià)中藥復(fù)方制劑對(duì)氟中毒的治療效果。脂質(zhì)過(guò)氧化中間產(chǎn)物為丙二醛(MDA)，測(cè)定血清(或血漿)、肝臟及腎臟組織中的MDA都可以反映體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化程度。機(jī)體中的過(guò)氧化物酶系是清除這些過(guò)氧化物的酶，其中過(guò)氧化氫酶(CAT)所占比例最大，占過(guò)氧化物酶系的40%，但是高水平的CAT可以催化H2O2和Cl-生成氧化能力更強(qiáng)的次氯酸，因此過(guò)高的CAT表明機(jī)體過(guò)氧化物的增加，肝臟及腎臟組織中CAT水平可作為間接評(píng)價(jià)機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物水平的參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1 主要試劑與藥品 氟化鈉(NaF，分析純，成都市聯(lián)合化工試劑研究所)，中藥甲方劑的主要成分有黃芪、當(dāng)歸、海風(fēng)藤、金錢草等，乙方劑的主要成分有杜仲、山茱萸、螃蟹、土鱉等，丙方劑的主要成分有杜仲、枸杞、黨參、茯苓、金錢草等，均由遵義醫(yī)藥高等專科學(xué)校生產(chǎn)，CAT和MDA試劑盒由南京建成生物工程研究所生產(chǎn)。

1.1.2 主要儀器 PXJ-1B型數(shù)字式離子儀(江蘇江分電分析儀器廠)，CJJ-781型磁力攪拌器(江蘇金壇市環(huán)保儀器廠)，232型參比電極、PF-1型負(fù)離子選擇電極(上海精密科學(xué)儀器有限公司)，MQX200超級(jí)酶標(biāo)儀(BIO-TEKINSTRUMENTS.INC)，Costar 3590型酶標(biāo)板(上海源葉生物科技有限公司)。

1.1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 選用斷乳兩周的純系Wistar大鼠224只，平均體質(zhì)量(91.1±10.3)g，由貴州醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 分組及制作氟中毒大鼠模型 造模前大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周(動(dòng)物室相對(duì)濕度50%～60%)后，隨機(jī)將224只大鼠分為4組，正常對(duì)照組8只，中氟組、高氟組、高氟低蛋白低鈣組各72只，后3組分別食用不同氟含量的食物，自由飲用自來(lái)水，每周觀察大鼠生長(zhǎng)發(fā)育狀況及牙齒變化情況以判斷大鼠是否出現(xiàn)亞慢性氟中毒。氟中毒模型大鼠自由食用NaF飼料，參照文獻(xiàn)[1-2]制作氟中毒大鼠模型，高氟組染氟劑量為100 mg/kg，中氟組染氟劑量為50 mg/kg，高氟低蛋白低鈣組染氟劑量與高氟組相同、但飼料中蛋白含量及鈣含量減半(高氟組飼料)。將氟加入飼料中：每千克飼料中加入NaF 110.5 mg，飼料中氟含量即為50 mg/kg；每千克飼料中加入NaF 221.1 mg，氟含量即為100 mg/kg。

1.2.2 治療 染毒180 d后開始中藥治療，甲方劑大鼠每天的劑量為1.94 mg/g，乙方劑為3.51 mg/g，丙方劑為3.62 mg/g。中藥干粉用蒸餾水配制成混懸液，每天按1 mL/100 g 經(jīng)口灌服，每周灌服6 d，連續(xù)灌服90 d。中藥治療階段動(dòng)物分組：正常對(duì)照組8只，中氟組、高氟組及高氟低蛋白低鈣組再分為1個(gè)非治療組18只和3個(gè)中藥方劑治療組各18只分別灌服3種中藥。

1.2.3 觀察指標(biāo) 觀察實(shí)驗(yàn)過(guò)程中各組大鼠的進(jìn)食量、體重增長(zhǎng)情況、牙齒等一般情況，造模及治療270 d時(shí)處死大鼠，取肝及腎臟，稱重后生理鹽水沖洗，按1∶9加入預(yù)冷生理鹽水，分別制成組織勻漿，3 500 r/min離心10 min，取上清1.5 mL，4 ℃保存?zhèn)溆?。用比色法[3]檢測(cè)CAT，硫代巴比妥酸熒光法[4]檢測(cè)MDA。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 大鼠生長(zhǎng)發(fā)育狀態(tài)

實(shí)驗(yàn)期間，大鼠一般狀態(tài)良好，各模型組進(jìn)食量較對(duì)照組減少。染毒階段前4月，各實(shí)驗(yàn)組的體重增長(zhǎng)均較對(duì)照組緩慢，其中高氟低蛋白低鈣組的體重增長(zhǎng)比對(duì)照組、中氟組和高氟組都慢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；染氟前4月，各組大鼠每月的體重都比上月增長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 染氟期各組大鼠體質(zhì)量變化±s)Tab.1 Weight of rats during the exposure period

(1)與同組前1個(gè)月比較,P<0.05;(2)與高氟低蛋白低鈣組比較,P<0.05

2.2 氟斑牙

染氟1個(gè)月左右，高氟組大鼠開始出現(xiàn)輕度氟斑牙，釉質(zhì)表面出現(xiàn)黃白相間條紋改變；染氟期末，除正常對(duì)照組外，其它各組均出現(xiàn)程度不同的氟斑牙，且隨染氟劑量升高，氟斑牙損傷明顯加重，甚至下齒尖部可見明顯的磨損；各模型組氟斑牙發(fā)生率均高于正常對(duì)照組，高氟低蛋白低鈣組氟斑牙發(fā)生率比中氟組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 染氟期各組大鼠氟斑牙情況Tab.2 Dental fluorosis results of the exposure period

(1)與對(duì)照組比較P<0.05，(2)與中氟組比較P<0.05

2.3 肝臟和腎臟組織中CAT含量

肝臟及腎臟組織勻漿的CAT含量作為肝臟和腎臟的清除脂質(zhì)過(guò)氧化物的指標(biāo)之一。肝臟清除脂質(zhì)過(guò)氧化物指標(biāo): 各模型組肝臟組織勻漿CAT含量均高于正常對(duì)照組(45.22±5.99)U/g，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中氟治療系列和高氟治療系列各組大鼠肝臟CAT水平，只有丙方劑組大鼠CAT水平低于模型組(P<0.05)。高氟低蛋白低鈣治療系列中，乙方劑組和丙方劑組CAT低于高氟低蛋白低鈣模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，腎臟清除脂質(zhì)過(guò)氧化物指標(biāo)：各模型組腎臟組織勻漿CAT含量均高于正常對(duì)照組(42.11±14.83)U/g有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中氟治療系列和高氟治療系列各組大鼠腎臟CAT水平，只有丙方劑組大鼠CAT水平低于模型組(P<0.05)。高氟低蛋白低鈣治療系列中，乙方劑組和丙方劑組CAT低于高氟低蛋白低鈣模型組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

治療后肝腎組織勻漿CAT含量的變化提示丙方劑有降低CAT含量，提高清除脂質(zhì)過(guò)氧化物的能力。在各方劑之間，各組丙方劑肝臟/腎臟CAT活性均低于甲方劑和乙方劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，丙方劑降低CAT活性方面好于其他兩個(gè)方劑(見表3)。

表3 各組大鼠肝臟CAT活性Tab.3 CAT assay in liver results of the rats between the drug groups

(1)與未治療比較，P<0.05；(2)與甲方劑比較，P<0.05；(3)與乙方劑比較，P<0.05

2.4 肝臟和腎臟組織勻漿MDA含量

肝臟及腎臟組織勻漿的MDA含量作為肝臟和腎臟的清除脂質(zhì)過(guò)氧化物的指標(biāo)之一。肝臟清除脂質(zhì)過(guò)氧化物能力指標(biāo)：各模型組肝臟組織勻漿MDA含量均高于正常對(duì)照組(15.46±2.31)μmol/L,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。高氟治療系列和高氟低蛋白低鈣治療系列中，甲方劑組和乙方劑組肝臟MDA含量均低于高氟模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。腎臟清除脂質(zhì)過(guò)氧化物能力指標(biāo)：各模型組腎臟組織勻漿MDA含量均高于正常對(duì)照組(48.72±11.70)μmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。高氟治療系列和高氟低蛋白低鈣治療系列中，甲方劑組和乙方劑組MDA含量均低于高氟低蛋白低鈣模型組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

治療后肝腎組織勻漿MDA含量的變化提示甲方劑和乙方劑均有降低MDA含量，提高清除脂質(zhì)過(guò)氧化物的能力。各方劑之間，高氟低蛋白低鈣治療系列乙方劑肝臟MDA含量低于甲方劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；高氟和高氟低蛋白低鈣治療系列中乙方劑腎臟MDA含量低于甲方劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示乙方劑在清除脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物方面效果好于甲方劑，見表4。

表4 各組大鼠肝臟和腎臟MDA活性測(cè)定結(jié)果Tab.4 MDA assay in liver results of the rats among the drug groups

(1)與未治療比較，P<0.05；(2)與甲方劑比較，P<0.05；(3)與乙方劑比較，P<0.05

3 討論

本次實(shí)驗(yàn)以NaF飼料飼養(yǎng)Wistar大鼠270 d，實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，大鼠在染氟后出現(xiàn)了不同程度的活動(dòng)減少，體重增長(zhǎng)緩慢等現(xiàn)象。慢性氟中毒對(duì)動(dòng)物最為顯著的影響是氟斑牙，因此氟斑牙常常作為判斷建立氟中毒模型成功與否以及防治氟中毒效果的可靠指標(biāo)之一。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，各模型組出現(xiàn)了不同程度的氟斑牙，且正常對(duì)照組并未出現(xiàn)氟斑牙，提示已成功地復(fù)制出了亞慢性氟中毒大鼠模型。亞慢性氟中毒大鼠的肝腎CAT、MDA含量均高于正常對(duì)照組大鼠，提示亞慢性氟中毒大鼠體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物水平確實(shí)發(fā)生了改變。在復(fù)方中藥治療亞慢性氟中毒效果上，丙方劑降低CAT活性方面好于其他兩個(gè)方劑，甲方劑、乙方劑在清除MDA方面都有較好的效果，其中乙方劑更好。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在染毒90 d后，高氟染氟組開始出現(xiàn)氟斑牙，提示90 d開始出現(xiàn)氟中毒癥狀，持續(xù)染毒180 d后，再對(duì)成功建立的亞慢性氟中毒大鼠進(jìn)行中藥治療。在治療90 d后，各組清除脂質(zhì)過(guò)氧化物的相關(guān)指標(biāo)(CAT含量、MDA含量)趨于穩(wěn)定。

CAT是一種酶類清除劑，又稱為觸酶，以肝臟中含量最多，但在細(xì)胞中過(guò)氧化氫酶多存在于微體，胞漿和線粒體中卻很少。CAT以鐵卟啉為輔基，一分子中含有4個(gè)鐵原子[5]，形成血紅素的活性位點(diǎn)，并處于高度自旋的Fe3+狀態(tài)，可促使H2O2分解為分子氧和水，清除體內(nèi)的H2O2，從而使細(xì)胞免于遭受H2O2的損害。CAT雖不是脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，但可催化H2O2和Cl-形成一種強(qiáng)烈的氧化劑和氯化劑，即次氯酸，其活力強(qiáng)于H2O2100倍[6]。所以較低的CAT活力對(duì)減輕機(jī)體組織氧化和細(xì)胞損傷有著積極的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，氟中毒非干預(yù)組髓過(guò)氧化物酶(MPO)酶活力均顯著高于干預(yù)組和對(duì)照組[7]。CAT是過(guò)氧化物酶體的標(biāo)志酶，約占過(guò)氧化物酶體酶總量的40%，研究過(guò)氧化物酶可間接反映CAT含量。另外，F(xiàn)e參與過(guò)氧化氫酶、過(guò)氧化物酶的合成，同時(shí)也是人體造血所必須的主要微量元素，并與乙酰輔酶A、琥珀酸脫氫酶、細(xì)胞色素還原酶的活性密切相關(guān)[8]。如今，對(duì)氟中毒狀態(tài)下體內(nèi)Fe含量的變化說(shuō)法不一。氟雖然不能直接影響鐵的代謝，卻會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化作用增強(qiáng)，細(xì)胞受到損傷，而損傷的細(xì)胞內(nèi)Fe、Cu、Zn含量和比值發(fā)生了改變，使Fe、Cu含量增加[9]。有研究表明，活性鐵是脂質(zhì)過(guò)氧化的催化劑，鐵與巰基結(jié)合有很強(qiáng)的催化作用，在鐵離子催化下可產(chǎn)生活性很強(qiáng)的自由基(·OH)和其他氧化劑，提示鐵過(guò)載的病理變化與自由基形成有關(guān)[10]。氟中毒高鐵狀況，勢(shì)必會(huì)提高CAT活性，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的增強(qiáng)。丙方劑可能調(diào)節(jié)體內(nèi)微量元素間的比例，使鐵含量恢復(fù)正常，從而降低CAT活性。

MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程中中間產(chǎn)物，可交聯(lián)蛋白質(zhì)和磷脂的氨基，影響膜流動(dòng)性，使膜脆性增加，其含量的變化可間接的反應(yīng)組織中氧自由基含量的變化。甲方劑、乙方劑提高抗氧化力的同時(shí)還可減少脂質(zhì)過(guò)氧化物含量。

綜上所述，中藥復(fù)方的作用機(jī)制可減少脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生，或清除其中間產(chǎn)物，對(duì)減輕氟中毒的高氟狀態(tài)有一定作用。

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(2016-09-06收稿，2016-11-16修回)

中文編輯： 劉 平； 英文編輯： 趙 毅

A Study on Chinese Medicine Formula Enhancing Elimination Lipids Peroxide Capacity of Chronic Fluorosis Rats

LIU Qing1, YUAN Zhuhua1, SHEN Huipeng2, HUANG Zhaohui1, WANG Dan3,CHENG Jinfang4, HUANG Deyuan5, YU Maojuan1

(1.GuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,Guizhou,China; 2.ZunyiMedicalandPharmaceuticalCollege,Zunyi563002,Guizhou,China; 3.GuizhouCenterforDiseaseControlandPrevention,Guiyang550004,Guizhou,China;4.HealthCenterofTongzhouDistrictYongleTowninBeijingCity,Beijing101105,China;5.TheFirstPeople'sHospitalofGuiyang,Guiyang550002,Guizhou,China)

Objective: To explore the effect of three Chinese medicine formulae which may enhance ability of eliminating lipid peroxide of chronic fluorosis rats, and discuss relevant mechanism. Methods: 224 rats were divided into 4 groups: control group, medium-dose fluorine group, high-dose fluorine group, high-dose fluorine supplemented with low protein and low calcium diet group. The latter three groups were fed with fluorine containing feed or low protein low calcium feed, in order to produce sub chronic fluorosis rats; after model producing for 180 days, the latter three groups were further divided into model group, prescription A group, prescription B group and prescription C group. These three new groups were treated with traditional Chinese Medicine formula for 90 days; observing weight gain and dental fluorosis condition, and make tissue homogenate to test CAT activity and MDA content with liver and kidney after 90days of treatment. Results: Compared with control group, the CAT of positive control group was increased which was statistically significant (P<0.05). After given treatment of prescription C, CAT in both liver and kidney had been decreased implying prescription C is effective for decreasing the level of CAT, which enhanced ability of eliminating lipids peroxide. Compared with control group, the MDA content of model groups were higher than that of control group(P<0.05). After given treatment of prescription A and B, MDA in both liver and kidney had been decreased implying prescription A and B are effective for decreasing the level of MDA, which enhanced ability of eliminating lipids peroxide, meanwhile prescription B is more effective than prescription A. Conclusion: Prescriptions C are able to adjust the content of CAT, and make it back to the normal range to eliminate H2O2. Prescription A and prescription B are able to restrain the content of MDA, prescription B is more effective.

drug,Chinese herbal; fluorosis,dental; rats,Sprague-Dawley; lipid peroxidation

國(guó)家自然科學(xué)基金(81560511)

時(shí)間：2016-12-15

http://www.cnki.net/kcms/detail/52.1164.R.20161215.1534.016.html

R285.5; R5999.9

A

1000-2707(2016)12-1393-05

10.19367/j.cnki.1000-2707.2016.12.006

**通信作者 E-mail:maojuanyu@gmc.edu.cn