張美敬，劉志宏，房盛楠，2，余 越，2，王天宇，3，薛丹平，4，田雪梅，5，宋洪濤#（.福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福州 350025；2.福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，福州 35008；3.廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院，福建廈門 3602；4.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福州 35008；5.沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，沈陽 0000）

中藥多組分緩釋制劑體外釋放評(píng)價(jià)體系的研究進(jìn)展Δ

張美敬1，2＊，劉志宏1，房盛楠1，2，余 越1，2，王天宇1，3，薛丹平1，4，田雪梅1，5，宋洪濤1#（1.福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福州 350025；2.福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，福州 350108；3.廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院，福建廈門 361102；4.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福州 350108；5.沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，沈陽 110000）

目的：為找到更適合中藥多組分的評(píng)價(jià)方法提供思路。方法：以“中藥多組分”“體外釋放”“同步釋藥”“多指標(biāo)”“Synchronized”“Release in vitro”“TCM multicomponent”“Multi-index”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2004年1月－2016年6月在PubMed、Elsevier、SpringerLink、中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)中藥已知成分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)、中藥指紋圖譜在藥物體外釋放中的應(yīng)用，以及中藥化合物組、吸波面積法、質(zhì)量權(quán)重系數(shù)法等方法在中藥多組分緩釋制劑體外釋放中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)210篇，其中有效文獻(xiàn)42篇。對(duì)于成分復(fù)雜的中藥制劑，溶出度的測(cè)定選擇其中某種已知的指標(biāo)成分進(jìn)行；選擇中藥組分制劑中的一種或幾種藥效成分的釋放度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，可反映中藥組分制劑中特定成分的釋放特征；以指紋圖譜相關(guān)峰為指標(biāo)，可更全面地評(píng)價(jià)中藥多組分緩釋制劑的體外釋放行為；選擇中藥多組分制劑中的幾種有效成分并結(jié)合中藥制劑的指紋圖譜進(jìn)行評(píng)價(jià)中藥多組分制劑的釋藥行為，既可反映多個(gè)成分的含量變化，又可反映中藥復(fù)方整體的含量變化；基于中藥化合物組的整體譜特征，采用卡爾曼濾波法，計(jì)算獲得溶出介質(zhì)中化合物的含量，能很好地反映中藥多組分的釋藥行為；吸波面積法能考察中藥所有成分的釋放情況，對(duì)復(fù)方藥物溶出度及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究有指導(dǎo)意義；質(zhì)量權(quán)重法可為中藥組分的整體性研究提供參考，但必須明確各成分在整體組分中所占的質(zhì)量權(quán)重系數(shù)才能整合反映整體性質(zhì)。

多指標(biāo)定量；多組分；指紋圖譜；釋放度；溶出度

近年來，中藥緩釋制劑的研究日漸增多，其中中藥單體化合物緩釋制劑與一般化學(xué)藥緩釋制劑的制備與評(píng)價(jià)方法基本相同。但由于中藥組分制劑富含多個(gè)組分，成分復(fù)雜，各成分含量較低，在研制中藥緩釋制劑過程中，面臨的問題依然很多。因此，中藥緩釋制劑研究的難點(diǎn)與熱點(diǎn)主要集中于中藥多組分緩釋制劑的研究。目前中藥多組分制劑體外釋放性能的評(píng)價(jià)和生物利用度評(píng)價(jià)研究還較為薄弱，也未形成體系[1-4]。筆者以“中藥多組分”“體外釋放”“同步釋藥”“多指標(biāo)”“Synchronized”“Release in vitro”“TCM multicomponent”“Multi-index”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2004年1月－2016年6月在PubMed、Elsevier、SpringerLink、中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)210篇，其中有效文獻(xiàn)42篇?，F(xiàn)對(duì)中藥已知成分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)、中藥指紋圖譜在藥物體外釋放中的應(yīng)用，以及中藥化合物組、吸波面積（AUAWC）法、質(zhì)量權(quán)重系數(shù)法等方法在中藥多組分緩釋制劑體外釋放中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為找到更適合中藥多組分的評(píng)價(jià)方法提供思路。

1 中藥已知成分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.1 單一成分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)

對(duì)于成分復(fù)雜的中藥制劑，溶出度的測(cè)定選擇其中某種已知的指標(biāo)成分進(jìn)行[5]。宋宏新等[6]以貫葉連翹提取物中的金絲桃素在不同時(shí)間點(diǎn)的累積釋放度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)化了貫葉連翹提取物凝膠骨架片的處方。Xu WJ等[7]以丹酚酸B作為指標(biāo)成分，考察丹參酸微孔滲透泵片在不同時(shí)間的累積釋放度。Li XD等[8]通過以附子理中滲透泵片的甘草苷為檢測(cè)指標(biāo)，制備得到14 h的累積釋放度大于95%，且有較好的零級(jí)釋放趨勢(shì)（r＝0.972 2）的泡騰型滲透泵片。

1.2 幾種成分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)

鄭金鳳等[9]采用高效液相色譜（HPLC）法，以丹參中的水溶性成分丹參酮B和脂溶性成分丹參酮ⅡA作為指標(biāo)成分，研究這2種成分在不同時(shí)間的累積釋放度，最終得到這2種指標(biāo)成分體外釋放度具有相似性，12 h的累積釋放度在90%左右。Xie YC等[10]制備了以水飛薊素中的各有效成分水飛薊亭、花旗松素、異水飛薊賓和水飛薊賓作為評(píng)價(jià)指標(biāo)的水飛薊素固體分散體滲透泵片，該滲透片水飛薊素的各有效成分24 h釋放率都在90%以上，且呈零級(jí)釋放特性。

選擇中藥組分制劑中的一種或幾種藥效成分的釋放度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，此方法無疑能夠簡(jiǎn)單、快速地反映中藥組分制劑中特定成分的釋放特征，但無法呈現(xiàn)中藥各個(gè)組分相互協(xié)同的整體性及其多層次、多靶點(diǎn)發(fā)揮藥效的特點(diǎn)，其結(jié)果往往不夠全面和客觀。

2 中藥指紋圖譜在藥物體外釋放中的應(yīng)用

中藥的指紋圖譜逐漸被更多學(xué)者用于中藥整體成分的研究，這樣除了測(cè)定少數(shù)已知的一種或幾種成分，對(duì)未知成分對(duì)中藥整體釋放的影響也可以進(jìn)行研究，因此能夠更科學(xué)地評(píng)價(jià)中藥組分制劑的釋放性能[11]。

2.1 指紋圖譜特征峰用于中藥組分制劑的體外釋放度評(píng)價(jià)

有學(xué)者提出，中藥多種成分均勻分布在緩釋制劑中，由于這些成分受到制劑工藝條件和處方因素的影響是相同的，所以各種成分的釋放行為不同主要取決于其理化性質(zhì)的差異。在一般情況下，藥物分子本身的差異和其色譜行為的差異是固定不變的。因此，這些成分之間的峰面積可能存在一定的相關(guān)性，可以選定一個(gè)對(duì)照峰（對(duì)照品易得、穩(wěn)定性好），通過數(shù)學(xué)方法求出對(duì)照峰與其他指紋峰的相關(guān)性方程，從而求出其他指紋峰的相對(duì)含量和釋放度[12]。張偉等[13]采用HPLC指紋圖譜結(jié)合相似因子（f2）法探討雷公藤胃漂浮緩釋微丸膠囊中多組分的釋藥行為，通過測(cè)定該膠囊不同時(shí)間的體外釋放指紋圖譜，以雷公藤內(nèi)酯醇作為對(duì)照峰，分別計(jì)算出其他指紋峰與對(duì)照峰面積的線性相關(guān)方程（r＞0.951），從而求出其他指紋峰的相對(duì)釋放量，繪制釋放曲線，同時(shí)采用相似因子法定量評(píng)價(jià)其釋藥行為。結(jié)果，以雷公藤內(nèi)酯醇釋放度作為對(duì)照，各指紋峰成分均為50≤f2≤100，故認(rèn)為所有指紋峰成分與雷公藤內(nèi)酯醇的體外釋放度相似。李俊松等[14]用HPLC技術(shù)測(cè)定白芍總苷緩釋微丸體外釋放介質(zhì)的指紋圖譜，選擇芍藥苷為對(duì)照峰，分別計(jì)算出其他指紋峰與對(duì)照峰面積的線性相關(guān)方程（R2＞0.95），從而得到相對(duì)釋放度。結(jié)果，芍藥緩釋微丸中其他效應(yīng)指紋峰與芍藥苷釋藥過程分別符合Higuchi和Ritger-Peppas釋藥模型。因此，白芍總苷緩釋微丸的體外釋放行為可以用指紋圖譜效應(yīng)相關(guān)峰為指標(biāo)來進(jìn)行評(píng)價(jià)。闞麗莉等[15]通過對(duì)陳白清肝微丸體外釋放的指紋圖譜分析，選擇柚皮苷為對(duì)照峰，分別求出其他指紋峰與對(duì)照峰面積的線性相關(guān)方程，得到其他指紋峰的相對(duì)釋放度。因此，以指紋圖譜相關(guān)峰為指標(biāo)，可以更加全面地評(píng)價(jià)中藥多組分緩釋制劑的體外釋放行為。

2.2 多指標(biāo)定量指紋圖譜用于中藥組分制劑的體外釋放度評(píng)價(jià)

多指標(biāo)指紋圖譜即選擇中藥多組分制劑中的幾種有效成分并結(jié)合中藥制劑的指紋圖譜進(jìn)行中藥多組分制劑的釋藥行為評(píng)價(jià)，既可以反映多個(gè)成分的含量變化，又可以反映中藥復(fù)方整體的含量變化。劉清飛等[16]采用HPLC建立了復(fù)方降壓緩釋片的指紋圖譜，分別以蘆丁、刺槐素、木犀草素以及黃酮類成分的指紋圖譜為指標(biāo)進(jìn)行體外釋放度的評(píng)價(jià)；采用面積加和法，以峰面積的總和為指標(biāo)，計(jì)算不同時(shí)間的累積釋放度，得出各指標(biāo)成分與指紋圖譜的體外釋放度。劉文等[17]采用HPLC建立左金胃漂浮緩釋片各個(gè)時(shí)間點(diǎn)及全溶樣品的指紋圖譜，分別以小檗堿、吳茱萸次堿和吳茱萸內(nèi)酯以及22個(gè)特征峰的體外釋放度為指標(biāo)評(píng)價(jià)左金胃漂浮緩釋片的體外釋放行為，結(jié)果小檗堿的釋藥行為與制劑相似，而與吳茱萸內(nèi)酯及吳茱萸次堿不一致。

3 中藥化合物組在中藥多組分緩釋制劑體外釋放中的應(yīng)用

近年來，有學(xué)者建立了以中藥多組分整體為對(duì)象的化合物組（即多組分釋放動(dòng)力學(xué)中中藥制劑可釋放/溶出并檢測(cè)到的全部化合物）釋放/溶出動(dòng)力學(xué)理論[18-23]，基于中藥化合物組的整體譜特征，采用卡爾曼濾波法，計(jì)算獲得溶出介質(zhì)中化合物的含量。該方法符合中醫(yī)藥的整體觀念，能很好地反映中藥多組分的釋藥行為。傅丹丹等[24]采用卡爾曼濾波法，考察銀翹解毒片經(jīng)高溫、高濕、強(qiáng)光處理后的物質(zhì)組釋藥動(dòng)力學(xué)特征及其同步性。將銀翹解毒片經(jīng)單因素處理后，再按藥典要求測(cè)定釋放度，與物質(zhì)組標(biāo)準(zhǔn)譜相比較，釋放度樣本的紫外掃描光譜經(jīng)卡爾曼濾波后，計(jì)算得到各樣本的物質(zhì)組釋放度，并繪制釋放曲線；再結(jié)合Matlab軟件將物質(zhì)組釋放數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成與濃度相關(guān)的顏色信息，就能可視化地評(píng)價(jià)銀翹解毒片物質(zhì)組釋放的特征及同步性。凌昳等[25]應(yīng)用中藥物質(zhì)組學(xué)釋放動(dòng)力學(xué)理論，研究銀翹解毒丸的緩釋動(dòng)力學(xué)及其同步性。以紫外吸收光譜法結(jié)合卡爾曼濾波法對(duì)銀翹解毒丸物質(zhì)組進(jìn)行定量，分別測(cè)定整丸及切割的不同劑量的釋放度，獲得銀翹解毒丸的物質(zhì)組釋放動(dòng)力學(xué)特征。以取樣間隔釋放的物質(zhì)組學(xué)特征增量等參數(shù)為指標(biāo)，就能可視化地評(píng)價(jià)中藥物質(zhì)組釋放的同步性。吳佳佳等[26]應(yīng)用中藥物質(zhì)組學(xué)釋放動(dòng)力學(xué)理論，研究桂枝茯苓丸的緩釋動(dòng)力學(xué)及其同步性。以紫外吸收光譜法結(jié)合卡爾曼濾波法對(duì)桂枝茯苓丸物質(zhì)組進(jìn)行定量，測(cè)定不同時(shí)間的釋放度，獲得桂枝茯苓丸的物質(zhì)組釋放動(dòng)力學(xué)特征，就能可視化地評(píng)價(jià)中藥物質(zhì)組釋放的同步性。中藥化合物組為傳統(tǒng)劑型的評(píng)價(jià)和給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供了釋放動(dòng)力學(xué)的方法學(xué)基礎(chǔ)，此方法具有一定的新意，但目前尚處于探索階段。

4 AUAWC法在中藥多組分緩釋制劑體外釋放中的應(yīng)用

目前對(duì)于測(cè)定中藥中整體成分溶出度的方法鮮有報(bào)道，有學(xué)者提出AUAWC法來解決中藥多組分整體成分溶出的問題[27]。AUAWC法是將紫外-可見分光光度法在一定波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行掃描所得的AUAWC與中藥中所有成分的總藥物濃度成線性關(guān)系（由吸光度的加和性結(jié)合比爾-朗伯定律可得）的思路，應(yīng)用于研究中藥多成分的混合總藥物濃度的體外釋放特性，通過測(cè)得的不同時(shí)間點(diǎn)中藥多組分制劑樣品的AUAWC，即可求出該時(shí)間點(diǎn)制劑的累積釋放度，繪制累積釋放度曲線。因此，AUAWC法能考察中藥所有成分的釋放情況，對(duì)復(fù)方藥物溶出度及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究具有指導(dǎo)意義。楊真真等[28]通過AUAWC法對(duì)白花蛇舌草腸溶膠囊中多個(gè)成分體外釋放度進(jìn)行測(cè)定，同時(shí)采用HPLC法分別測(cè)定白花蛇舌草腸溶膠囊中豆甾醇、槲皮素、齊墩果酸等單一成分的體外釋放特性，把這2種方法的結(jié)果進(jìn)行分析和比較。結(jié)果，用AUAWC法測(cè)得的混合總藥物不同時(shí)間的累積釋放量與用HPLC法測(cè)得的豆甾醇、槲皮素、齊墩果酸三者藥物累積釋放量之和接近。賴宏強(qiáng)等[29-30]利用AUAWC法對(duì)川芎組分片整體成分溶出度進(jìn)行考察并研究了川穹組分片的體內(nèi)外相關(guān)性，建立AUAWCHPLC結(jié)合法測(cè)定川芎組分片中整體成分和單個(gè)成分溶出度。結(jié)果，AUAWC法測(cè)得的川芎組分片中整體成分的溶出行為與HPLC法測(cè)得的單個(gè)成分之和的溶出行為相似。大鼠灌胃川芎組分藥液后的藥-時(shí)曲線符合一室模型，川芎組分片的體外累積溶出度與體內(nèi)累積吸收百分率有較好的相關(guān)性，即川芎組分片的體外溶出度試驗(yàn)?zāi)軌蚍从丑w內(nèi)藥物的吸收過程[31]。胡悅等[32]建立AUAWC-HPLC結(jié)合法測(cè)定白花蛇舌草組分膠囊中整體成分和單個(gè)成分槲皮素、齊墩果酸和豆甾醇的溶出度，測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)白花蛇舌草的總釋放度與各個(gè)成分的溶出度，開展整體成分和單個(gè)成分溶出度的比較，結(jié)果表明2種方法具有較好的一致性。AUAWC-HPLC結(jié)合法可用于具有成分組學(xué)特征的中藥組分、有效部位等中藥復(fù)方的體外評(píng)價(jià)，具有較好的實(shí)用性，可為復(fù)雜中藥體內(nèi)外評(píng)價(jià)體系的建立提供基礎(chǔ)。

5 質(zhì)量權(quán)重系數(shù)法在中藥多組分緩釋制劑體外釋放中的應(yīng)用

采用紫外-可見分光光度法直接測(cè)定或采用加和值（即中藥多組分的整體性質(zhì)用組分中的多個(gè)成分性質(zhì)值累加）的方法[33-35]，來檢驗(yàn)中藥多組分的整體釋藥行為不合理。因?yàn)榧雍头m然考慮到了中藥組分的整體性，但卻忽視了各個(gè)成分間的不同權(quán)重值，而中藥組分各成分的配比關(guān)系決定了中藥多組分的藥效。同樣，組分中各成分的質(zhì)量權(quán)重系數(shù)會(huì)直接影響組分的整體性質(zhì)。對(duì)此有學(xué)者提出質(zhì)量權(quán)重系數(shù)法（表示某一指標(biāo)項(xiàng)在指標(biāo)項(xiàng)系統(tǒng)中的重要程度）來研究中藥組分的性質(zhì)[36-38]。劉丹等[39-41]采用HPLC并結(jié)合質(zhì)量分?jǐn)?shù)權(quán)重法對(duì)銀杏黃酮組分及銀杏內(nèi)酯組分進(jìn)行溶解性及油水分配系數(shù)的研究，并將測(cè)得結(jié)果與直接加和法進(jìn)行比較。結(jié)果表明，質(zhì)量分?jǐn)?shù)權(quán)重系數(shù)整合表征中藥組分性質(zhì)更為科學(xué)合理。同時(shí)，將此思路延用于中藥組分制劑的體外釋藥評(píng)價(jià)，采用質(zhì)量權(quán)重系數(shù)法整合銀杏內(nèi)酯組分和整合溶出曲線，其分析結(jié)果不僅與文獻(xiàn)報(bào)道一致，而且也與實(shí)際一致。嚴(yán)紅梅等[42]采用HPLC并以質(zhì)量權(quán)重系數(shù)法和藥效貢獻(xiàn)率相結(jié)合的方法對(duì)丹酚酸組分的油水分配系數(shù)進(jìn)行了整合表征，整合的結(jié)果即為丹酚酸組分整體的油水分配系數(shù)。質(zhì)量權(quán)重法可以為中藥組分的整體性研究提供一定的參考，但必須明確各成分在整體組分中所占的質(zhì)量權(quán)重系數(shù)才能整合反映整體性質(zhì)，為中藥復(fù)方緩釋制劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià)提供了新的思路，但在中藥多組分制劑中的應(yīng)用也有一定局限性，還需要進(jìn)一步研究。

6 結(jié)語

目前，中藥緩釋制劑主要集中于中藥有效部位和復(fù)方中藥緩釋制劑的研究。由于中藥有效成分復(fù)雜，其制劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià)也較復(fù)雜，僅以一個(gè)或幾個(gè)指標(biāo)成分進(jìn)行評(píng)價(jià)，有較大的片面性和局限性，這也進(jìn)一步增加了中藥緩釋制劑開發(fā)的難度。同時(shí)，中藥成分復(fù)雜、理化性質(zhì)差異較大，各成分含量較低，中藥中的各成分只有在體內(nèi)同時(shí)釋放，同時(shí)作用于靶點(diǎn)部位，才能達(dá)到各成分互相協(xié)同的作用，發(fā)揮其多層次、多靶點(diǎn)綜合療效的優(yōu)勢(shì)。

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R284；R943

A

1001-0408（2017）10-1408-04

2016-06-19

2016-08-11）

（編輯：余慶華）

福建省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.2015J01491）

＊碩士研究生。研究方向：藥物新劑型和制劑新技術(shù)。電話：0591-22859972。E-mail：15859178020@163.com

#通信作者：主任藥師，博士生導(dǎo)師。研究方向：藥物新劑型和制劑新技術(shù)。電話：0591-22859459。E-mail：sohoto@vip.163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.10.30