魯連菊、李儉強綜述，李為民審校

微小核糖核酸調控去乙酰化酶對心肌代謝重構影響的研究進展

魯連菊、李儉強綜述，李為民審校

心臟需要糖脂代謝產(chǎn)生大量能量維持其高效運轉，三磷酸腺苷（ATP）生成障礙可導致心臟功能受損，反之，心臟疾病時糖脂代謝發(fā)生重排，因而調控能量平衡極其重要。微小核糖核酸（miRNA）是調控轉錄后基因表達水平的一類小的非編碼RNA，參與多種心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過程，其調控代謝途徑的關鍵環(huán)節(jié)，參與能量平衡的維持。去乙?；福╯irtuin，簡稱SIRT）利用NAD+作為底物，能夠使細胞感受到亞細胞區(qū)域的不同能量變化。而且，SIRT表達也由miRNA調控，涉及miRNA功能、乙?；?去乙?；嘏藕痛x改變等一個復雜的調節(jié)軸。本文重點介紹miRNA如何調控心肌代謝及miRNA調控SIRT對心肌代謝重構的意義，探討miRNA作為心肌代謝生物標志物的潛在價值及利用miRNA治療心血管疾病的相關研究。

綜述；核糖核酸酶類；肌細胞，心臟，代謝

非編碼核糖核酸（RNA）在真核生物的基因表達調控中發(fā)揮重要作用，尤其在心血管系統(tǒng)，微小核糖核酸（miRNA）在心臟中高表達。多項研究證實了miRNA對于心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和心臟的正常生理功能具有重要影響。研究表明，miRNA參與調控妊娠高血壓、冠心病及支架內再狹窄等疾病的病理生理過程。在小鼠中，miRNA生物合成關鍵酶核糖核酸內切酶（Dicer）的心臟特異性缺失，可引起心力衰竭，最終導致胚胎死亡[1]。實際上，miRNA主要通過調控心肌代謝重構參與多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，其用于指導心血管疾病診治方面的研究也日益受到關注。去乙?；福╯irtuin，簡稱SIRT）利用NAD+作為底物，使細胞感受到亞細胞區(qū)域的不同能量變化，而乙?；?去乙?；嘏藕痛x改變可引起多種心臟疾病，而且其受miRNA調控，因此進一步研究miRNA如何調控SIRT及SIRT功能障礙與心臟疾病關系等，具有重要臨床指導意義。

1 miRNA與心肌代謝

1.1miRNA和心肌代謝重構的概念

miRNA是真核生物中通過特異性識別和結合其靶基因mRNA3'末端非編碼區(qū)（3' UTR），由此調控mRNA轉錄后基因表達的小的非編碼內源性RNA分子（約為22個核苷酸）。隨著研究進一步深入，發(fā)現(xiàn)miRNA在人體發(fā)育過程、正常生理機能和疾病的發(fā)生、發(fā)展以及與外界環(huán)境的“互動”中起著重要調節(jié)作用，可以通過上調或者下調代謝相關的miRNA，控制代謝信號通路中的關鍵酶，尤其在脂肪合成、脂肪酸氧化代謝和葡萄糖代謝方面，因此miRNA視為代謝靶基因的關鍵調控者。

正常心臟進行電機械活動所需能量都是以三磷酸腺苷（ATP）形式提供，ATP生成和利用呈動態(tài)平衡，進而保持心臟組織結構不斷更新和內環(huán)境穩(wěn)定，對維持心臟功能具有重要意義。心肌肥大時線粒體功能改變，同時伴隨底物利用的明顯改變即由脂肪酸轉向葡萄糖，依賴提高葡萄糖代謝達到ATP的總體產(chǎn)量，因此增加心肌細胞的額外負擔，發(fā)生了代謝重構。研究表明，這種代謝適應部分通過參與底物轉運、代謝等相關蛋白質編碼基因轉錄率改變來實現(xiàn)的。因此，2004年Bilsen等[2]提出了心肌代謝重構，指在心臟慢性超負荷及底物供應改變時，出現(xiàn)心臟能量代謝途徑紊亂，從而導致一系列結構和功能異常的現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，擴張型心肌病所致心力衰竭中，磷酸肌酸（phosphocreatine，PCr）/ATP比值與患者死亡率呈負相關，代謝改變影響心臟病患者癥狀及預后，調控代謝成為重要的研究方向[3]。

1.2miRNA與心肌代謝重構的相互作用

心肌代謝通路是調控多種代謝相關酶，后者參與底物利用和氧化磷酸化產(chǎn)生ATP的過程。研究證據(jù)表明，miRNA通過調控多重代謝通路關鍵酶的表達，與能量調控和維持代謝平衡密切相關。

心肌細胞糖代謝：心肌可以利用多種底物，主要是游離脂肪酸和葡萄糖，分別占心臟耗能的65%和30%，而乳酸、酮體和氨基酸等物質提供的能量只占5%左右。miRNA中的多個基因可以調控糖代謝。小鼠心臟特異性miR-208可以調控中介復合物13（mediator complex13，MED13），該復合物調節(jié)甲狀腺激素和其他核激素的轉錄，影響能量消耗和體重，從而預防肥胖、改善全身胰島素敏感性和葡萄糖抵抗[4]。miR-199a/214復合體通過激活心肌代謝靶基因-過氧化物酶體增殖劑激活受體（peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR）PPARβ/δ調控代謝轉化，即由健康心肌細胞底物中的脂肪酸氧化代謝轉化為心力衰竭時葡萄糖的利用增加[5]。Ⅰ型糖尿病小鼠心臟miRNA-141上調可以調控Slc25a3基因表達，該基因催化磷酸進入線粒體基質編碼蛋白，亦或通過質子轉運或替換羥基進而減少ATP生成[6]。肌肉特異性的miRNA-1表達水平與心臟疾病有關，其靶蛋白Junctin表達增加會使氧化應激增強，導致ATP明顯減少。給予抗氧化劑治療4周后，可以抑制糖尿病誘導的心肌損傷，控制氧化劑/抗氧化劑的水平，可以直接地控制miRNA水平及其靶蛋白junctin表達[7]。miR-93通過下調葡萄糖轉運受體（glucose transporter 4，GLUT-4）可以抑制心肌細胞葡萄糖的吸收[8]。在人體分化的脂肪組織中，miR-223的過表達與GLUT-4蛋白含量降低和胰島素刺激葡萄糖攝取有關。而在心肌細胞中，miR-223過表達會誘導心肌細胞GLUT-4蛋白表達，揭示了miRNA的跨組織多效性，表明miRNA能上調分化心肌細胞的靶基因[9]。

心肌細胞脂代謝：上述提到發(fā)生心臟疾病時，底物利用發(fā)生轉變，但脂質代謝仍是心臟供能的主要方式。線粒體脂肪酸-β氧化是脂肪酸降解產(chǎn)生乙酰輔酶A的過程，進而活化檸檬酸循環(huán)和產(chǎn)生ATP，該過程涉及的許多線粒體酶是由miRNA控制。除經(jīng)典的轉錄調控者，如SREBF和肝X受體（liver X receptor，LXR），幾種 miRNA都可以調控脂肪酸代謝的關鍵基因表達，如miR-1、miR-122、miR-33、miR-26、miR-378、miR-143、miR34a、miR-335等。其中，miR-1是通過負調控心臟型脂肪酸結合蛋白3（fatty acidbinding protein3，F(xiàn)ABP3）的表達，該蛋白與心肌細胞脂肪酸攝取相關[10]。體內膽固醇主要是巨噬細胞維持流入、內源合成、酯化/水解和流出之間平衡的結果。在巨噬細胞中，miR-27a/b通過調控ATP結合盒轉運蛋白A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）、載脂蛋白A1、脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，LPL）、脂肪酸轉運蛋白36（ C luster of D ifferentiation 36，CD36）和膽固醇酯酰轉移酶-1（cholesterol ester acyl transferase-1，ACAT-1）的表達影響細胞膽固醇的代謝[11]。在培養(yǎng)的心肌細胞中，與正常對照細胞相比，miR-696過表達直接作用靶基因-過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α（peroxisome proliferators activated receptor gamma coactivator -1α，PGC-1α），導致脂肪酸氧化降低[12]。Rayner等[13]培養(yǎng)了THP-1、HepG2等細胞和LDLR-/-小鼠，通過細胞水平和在體研究表明，miR-33通過抑制肝臟ABCA1表達來調控高密度脂蛋白（HDL）的生成和細胞內膽固醇流出，達到代謝平衡。該團隊在另一項研究中發(fā)現(xiàn)，LDLR-/-動脈粥樣硬化模型小鼠接受抗miR-33治療可以升高包括肝ABCA1在內的miR-33靶向基因的表達，升高HDL水平，促進了在體膽固醇逆轉運，使動脈粥樣硬化消退[14]。

1.3代謝刺激調節(jié)miRNA表達

miRNA表達改變是對各種環(huán)境刺激的反應，提示miRNA與新陳代謝的關系是雙向的。研究表明，高血糖明顯降低miR-126和miR-375的表達[15，16]。β細胞系和胰島細胞長期暴露于棕櫚酸會導致mir-146及 miR-34a呈時間和劑量依賴性的表達。為應對高脂肪飲食，miR-378和miR-378*在小鼠肝臟中的表達上調[17]。在心力衰竭中，miR-223的表達下調與右心室功能障礙和DNA損傷密切關系，誘導胰島素樣生長因子Ⅰ型受體（insulin-like growth factor-1，IGF-1）和IGF-IR下游信號下調，加重多聚ADP核糖聚合酶-1（PARP-1）/DNA損傷信號[18]。上述研究表明，miRNA可作為調節(jié)代謝途徑對環(huán)境變化的能量傳感器，以適應細胞、組織和器官的能量需求。

2 SIRT在代謝中的重要作用

蛋白質賴氨酸殘基乙?；沁M化上高度保守的蛋白質翻譯后修飾，參與多種生物學功能，如長期代謝需求沒有得到滿足，代謝酶乙?；癄顟B(tài)的改變參與代謝途徑或信號級聯(lián)，可能會導致心臟疾病的發(fā)生。乙酰化/去乙?；g的平衡是由一組SIRT嚴格監(jiān)管的，SIRT利用NAD+作為底物，因此分布于細胞不同部分的SIRT都能使細胞感受到亞細胞區(qū)域的不同能量變化。SIRT表達也由miRNA調控，涉及miRNA功能、乙?；?去乙?；嘏藕痛x改變等一個復雜的調節(jié)軸。因此，SIRT如何通過翻譯后的乙?；閷Тx改變，如何受到miRNA調控及SIRT功能障礙與心臟疾病關系等，具有重要臨床指導意義。

2.1miRNA調控SIRT影響代謝平衡

在哺乳動物細胞中，研究發(fā)現(xiàn)由酶驅動的蛋白質脫乙酰作用中，酵母SIRT2基因功能的7種（SIRT1~7）同源基因調節(jié)不同的代謝途徑，SIRT1和SIRT2穿梭于細胞核和細胞質之間，而SIRT6和SIRT7主要位于細胞核，SIRT3、SIRT4和SIRT5主要在線粒體中，是具有不同的去乙?；傅淖饔谩Ｔ赟IRT這個家族中，SIRT3在線粒體中去乙酰作用最廣泛，而SIRT4作為一種有效的ADP-核糖基轉移酶的功能，SIRT5的丙二?；顽牾；玫礁鼜V泛認可。

SIRT1在調節(jié)細胞死亡/生存起著至關重要的作用，小鼠轉基因研究表明，隨著心臟特異性SIRT1的過表達， SIRT1對心臟遭受氧化應激可產(chǎn)生有益效果。而SIRT1的表達是由幾個miRNA調節(jié)維持能量動態(tài)平衡與代謝適應。在心臟中，miR-217通過靶向SIRT1參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，影響FOXO1的乙?；癄顟B(tài)[19]。SIRT1基因敲除小鼠心臟表現(xiàn)出明顯的發(fā)育缺陷[20]。心力衰竭時SIRT1表達上調，表明SIRT1可能對心力衰竭早期具有保護作用[21]。通過測定乙?；癄顟B(tài)，SIRT1調控很多靶點、關鍵轉錄因子和代謝酶，參與心臟多種信號通路和代謝過程，如PGC-1α、人LKB1、糖酵解磷酸甘油酸變位酶-1（phosphoglycerate mutase，PGAM-1）等。SIRT1可通過脫乙?；图せ盍硪粋€靶點-PPARα刺激脂肪酸氧化，從而增加能量產(chǎn)出和抑制心肌肥厚[22]。SIRT1也可以激活蛋白激酶B（protein kinase B，Akt又稱PKB或Rac）/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatklylinositol 3-kinase，PI3K）信號通路，通過Akt的脫乙?；?，最終導致心肌細胞肥大反應增強[23]。Liu等[24]證實，非諾貝特可通過調節(jié)PPARα/SIRT1/PGC-1α通路抑制心房顫動（房顫）時心房的代謝重構。在該實驗中，房顫患者和兔/ HL-1細胞模型可明顯抑制該通路，從而減少下游糖脂代謝?？傊?，SIRT1介導代謝適應心臟復雜的能量需求變化。

當SIRT1通過脫乙酰的核轉錄因子為主調節(jié)代謝功能，而SIRT3是通過直接作用線粒體代謝酶，此作用是通過介導一系列關鍵的調節(jié)靶點和代謝相關的通路的脫乙?；?。研究證實，SIRT3具有豐富的心臟相關線粒體酶乙酰輔酶A合成酶-2（AceCS-2），該酶促進乙酸以乙酰輔酶A形式進入TCA循環(huán)。SIRT3可以調節(jié)三羧酸循環(huán)和糖酵解，因此將葡萄糖氧化和氧化磷酸化連接起來[25]。在另一項研究中，丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）、異檸檬酸脫氫酶2（isocitrate dehydrogenase2，IDH2）和谷氨酸脫氫酶（glutamate dehydrogenase，GDH）已被確定由SIRT3活化和脫乙?；せ蠲傅幕钚訹26]。自從SIRT3被證明參與了代謝相關的每一個方面，其在心臟疾病的發(fā)展過程中的作用也被闡明。SIRT3缺陷小鼠為適應肥厚性刺激的反應會導致嚴重的心肌肥厚，而SIRT3的過表達會防止原代培養(yǎng)的心肌細胞的心肌肥厚和功能障礙[27]。Bochaton等[28]通過H9C2細胞缺氧復氧（hypoxia/ reoxygenation，H/R）損傷模型，證明Sirt3能使乙酰化的Cyclophilin-D蛋白脫乙?；?，提高線粒體滲透性轉換孔開放閾值，保證線粒體內代謝及生存相關信號傳導的正常進行。因此，SIRT3對心臟有益的作用可作為一種新型的心臟保護策略。

除了SIRT1與SIRT3，其他SIRT對維持能量平衡和心臟健康起著重要作用。SIRT2調節(jié)細胞細胞應激耐受性，敲除或抑制SIRT2可保護缺血再灌注損傷。SIRT6是血糖代謝和應激抵抗的重要調節(jié)者，該SIRT可通過胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）-Akt信號傳導和靶基因c-Jun抑制心肌肥厚的發(fā)展[29]。SIRT7可以調節(jié)心臟細胞凋亡和回應心臟應激反應，在動物模型研究中，SIRT7缺失的小鼠表現(xiàn)出炎癥性心肌病和心肌肥厚[30]。SIRT7調節(jié)脂質代謝紊亂，脂肪酸的吸收和甘油三酯的合成和存儲，可能是通過靶向核受體-睪丸受體4/轉化生長因子β激活的蛋白激酶（TR4/TAK1）[31]?？傊?，SIRT不僅是能量狀態(tài)的傳感器，也可以調節(jié)細胞動態(tài)和內在代謝，保護心肌免受代謝性應激影響。

總之，這些結果表明，SIRT不僅是能量狀態(tài)的傳感器，也可以調節(jié)細胞動態(tài)和內在代謝，保護心肌免受代謝性應激影響。SIRT家族對心臟健康有益的凈效應，指出SIRT與協(xié)調核和線粒體程序的協(xié)同作用。miRNA對心臟疾病能量平衡的復雜的調控作用，是通過SIRT介導代謝蛋白乙?；母淖儯瑥娬{開發(fā)新的miRNA治療與代謝相關的心臟疾病是一種很具有前景的策略。

2.2miRNA為基礎的治療策略

介導miRNA干預心血管疾病是一種很有潛力的維持心臟功能的治療方法，研究已證實miRNA缺失或異常表達如何參與心臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程。目前利用兩種方法調節(jié)外源性miRNA水平，即應用antimiR抑制miRNA水平或使用miRNA模擬物提高miRNA水平。antimiR是單鏈反義寡核苷酸分子，通過結合到成熟的miRNA可以直接沉默miRNA，防止其與靶基因mRNA結合。在動物模型中，通過應用antimiR長期抑制miRNA能夠預防心血管疾病，而且沒有毒性。miRNA模擬物是一類合成的雙鏈寡核苷酸miRNA類似物，廣泛用于恢復靶細胞中起“保護”作用的miRNA的表達水平，可進一步加工成單鏈miRNA。

通過鎖核酸（LNA）修飾的antimiR抑制miR-15可以保護心肌細胞，從而改善心臟功能[32]。Dahl鹽敏感大鼠心力衰竭模型的研究表明，antimiR-208a不僅防止心臟重構，而且提高心臟功能與生存率[33]。注射antagomiR-25顯著延緩小鼠的心力衰竭進展，改善心臟功能和提高生存率[34]。在另一項研究中，LNA修飾antimiR介導miR-33家族抑制膽固醇和脂質內穩(wěn)態(tài)的關鍵調節(jié)因子，增加高密度脂蛋白膽固醇和保護心血管[35]。圍產(chǎn)期心肌病動物模型，使用LNA修飾的miR-146a的拮抗劑或者敲除該基因能夠減少心力衰竭的表型，提示miR-146a是心力衰竭的治療靶點之一[36]。在心力衰竭時，miR-199b在心臟的表達水平明顯升高。建立心肌肥厚小鼠模型，給予antagomiR介導抑制miR-199可通過減少關鍵的轉錄因子NFAT活性，防止和逆轉心肌肥大[37]。在心臟特異miR-133誘導轉基因小鼠模型，隨著壓力負荷過重，miR-133過表達抑制心肌細胞凋亡和改善心臟功能[38]。另一組研究表明，體外超聲介導miR-133模擬過表達可逆轉心肌細胞肥大[39]。miR-590和miR-199a通過腺病毒（adeno-associated virus，AAV）過表達誘導心肌再生和防止心臟功能心肌梗死后心功能的惡化，由此提出了一種新的治療方法，過表達的miRNA可以使受損的心臟恢復增殖能力[40]。AAV介導長期抑制miR-669a可防治心臟肥大和提高生存率[41]。在心肌缺血/再灌注大鼠模型中，miR-22通過AAV過表達可以顯著減少梗死面積和心肌細胞凋亡，從而改善心臟功能[42]。

3 展望

miRNA介導調控心肌代謝和能量平衡的啟動和發(fā)展，可成為心血管疾病和代謝疾病的潛在靶點。目前，多數(shù)研究基于調控單個miRNA，而心臟疾病可能由多個miRNA共同參與。因此，同時調節(jié)多個miRNA可能是未來潛在的研究方向。我們需要從各個方面了解影響心肌代謝重構的特點，改善線粒體功能，阻斷代謝重構與心臟疾病發(fā)生、進展的惡性循環(huán)，從而達到精準治療。

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2016-12-08）

（編輯：許菁）

150001 黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 心內科

魯連菊 住院醫(yī)師 碩士 主要從事冠心病學研究 Email：1075852312@qq.com 通訊作者：李為民 Email：liweimin_2009@163.com

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1000-3614（2017）07-0724-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.029