郭 薇，孫鳳軍，邱學(xué)文，夏培元（第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400038）

·綜述講座·

尿路感染及其治療藥物的研究進(jìn)展

郭 薇＊，孫鳳軍，邱學(xué)文，夏培元#（第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400038）

目的：了解尿路感染的病理機(jī)制和治療藥物的研究進(jìn)展，以期為其臨床診斷、藥物治療和研發(fā)提供參考。方法：查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就尿路感染的類型、病理機(jī)制和治療藥物進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：尿路感染主要為尿路致病菌感染，其治療藥物的研究方向主要為以細(xì)菌附著、細(xì)菌毒素和蛋白酶、鐵載體、脲酶、菌毛為靶標(biāo)的疫苗或小分子藥物。以細(xì)菌附著為靶標(biāo)的疫苗可很好地阻斷病原體與機(jī)體的相互作用，降低尿路感染的發(fā)生率；以細(xì)菌毒素和蛋白酶為靶標(biāo)的疫苗的臨床療效仍有待進(jìn)一步評(píng)估；以鐵載體為靶標(biāo)的疫苗可減緩疾病進(jìn)展和減弱細(xì)菌定植；以脲酶為靶標(biāo)的小分子藥物具有一定療效的同時(shí)也存在較嚴(yán)重的副作用；以菌毛為靶標(biāo)的小分子藥物通過(guò)阻斷尿路感染動(dòng)物模型的病原體在膀胱上的定植和侵入，能較好并快速地發(fā)揮預(yù)防和治療尿路感染的作用。黏附素FimH的抗體已進(jìn)入了Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，但Pilicides、Mannosides和靶向于菌毛、鐵載體以及其他毒力因素的疫苗等仍處于實(shí)驗(yàn)研究或臨床前研究階段。

尿路感染；尿路致病菌；藥物治療；疫苗研發(fā)

由尿路病原菌入侵尿道導(dǎo)致的尿路感染影響了全球超過(guò)1.5億人口，其高復(fù)發(fā)率和日趨嚴(yán)重的抗菌藥物抵抗正成為社會(huì)公共衛(wèi)生的重大負(fù)擔(dān)[1]。2007年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，美國(guó)每年約有超過(guò)1 200萬(wàn)的門急診尿路感染患者，造成每年超過(guò)35億美元的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。尿路感染以其嚴(yán)重的后遺癥（包括腎盂腎炎膿毒癥、嬰幼兒腎損害和早產(chǎn)等）成為威脅新生兒、老年人和婦女等人群健康的主要疾病之一。筆者查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，擬就尿路感染的類型、病理機(jī)制和治療藥物進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為其臨床診斷、藥物治療和研發(fā)提供參考。

1 尿路感染的類型

尿路感染主要分為單純性尿路感染和復(fù)雜性尿路感染。單純性尿路感染影響的是沒(méi)有結(jié)構(gòu)性或神經(jīng)性尿道異常的人群，可依據(jù)感染位置分為膀胱炎和腎盂腎炎[3]，其易感因素通常與膀胱炎有關(guān)，還包括性別（女性易感）、性活動(dòng)度、陰道感染、糖尿病、肥胖和遺傳易感性等[2]。復(fù)雜性尿路感染主要與影響機(jī)體防御和尿道通暢的因素有關(guān)，如尿路梗阻、尿潴留引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫抑制、腎功能衰竭、腎移植、妊娠、結(jié)石和留置導(dǎo)尿管等，其易感因素包括長(zhǎng)時(shí)間留置導(dǎo)尿管、性別（女性易感）、老年和糖尿病等[4]。其中，尿路感染約有70%～80%由留置導(dǎo)尿管引起，這也是引起尿路感染發(fā)病率和病死率持續(xù)升高的主要原因，而且是繼發(fā)性血液感染的常見(jiàn)原因。

2 尿路感染的病理機(jī)制

導(dǎo)致尿路感染的細(xì)菌主要有革蘭氏陽(yáng)性（G+）菌、革蘭氏陰性（G－）菌和部分真菌，最常見(jiàn)的致病菌為尿路致病性大腸桿菌（UPEC）。單純性尿路感染的致病菌主要為UPEC、肺炎克雷伯菌、腐生葡萄球菌、糞腸球菌、B組鏈球菌、變形桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌和念珠菌等[2-3]；復(fù)雜性尿路感染的致病菌主要為UPEC、腸球菌、肺炎克雷伯菌、念珠菌、金黃色葡萄球菌、變形桿菌、綠膿桿菌和B組鏈球菌等[4]。

尿路感染按感染途徑分為上行感染、血行感染、淋巴道感染和直接感染。上行感染為尿路感染的主要途徑，由糞源性病原體上行經(jīng)尿道，借助鞭毛或菌毛定植尿道并遷移至膀胱。多種細(xì)菌的黏附素可識(shí)別膀胱上皮細(xì)胞受體并介導(dǎo)定植進(jìn)程，例如UPEC入侵膀胱上皮細(xì)胞，產(chǎn)生毒素、蛋白酶并促進(jìn)宿主細(xì)胞釋放營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，合成鐵載體攝取鐵元素。在逃離機(jī)體的免疫監(jiān)視后，尿路病原體甚至可以通過(guò)黏附素或菌毛遷移并附著在腎上皮細(xì)胞，釋放組織損傷毒素，并穿過(guò)腎小管上皮屏障入血，引起菌血癥[5]。

UPEC作為臨床常見(jiàn)的條件致病菌，其黏附性纖維也被稱作分子伴侶伴隨通路（CUP）菌毛[6]。大腸桿菌的基因譜中鑒定出38種不同的CUP表達(dá)區(qū)，單一的UPEC菌株可表達(dá)12種不同的CUP菌毛[7]。在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型菌毛是支撐UPEC定植、入侵并維持其在膀胱中持續(xù)感染的必要條件[8]。Ⅰ型菌毛與黏附素FimH結(jié)合后，可在三維結(jié)構(gòu)上識(shí)別糖化的尿空斑蛋白和α1β3整合素，進(jìn)而定植并入侵傘狀細(xì)胞[9]，并通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Rho GTPases，導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白的重排并促進(jìn)UPEC的內(nèi)化[10]。內(nèi)化后的UPEC可部分逃離機(jī)體的免疫反應(yīng)并抵抗抗菌藥物的治療。但在UPEC入侵的同時(shí)，機(jī)體的天然免疫借助尿路上皮Toll樣受體（TLR）4信號(hào)通路抵御UPEC侵入。細(xì)菌脂多糖激活TLR4通路促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶3產(chǎn)生循環(huán)性的腺苷酸（cAMP），而cAMP可促進(jìn)UPEC囊泡通過(guò)胞吐作用進(jìn)入傘狀細(xì)胞的頂部質(zhì)膜。通過(guò)逃脫至胞膜中，UPEC可逆轉(zhuǎn)機(jī)體的驅(qū)逐途徑，并迅速增殖，形成一個(gè)短暫的生物膜樣的胞內(nèi)細(xì)菌群（IBCs）[11]。成熟的IBCs分散并入侵其他細(xì)胞，故IBCs的形成已被用于臨床UPEC的分離。這種入侵方式以及IBCs的形成使得UPEC得以在經(jīng)歷TLR4介導(dǎo)的清除、傘狀細(xì)胞脫落、排尿和炎癥等進(jìn)程后在尿道上皮細(xì)胞上存活下來(lái)。在下層的移行上皮細(xì)胞中，UPEC還可入侵并形成靜止的胞內(nèi)儲(chǔ)備（QIRs），由纖維型肌動(dòng)蛋白（F-actin）填充在生物膜和內(nèi)含菌之間。與代謝旺盛的IBCs相比，QIRs包含4～10個(gè)不可復(fù)制但可存活數(shù)月并可隨時(shí)重激活導(dǎo)致尿路感染復(fù)發(fā)的UPEC[9]。在移行上皮細(xì)胞分化為傘狀細(xì)胞的過(guò)程中，可能會(huì)有一些其他的信號(hào)通路參與，誘導(dǎo)QIRs中的UPEC釋放至尿路，但具體的機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。

3 尿路感染的治療藥物

3.1 尿路感染的臨床常用藥物

臨床常用的尿路感染治療藥物為環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、呋喃妥因、復(fù)方磺胺甲噁唑和磷霉素等，這些藥存在肌腱斷裂、肝毒性、肺毒性、胃腸道反應(yīng)、皮疹和過(guò)敏等不良反應(yīng)，且存在抗菌藥物耐藥和較高的復(fù)發(fā)率。學(xué)者們希望尋找到替代現(xiàn)有治療藥物并防止耐藥的治療方案，已開(kāi)展了多項(xiàng)臨床或臨床前研究。

3.2 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的聯(lián)合療法

在尿路感染的藥物治療上，靶向于肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC酶）和β-內(nèi)酰胺酶的聯(lián)合療法正在進(jìn)行臨床研究[12]。在體外研究中，這種療法對(duì)碳青霉烯酶抵抗的大腸桿菌有效。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，第三代頭孢菌素頭孢他啶聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦對(duì)編碼超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）和碳青霉烯酶的G－菌均有較好的療效[13]。但是，鑒于細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抵抗機(jī)制尚不明確，β-內(nèi)酰胺酶和碳青霉烯酶的病原體易對(duì)該聯(lián)合療法產(chǎn)生抵抗。例如，使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑（BAL30072-BAL29880）可有效治療多種碳青霉烯抵抗的大腸桿菌感染，但表達(dá)KPC和一種由質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶（SHV酶）的肺炎克雷伯菌菌株會(huì)對(duì)該復(fù)合制劑產(chǎn)生抵抗[14]。因此，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的聯(lián)合用藥，應(yīng)該在了解該菌種具體耐藥機(jī)制的基礎(chǔ)上選擇藥物。

3.3 在研藥物

3.3.1 以細(xì)菌附著為靶標(biāo)的疫苗 尿路感染從尿路病原體（細(xì)菌）的附著開(kāi)始，故以細(xì)菌附著為靶標(biāo)的尿路感染治療藥物的研發(fā)成為一個(gè)熱點(diǎn)。前期靶向菌毛的疫苗研究顯示，單純模擬細(xì)菌的菌毛或者將菌毛取出刺激機(jī)體，均不能誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)尿路致病菌的免疫反應(yīng)，針對(duì)這一途徑的尿路感染的防治較難實(shí)現(xiàn)。但以黏附素為靶標(biāo)的疫苗研發(fā)顯示，該疫菌可以很好地阻斷病原體與機(jī)體的相互作用。Langermann S等[15]有關(guān)小鼠和食蟹猴的尿路感染模型的研究顯示，以黏附素PapD-PapG或FimC-FimH分子伴侶黏合物免疫后的個(gè)體，其尿路感染的發(fā)生率降低。FimC-FimH抗體的有效率在很大程度上取決于阻斷FimH在膀胱附著的數(shù)量，且抗FimH抗體并不會(huì)影響腸道微生物中大腸桿菌的平衡。為了起到更好地激發(fā)免疫反應(yīng)的作用，可對(duì)這類疫苗進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。例如，將FimH融合至FliC的鞭毛，通過(guò)TLR4/ MYD88通路激發(fā)更持久的急性免疫反應(yīng)[16]。于2014年1月開(kāi)始的一項(xiàng)以評(píng)估FimC-FimH抗體有效率的Ⅰ期臨床研究顯示，除了對(duì)FimC-FimH進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾外，該抗體使用的免疫佐劑也是合成的單磷酸酯A類似物，可作為提高藥效的途徑。

3.3.2 以細(xì)菌毒素和蛋白酶為靶標(biāo)的疫苗 O’Hanley P等[17]的研究采用腎盂腎炎的模型小鼠，其結(jié)果顯示靶向于UPEC的成孔毒素（A型或α型溶血素）的疫苗可以延緩腎損傷的進(jìn)展，但并不能阻止UPEC在腎內(nèi)定植；且變形桿菌溶血素（HpmA）的疫苗也不能阻止細(xì)菌在尿路感染模型小鼠腎內(nèi)的定植。但是，靶向于可損傷內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)菌毒素（Pta）的疫苗盡管對(duì)膀胱的細(xì)菌載量并沒(méi)有影響，但可降低機(jī)體的上尿路感染率[18]。因此，盡管溶血素和蛋白酶可能會(huì)為疫苗的研發(fā)提供很好的靶點(diǎn)，但是以此研發(fā)的疫苗的臨床療效仍有待進(jìn)一步評(píng)估。

3.3.3 以鐵載體為靶標(biāo)的疫苗 鐵離子在尿道病原體（細(xì)菌）附著和定植中有極重要的作用。膀胱中鐵含量極為有限，細(xì)菌依靠鐵載體進(jìn)行鐵離子的收集以維持對(duì)機(jī)體的入侵，該病理進(jìn)程為疫苗的研發(fā)提供了一個(gè)很好的切入點(diǎn)。在尿路感染的動(dòng)物模型和女性患者中均發(fā)現(xiàn)，鐵載體和血紅素獲取系統(tǒng)的表達(dá)都有所升高[19-21]。這一現(xiàn)象使得靶向鐵血吸蟲(chóng)素?cái)z取受體（Ferric yersiniabactin uptake receptor，F(xiàn)yuA）、血紅素獲得蛋白（Haem acquisition protein，Hma）、鐵攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體（Iron uptake transport aerobactin receptor，IutA）和鐵載體受體離子反應(yīng)元件A（Siderophorereceptor iron-responsive element A，IreA）治療尿路感染的策略有了理論基礎(chǔ)[21]。靶向FyuA和Hma的疫苗可以阻止腎盂腎炎模型小鼠的疾病進(jìn)展，而靶向IutA和IreA的疫苗則可以減弱細(xì)菌的定植[21]。這些研究一方面證實(shí)了鐵載體系統(tǒng)在尿路感染進(jìn)程中的重要作用，另一方面也反映了這些蛋白在膀胱和腎內(nèi)的不同作用。

3.3.4 以脲酶為靶標(biāo)的小分子藥物 脲酶在變形桿菌和腐生葡糖球菌的定植和持續(xù)感染中起了至關(guān)重要的作用。針對(duì)多種細(xì)菌的脲酶研發(fā)出的較多品種的小分子抑制劑，相關(guān)研究主要集中在乙酰氧肟酸（Acetohydroxamic acid，AHA）[22]上。AHA對(duì)產(chǎn)脲酶的細(xì)菌導(dǎo)致的尿路感染有一定的治療作用，且于1983年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于尿路感染的治療。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，脲酶抑制劑均存在較嚴(yán)重的副作用。如AHA有致畸性，還會(huì)引發(fā)心理問(wèn)題和皮膚黏膜損傷；雖然AHA結(jié)構(gòu)修飾后的化合物也有較好的藥理活性，但其嚴(yán)重的副作用仍無(wú)法解決。另一種脲酶抑制劑亞磷酰胺在動(dòng)物模型上被證明對(duì)尿路感染有效，但其在人胃酸中的穩(wěn)定性低，導(dǎo)致其成藥性太差。

3.3.5 以菌毛為靶標(biāo)的小分子藥物 以菌毛為靶標(biāo)的小分子化合物主要為抑制菌毛功能的甘露糖苷類（Mannosides）和抑制菌毛組裝的化合物（Pilicides）[23-24]。Pilicides最早被設(shè)計(jì)為UPECⅠ型菌毛的特異性抑制劑，后來(lái)也開(kāi)展了有關(guān)Pilicides在其他細(xì)菌CUP菌毛上的廣譜抑菌作用的研究。單一的大腸菌株可編碼16種以上不同的CUP操縱子，故以選擇性阻斷菌毛組裝的抑制劑有廣譜抗菌作用。以Pilicides ec240為例，其可阻斷Ⅰ型菌毛、P菌毛和S菌毛的組裝，并抑制鞭毛的運(yùn)動(dòng)[25]。而且對(duì)肺炎克雷伯菌和流感嗜血桿菌，Pilicides被發(fā)現(xiàn)可擾亂CUP菌毛的生物合成。但是，關(guān)于Pilicides在單純尿路感染小鼠模型和留置導(dǎo)尿管所致尿路感染小鼠模型上的藥理活性以及其成藥性都有待進(jìn)一步研究。Mannosides是FimH受體的類似物，可高效地阻斷FimH與其甘露糖基化的受體結(jié)合[24，26]。Mannosides通過(guò)阻斷尿路感染動(dòng)物模型的病原體在膀胱上的定植和侵入，能較好并快速地發(fā)揮預(yù)防和治療尿路感染的作用，且其口服生物利用度高，具有較好的應(yīng)用前景。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，尿路感染治療藥物的研究方向主要為以細(xì)菌附著、細(xì)菌毒素和蛋白酶、鐵載體、脲酶、菌毛為靶標(biāo)的疫苗或小分子藥物。其中，以細(xì)菌附著為靶標(biāo)的疫苗可很好地阻斷病原體與機(jī)體的相互作用，降低尿路感染的發(fā)生率；以細(xì)菌毒素和蛋白酶為靶標(biāo)的疫苗的臨床療效仍有待進(jìn)一步評(píng)估；以鐵載體為靶標(biāo)的疫苗可減緩疾病進(jìn)展和減弱細(xì)菌定植；以脲酶為靶標(biāo)的小分子藥物具有一定療效的同時(shí)也存在較嚴(yán)重的副作用；以菌毛為靶標(biāo)的小分子藥物通過(guò)阻斷尿路感染動(dòng)物模型的病原體在膀胱上的定植和侵入，能較好并快速地發(fā)揮預(yù)防和治療尿路感染的作用。目前，黏附素FimH的抗體已進(jìn)入了Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，但Pilicides、Mannosides和靶向于菌毛、鐵載體以及其他毒力因素的疫苗等仍處于實(shí)驗(yàn)研究或臨床前研究階段。同時(shí)，在疫苗的研發(fā)過(guò)程中應(yīng)注意其對(duì)正常腸道微生物的影響。后續(xù)的研究應(yīng)重點(diǎn)將基礎(chǔ)研究的成果轉(zhuǎn)化至臨床試驗(yàn)，探索治療尿路感染新策略的可行性，以期為其臨床研究提供證據(jù)。

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（編輯：陶婷婷）

R983

A

1001-0408（2017）17-2441-04

2016-11-01

2017-05-09）

＊主管藥師，碩士。研究方向：藥理學(xué)。電話：023-68765991。E-mail：aiweierjia@outlook.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：藥理學(xué)。電話：023-68754438。E-mail：py-xia2013@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.38