郭切，徐文，李曉，孫加琳，隋忠國，荊凡波（青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東青島266003）

以CD13為靶點的肝癌細胞耐藥性相關(guān)機制的研究進展

郭切＊，徐文，李曉，孫加琳，隋忠國#a，荊凡波#b（青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東青島266003）

目的：了解以CD13為靶點的肝癌細胞耐藥性相關(guān)機制的研究進展。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，就CD13參與形成肝癌細胞耐藥性的相關(guān)機制的研究進行歸納和總結(jié)。結(jié)果：CD13通過激活肝癌干細胞的自我更新能力、活化Hedgehog信號通路并促進耐藥相關(guān)蛋白ABCG2的表達、誘導(dǎo)肝癌干細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性；CD13通過上調(diào)肝癌細胞中耐藥相關(guān)蛋白的表達，觸發(fā)藥物外排，促進肝癌細胞耐藥性的發(fā)生；CD13還通過削弱腫瘤細胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制肝癌細胞凋亡，引發(fā)肝癌細胞對化療藥物的耐藥性。結(jié)論：CD13是參與肝癌細胞耐藥性形成的驅(qū)動因子，有望成為逆轉(zhuǎn)肝癌細胞耐藥性和肝癌臨床治療的關(guān)鍵靶標(biāo)。

氨基肽酶N；肝癌細胞；化療藥物；耐藥性

肝癌是我國居民病死率僅次于胃癌、食道癌的第三大惡性腫瘤，其起病隱匿，進展迅速，治療效果和預(yù)后較差[1]。手術(shù)切除是治療原發(fā)性肝癌最有效的方法，也是臨床應(yīng)用最廣泛的根治性措施，但早期肝癌手術(shù)切除預(yù)后較好，而中晚期肝癌，特別是巨大肝癌或多發(fā)癌灶的根治性切除率較低，預(yù)后較差[2]。對于進展期肝癌患者而言，化療是必要的治療方法。然而，隨著肝癌患者對化療藥物敏感性的逐漸降低，耐藥性逐漸增強，使肝癌細胞對多種化療藥物產(chǎn)生明顯的耐藥性。目前，參與肝癌細胞耐藥發(fā)生的機制尚未完全闡明，研究肝癌細胞耐藥性產(chǎn)生的原因并以此為基礎(chǔ)尋找逆轉(zhuǎn)肝癌細胞多藥耐藥性的關(guān)鍵分子，已成為近年來該領(lǐng)域研究的熱門課題。當(dāng)前研究表明，腫瘤相關(guān)抗原分化叢CD13顯示為氨基肽酶N（Aminopeptidase），其通過多種機制參與形成肝癌細胞耐藥性。鑒于此，筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，就CD13參與形成肝癌細胞耐藥性的相關(guān)機制的研究進行歸納和總結(jié)，以期為闡明肝癌細胞耐藥性的相關(guān)機制，并發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)肝癌細胞耐藥性的重要靶標(biāo)提供研究思路。

1 以CD13為靶點的抗腫瘤研究

CD13是一種廣泛表達的具有催化活性并依賴于Zn2+的Ⅱ型膜結(jié)合金屬蛋白酶，屬于金屬外肽酶M1家族的一員。CD13具有多種生物學(xué)功能：（1）CD13表達于內(nèi)皮細胞、單核細胞等多種細胞表面，參與多肽鏈的酶催化裂解，并作為信號分子調(diào)節(jié)多種細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，包括細胞遷移、病毒攝取和成血管化等[3]；（2）CD13存在于多種腫瘤細胞（如乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌細胞）的表面，均呈高水平表達，并通過水解蛋白酶降解細胞外基質(zhì)，促進腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移[4-5]；（3）CD13通過在血管內(nèi)皮細胞和亞內(nèi)皮細胞中的特異性高表達，促進腫瘤組織新生血管的形成，還可通過降解胸腺肽和白細胞介素，促進腫瘤細胞的惡化和轉(zhuǎn)移，并通過加速肝癌細胞周期促進肝癌細胞增殖[6-7]。

由此，學(xué)者們認為CD13作為重要的腫瘤相關(guān)抗原，可成為腫瘤治療的重要靶點。Cui SX等[8]的研究顯示，CD13抑制劑環(huán)酰亞胺類肽化合物CIP-13F可誘導(dǎo)Es-2細胞凋亡。Taurin S等[9]的研究顯示，具有CD13抑制作用的姜黃素可通過阻礙腫瘤新生血管形成，抑制乳腺癌移植瘤的生長。Dondossola E等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠的黑色素瘤細胞系B16F10高表達CD13分子，如果采用短發(fā)卡RNA（shRNA）特異性沉默CD13的表達，能顯著抑制B16F10細胞的生長和轉(zhuǎn)移。作為目前唯一應(yīng)用于臨床的CD13抑制劑烏苯美司，其能抑制腫瘤細胞表面亮氨酸氨基肽酶和氨肽酶N的作用，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡并促進宿主的免疫功能，因而被廣泛應(yīng)用于髓性白血病的輔助治療，學(xué)者們還提出通過將烏苯美司及其他CD13抑制劑進行劑型改造、結(jié)構(gòu)修飾或與化療藥物形成復(fù)方制劑用于肝癌的治療[11]。不僅如此，近年來的研究還發(fā)現(xiàn)，CD13通過多種機制參與誘導(dǎo)肝癌細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。

2 以CD13為靶點的肝癌細胞耐藥性研究

2.1 以肝癌干細胞為基礎(chǔ)的耐藥性研究

傳統(tǒng)方法不能治愈惡性腫瘤是因為無法阻止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其重要原因是腫瘤干細胞（CSCs）的存在。根據(jù)CSCs理論，CSCs由普通干細胞或祖細胞的基因突變或表型突變分化而成，通過自我更新構(gòu)成腫瘤的不同惡性程度，具有自我更新、多分化和高增殖的潛能[12]。近年來，越來越多的研究結(jié)果證明肝癌干細胞（LCSCs）的存在，其來源于肝干細胞、卵圓細胞的分化和普通肝細胞的逆分化[13]。乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染使肝干細胞和卵圓細胞發(fā)生突變，后者因為對自我更新的調(diào)節(jié)能力變?nèi)醵蔀長CSCs，LCSCs自我更新并與其分化形成的肝癌細胞共同形成肝癌[14]。

多種細胞表面標(biāo)記物已經(jīng)被用于分離和鑒定LCSCs，包括CD13、CD24、CD44、CD90、CD133和上皮細胞黏附分子（EpCAM）[15]。有課題組采用明膠海綿微粒經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）與CD13抑制劑聯(lián)合治療原發(fā)性中晚期肝癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組與TACE單獨治療組相比，具有更加明顯的治療有效率和穩(wěn)定率，但通過分析TACE治療后的復(fù)發(fā)性肝癌病例發(fā)現(xiàn)，CD13+LCSCs在肝組織纖維囊形成的低氧微環(huán)境中仍保持半休眠的G0/G1期狀態(tài)，能夠?qū)够熞鸬募毎麅?nèi)氧自由基增加[16]。Nagano H等[17]的研究聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-FU）和CD13抑制劑作用于肝癌移植瘤模型小鼠，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組的腫瘤體積比單獨使用5-FU或CD13抑制劑的治療組??；進一步的實驗發(fā)現(xiàn)，單用5-FU后，移植瘤中CD13+LCSCs的比例明顯增加，且該群細胞對5-FU和順鉑均表現(xiàn)出較高的耐藥指數(shù)，將該群細胞移植至免疫缺陷小鼠皮下，3周后會生長出新的腫瘤，說明該群細胞能夠自我更新；若同時給予CD13阻斷抗體，則未見新生腫瘤長出，且CD13+LCSCs對5-FU的敏感性明顯增強，可見阻斷CD13的功能可以逆轉(zhuǎn)CD13+LCSCs對化療藥物的耐藥性，從而抑制腫瘤的生長和復(fù)發(fā)。由此可見，CD13可以作為半休眠期LCSCs的功能性生物標(biāo)記物，參與維持LCSCs自我更新和腫瘤起始能力，并誘導(dǎo)LCSCs對化療藥物的作用產(chǎn)生抵抗。

進一步研究表明，CD13誘導(dǎo)LCSCs對化療藥物產(chǎn)生耐藥性，其機制還與Hedgehog（Hh）信號通路的異常激活有關(guān)[18]。Hh信號通路對促進哺乳動物發(fā)育和維持干細胞功能有重要作用，其在正常組織細胞中多處于關(guān)閉狀態(tài)。Hh信號通路受靶細胞膜上Patched（Ptc）和Smoothened（Smo）2種受體控制，信號傳導(dǎo)始于Ptc，相繼通過G蛋白藕聯(lián)受體和Smo，引起下游Gli家族鋅指蛋白和其他靶基因的活化，而人三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合盒轉(zhuǎn)運超家族成員ABCG2被證實是Hh-Gli通路的直接靶分子，其通過ATP依賴的方式促進藥物外排，與多種腫瘤細胞耐藥性的產(chǎn)生有直接關(guān)系。最近有報道指出，Gli-1基因在肝癌細胞和組織中存在明顯的高表達[19]。通過綠色熒光蛋白定位實驗發(fā)現(xiàn)，CD13和Ptc以蛋白融合物的形式定位于肝癌細胞表面，由此說明CD13在LCSCs中作為一種偽配體與Ptc結(jié)合，從而打開Hh信號通路，引起Gli家族活化，促進耐藥相關(guān)分子ABCG2的表達[19-20]。

2.2 以耐藥相關(guān)蛋白為基礎(chǔ)的耐藥性研究

近年來研究表明，CD13對肝癌耐藥細胞表達高水平的耐藥相關(guān)基因和大量的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白具有重要的調(diào)節(jié)作用[21]。功能性多藥耐藥基因1（MDR1）具有原癌基因特征并廣泛存在于人類細胞組織中，由其編碼的P糖蛋白（P-gp）能夠與化療藥物結(jié)合，利用ATP解能將藥物泵出細胞外，使其不能達到有效治療濃度，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。而CD13能夠明顯上調(diào)MDR1的基因表達，并提高P-gp的蛋白水平，這也被證實是肝癌細胞耐藥性產(chǎn)生的主要原因[21]。此外，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，在肝癌細胞的MDR1基因上游存在原癌基因P53和基因系尾型同源盒基因2（CDX-2）對其轉(zhuǎn)錄和翻譯進行調(diào)控[22]。MDR1編碼的P-gp是一種磷酸化蛋白，需要自身磷酸化才能發(fā)揮活性，蛋白激酶C（PKC）是一種以多種酶為底物的Ca2+依賴型同工酶，研究發(fā)現(xiàn)在肝癌細胞系HepaG2中，CD13能誘導(dǎo)PKC的表達，被認為可引起P-gp的高度磷酸化[23]。此外，在結(jié)腸癌和肝癌等多種腫瘤細胞中，CD13表達可以誘導(dǎo)環(huán)氧合酶2（COX-2）的明顯表達，而后者的異常高表達與磷酸化P-gp的表達呈正相關(guān)[23]。

多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRPs）的表達是腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥的另一個重要因素。MRPs與P-gp同屬于ABC轉(zhuǎn)運蛋白超家族，但不同的是MRPs介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運與依賴ATP的谷胱甘肽-S結(jié)合載體有關(guān)，并借助于谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GSTs）的活性將藥物泵出細胞外，使化療藥物發(fā)揮不了殺傷腫瘤細胞的作用，或作用明顯減弱[24]。目前，已經(jīng)克隆的MRPs包括MRP1、MRP2等9個成員，MRP2早先被認為主要在人肝細胞基底膜上表達，其功能是抑制炎癥因子的釋放從而保護肝細胞，此外還參與膽紅素的排泄。通過比較MRP2、MRP3、MRP5在正常肝細胞系L-02、肝癌細胞系BEL及肝癌耐藥細胞系BEL/ADM中的表達發(fā)現(xiàn)，MRP2基因在BEL/ADM細胞中的表達明顯高于L-02、BEL細胞，而在L-02、BEL細胞中的表達差異并無統(tǒng)計學(xué)意義；MRP3、MRP5的基因表達在3種細胞中均存在顯著的差異[25]。上述結(jié)果提示，MRP2可能參與了肝癌細胞內(nèi)在性耐藥的形成，而MRP3、MRP5可能與肝癌細胞的獲得性耐藥有關(guān)；在原發(fā)性肝癌組織和癌旁組織中，存在MRP2表達的差異，該差異與CD13的表達呈正相關(guān)[26]。

2.3 以活性氧為基礎(chǔ)的耐藥性研究

化療藥物多依靠誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡來發(fā)揮治療效果，而細胞凋亡的死亡受體途徑和線粒體途徑在很大程度上都依賴于活性氧（ROS），ROS可引發(fā)Ca2+內(nèi)流而促進細胞色素C（CytC）的釋放，CytC與凋亡酶激活因子（APAF-1）結(jié)合形成凋亡體，后者通過進一步活化caspase-9（cysteinyl aspartate specific proteinase 9）等凋亡級聯(lián)分子，引起細胞凋亡[27]。研究表明，在肝癌細胞中，CD13的表達持續(xù)增高，同時伴隨著ROS水平的降低；而在長期應(yīng)用5-FU的肝癌患者組織中，APAF-1的表達明顯低于初期化療患者，這種差異與CD13的表達存在負相關(guān)[28]。本課題組也發(fā)現(xiàn)，在肝癌組織與正常組織中，BCL-2家族中的凋亡抑制蛋白Bad、BCL-XL的表達存在差異，這種差異與CD13的表達呈正相關(guān)[29]。

促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）鏈?zhǔn)巧镄盘杺鬟f網(wǎng)絡(luò)中的重要途徑。MAPK可以通過其3個亞分子MAPK、MAPK激酶和有絲分裂原活化蛋白（MEK）激酶將信號傳遞給下游的級聯(lián)分子ERK1/2（Extracellular signal-regulated kinase1/2）、JNK（c-Jun N-terminal kinase）和p38 MAPK，其中ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控細胞增殖和分化，JNK和p38 MAPK信號通路在炎癥與細胞凋亡等應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[30]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ROS除了能直接誘導(dǎo)細胞凋亡，還與其下游信號分子MAPK一同對腫瘤細胞的耐藥性承擔(dān)著調(diào)節(jié)作用。Kim KK等[31]的研究用鉬酸鹽聯(lián)合5-FU、絲裂霉素C作用于肝癌耐藥細胞株BEL/ADM時發(fā)現(xiàn)，細胞內(nèi)ROS的水平升高，同時JNK和P38 MAPK被激活，細胞發(fā)生凋亡；進一步的研究發(fā)現(xiàn)COX-2的表達降低。Bekhite MM等[32]的研究用丁硫氨酸-亞砜亞胺處理耐藥肝癌細胞株HCC-LM3細胞，發(fā)現(xiàn)前者誘導(dǎo)釋放的ROS能抑制關(guān)鍵酶GSTs的活性，從而降低細胞內(nèi)谷胱甘肽的合成；此外，在HCC-LM3細胞中，P-gp的表達下調(diào)，同時伴隨著ERK1/2和JNK的活化。由此可見，ROS可作為第二信使參與MAPK的信號途徑，通過下調(diào)MRPs的表達進而抑制肝癌細胞對化療藥物的耐藥性。上述結(jié)果表明，CD13的大量表達猶如一個閥門，它的開啟使ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激受阻，肝癌細胞的凋亡被抑制，MAPK信號通路的活化受阻，P-gp的表達上調(diào)，從而導(dǎo)致了肝癌細胞耐藥性的產(chǎn)生。

3 結(jié)語

肝癌作為嚴重威脅人類健康的惡性疾病，近年來的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率和病死率均呈逐年增高的趨勢，傳統(tǒng)化療藥物雖然仍應(yīng)用于肝癌的治療，但如何改善肝癌細胞對其產(chǎn)生的耐藥性已經(jīng)成為棘手的問題。CD13作為腫瘤相關(guān)抗原已被證明與腫瘤血管生成、遷移和侵襲有關(guān)，還可通過誘導(dǎo)肝癌干細胞對化療藥物產(chǎn)生抵抗、上調(diào)耐藥相關(guān)蛋白表達、降低ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)并抑制肝癌細胞凋亡，誘導(dǎo)肝癌細胞耐藥性的產(chǎn)生。據(jù)此，CD13是參與肝癌細胞耐藥性形成的驅(qū)動因子，有望成為逆轉(zhuǎn)肝癌細胞耐藥性和肝癌臨床治療的關(guān)鍵靶標(biāo)。在此基礎(chǔ)上通過將烏苯美司及其他CD13抑制劑進行劑型改造、結(jié)構(gòu)修飾或與化療藥物形成復(fù)方制劑，有望產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)肝癌細胞耐藥性并提高肝癌化療敏感性的新藥，為肝癌的臨床藥物治療提供更寬闊的研究前景。

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R735.7；R730.5

A

1001-0408（2017）32-4592-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.34

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥理。電話：0532-82912263。E-mail：guoqie822@163.com

#a通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：藥物合理應(yīng)用。電話：0532-82911277。E-mail：470367762@qq.com

#b通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：疼痛藥物與抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用。電話：0532-82911033。E-mail：Jingbf178@sina.com

2017-01-01

2017-07-04）（編輯：陶婷婷）