劉嫄，胡欣，史愛欣（1.北京醫(yī)院藥學部，北京100730；2.國家老年醫(yī)學中心，北京100730；3.北京醫(yī)院臨床試驗研究中心，北京 100730；4.藥物臨床風險與個體化應(yīng)用評價北京市重點實驗室，北京100730）

·綜述講座·

肺動脈高壓新型靶向治療藥物的臨床研究進展Δ

劉嫄1，2，3＊，胡欣1，2，4，史愛欣2，3，4#（1.北京醫(yī)院藥學部，北京100730；2.國家老年醫(yī)學中心，北京100730；3.北京醫(yī)院臨床試驗研究中心，北京 100730；4.藥物臨床風險與個體化應(yīng)用評價北京市重點實驗室，北京100730）

目的：了解肺動脈高壓（PAH）靶向治療藥物的臨床研究進展。方法：以“肺動脈高壓”“靶向治療藥物”“可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激活劑”“前列環(huán)素受體激動劑”“Pulmonary hypertension”等作為關(guān)鍵詞，查閱2007－2017年中國知網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫就PAH新型靶向治療藥物的臨床研究進行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：隨著PAH新治療靶點的出現(xiàn)，有關(guān)PAH靶向治療藥物研究取得了較大進展，主要包括sGC激活劑、前列環(huán)素受體激動劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）、酪氨酸激酶抑制劑和Ras homologous（Rho）激酶抑制劑。sGC激活劑Riociguat具有雙重作用模式，具有良好的安全性和耐受性，且服用方便；前列環(huán)素受體激動劑Selexipag具有高度的受體結(jié)合特異性，對其他前列腺素受體無激動作用，可規(guī)避由于激動非前列環(huán)素受體而導(dǎo)致的副作用；口服活性ERAs Macitentan較傳統(tǒng)的ERAs的親和性更高，組織分布好，藥物相互作用少，耐受性提高，與靶向組織結(jié)合能力強，副作用少；酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼能夠明顯改善PAH患者的肺功能，但心功能、達到臨床惡化時間和病死率等指標改善不明顯，且伊馬替尼的不良反應(yīng)出現(xiàn)了未預(yù)期的硬腦膜下血腫；第一代Rho激酶選擇性抑制劑法舒地爾具有較強的降低肺血管阻力作用，但尚缺少臨床試驗研究證實。PAH的新型靶向治療藥物為緩解癥狀、降低復(fù)發(fā)率及更好地改善PAH患者的預(yù)后提供了希望，但仍需更多的臨床證據(jù)支持。

肺動脈高壓；靶向藥物；臨床研究；進展

肺動脈高壓（PAH）是一種預(yù)后極差的進行性疾病，以肺小動脈增殖和重構(gòu)為特征，疾病進程中血管收縮、血管壁重建及原位血栓形成3種因素的綜合作用可使肺血管阻力進行性升高，最終可能導(dǎo)致右心衰和肺部疾病。如果不及時治療，PAH經(jīng)確診后的患者預(yù)期生存期僅2.8年[1-2]。肺動脈高壓的常規(guī)治療藥物有抗凝劑、利尿藥和鈣通道阻滯藥等，僅能改善患者的臨床癥狀，并不能抑制或逆轉(zhuǎn)PAH患者的疾病進展。近年來，隨著前列環(huán)素及其類似物、磷酸二酯酶-5抑制劑等新型藥物的出現(xiàn)，PAH患者的預(yù)后得到明顯改善，1、3、5年的生存率分別由68%、48%、34%提高至86%、69%、61%，但仍不能滿足臨床的需求[3-4]。隨著對PAH發(fā)病機制的深入研究，PAH新型靶向治療藥物[如可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激活劑、前列環(huán)素受體激動劑、內(nèi)皮素受體拮擠劑（ERAs）、酪氨酸激酶抑制劑和Ras homologous（Rho）激酶抑制劑等]逐漸成為PAH領(lǐng)域的研究熱點。鑒于此，筆者以“肺動脈高壓”“靶向治療藥物”“可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑”“前列環(huán)素受體激動劑”“Pulmonary hypertension”等作為關(guān)鍵詞，查閱2007－2017年中國知網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫文獻，就PAH新型靶向治療藥物的臨床研究進行歸納和總結(jié)，以期為PAH的藥物研究及應(yīng)用提供參考。

1 sGC激活劑

sGC是一氧化氮（NO）-環(huán)鳥苷酸（cGMP）通路中關(guān)鍵的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶，被激動后催化三磷酸鳥苷（GTP）生成cGMP，介導(dǎo)心血管系統(tǒng)的諸多生理過程，如促進血管和平滑肌舒張、抑制血小板凝聚和血管重構(gòu)等[5-7]。因此，NO-sGC-cGMP通路成為治療多種心血管疾?。ㄈ鏟AH、急性心力衰竭、心絞痛和心肌梗死誘發(fā)血管重構(gòu)等）的有效靶標[8]。

Riociguat（BAY63-2521，商品名：Adempas）是拜耳公司開發(fā)的首個新型sGC激活劑，于2013年在美國上市，具有雙重作用模式，既可增強sGC對NO的敏感度，又可在NO低水平或缺少時直接刺激sGC，避免與其他生物分子的非特異性相互作用[1，9]。Riociguat在多項Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中均顯示出較好的安全性，能顯著提高PAH患者的藥動學參數(shù)，1 mg Riociguat單獨給藥時的達峰時間（tmax）、血藥峰濃度（cmax）和消除半衰期（t1/2）的分別為0.75 h、59.4 μg/L、9.95 h，1.5 mg時分別為0.50 h、119.4 μg/L、11.65 h，t1/2介于 5～10 h[10-11]。PATENT-1為治療PAH的Ⅲ期臨床試驗，CHEST-1為治療慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）的Ⅲ期臨床試驗。其中，PATENT-1研究了Riociguat在未接受ERAs或前列腺素類藥物治療的有癥狀的PAH患者中的有效性和耐受性，結(jié)果顯示Riociguat組患者在第12周時的6 min步行試驗（6MWD）的步行距離為36 m[95%置信區(qū)間（CI）：（20，52），P＜0.001]，臨床惡化事件較安慰劑組（6.3%）顯著減少（P＝0.028 5）[12]。在CHEST-1研究中，納入不能手術(shù)的CTEPH患者及持續(xù)性或術(shù)后復(fù)發(fā)性PAH患者共261例作為研究對象，評價Riociguat的療效。結(jié)果表明，從第2周開始，Riociguat組患者的6MWD的步行距離得到顯著增加，到第16周時與安慰劑組相比，Riociguat組患者 6MWD 增加 46 m[95%CI（25，67），P＜0.001][13]。Riociguat的不良反應(yīng)有頭痛、頭暈、消化不良、胃炎、惡心、腹瀉、低血壓、嘔吐、胃食管反流和便秘等，但癥狀均較輕微，具有良好的安全性和耐受性，且服用方便。

2 前列環(huán)素受體激動劑

前列環(huán)素與其受體結(jié)合后會激活腺苷酸環(huán)化酶的產(chǎn)生，然后促進環(huán)磷酸腺苷合成并且減少其降解，最終發(fā)揮舒張血管的作用。前列環(huán)素類似物和前列環(huán)素受體激動劑均可增加前列環(huán)素的血藥濃度，擴張肺動脈平滑肌，抑制平滑肌增生和血小板聚集，進而改善右心功能和血流動力學。前列環(huán)素類似物代表藥物有曲前列尼爾、依諾前列素、貝前列素，其中僅貝前列素有緩釋片劑，其他均為注射劑或吸入劑等，長期使用不便。前列環(huán)素受體激動劑具有高度的受體結(jié)合特異性，其對其他前列腺素受體并無激動作用，可避免諸多由于激動非前列環(huán)素受體而導(dǎo)致的副作用。

Selexipag（商品名：Uptravi?）是一種新型、口服、人工合成的選擇性前列環(huán)素受體激動劑，于2015年12月經(jīng)美國FDA批準上市，主要用于治療第一大類PAH（包括特發(fā)性PAH、結(jié)締組織病相關(guān)PAH和先天性心臟病所致的PAH等）。Selexipag是前體藥物，在體內(nèi)迅速被羧酸酯酶水解為活性代謝產(chǎn)物ACT-333679，其代謝產(chǎn)物與前列環(huán)素受體的結(jié)合率是原型Selexipag的37倍[14]。一項雙盲、對照的Ⅱ期臨床試驗納入43例PAH患者，按照3∶1的比例隨機分成Selexipag治療組與安慰劑組，結(jié)果顯示Selexipag治療組患者的肺動脈血管阻力降低30.3%（P＝0.004 5）；Selexipag治療組患者的治療方案分別包括Selexipag與磷酸二酯酶-5抑制劑聯(lián)用（27.2%）、Selexipag與ERAs聯(lián)用（36.4%）以及Selexipag、磷酸二酯酶-5抑制劑、ERAs三藥聯(lián)用（36.4%），患者6MWD的步行距離較安慰劑組延長24.2 m，表明Selexipag在PAH患者中具有一定的療效[14]。多中心、雙盲、對照的Ⅲ期臨床研究GRIPHON從39個國家181個研究中心共招募了1 156例年齡介于18～75歲的PAH患者，隨機分為Selexipag組（574例）和安慰劑組（582組），Selexipag的起始劑量為200 μg，bid，每周增加200 μg/次至限制劑量1 600 μg/次，12周起進入維持期[15]。該研究結(jié)果顯示，共有397例患者出現(xiàn)了主要終點事件（治療結(jié)束后7 d死亡或出現(xiàn)PAH并發(fā)癥），其中安慰劑組有242例（41.58%），Selexipag組有155例（27.00%），且81.9%的患者出現(xiàn)主要終點事件后須住院治療；Selexipag組患者主要終點事件風險比（HR）為0.60（P＜0.001）。Selexipag具有高度的受體結(jié)合特異性，對其他前列腺素受體無激動作用，可規(guī)避由于激動非前列環(huán)素受體而導(dǎo)致的副作用，其不良反應(yīng)主要包括頭痛、腹瀉、下顎痛、惡心、肌痛、嘔吐、四肢痛和潮紅等，隨著給藥時間的延長，這些不良反應(yīng)會逐漸減輕[14]。前列環(huán)素類似物目前是臨床治療PAH的主要藥物，而前列環(huán)素受體的出現(xiàn)為患者提供了一個新的選擇，Selexipag作為一種長效、高選擇性的口服前列環(huán)素受體激動劑，臨床研究證明了其治療PAH療效確切，具有良好的應(yīng)用前景。

3 ERAs

內(nèi)皮素是一種強效的縮血管活性肽，PAH的發(fā)病與內(nèi)皮素的異常表達存在密切的關(guān)系。波生坦是一種非選擇性的ERAs，其口服給藥的方式較前列環(huán)素類藥物更容易被接受，但波生坦存在肝毒性，且與多種藥物容易產(chǎn)生相互作用，限制了其臨床應(yīng)用。

Macitentan（ACT-064992）是一種活性的口服新型組織型雙重ERAs，與傳統(tǒng)的ERAs波生坦相比具有如下特征：親和性更高，組織分布好，藥物相互作用少，耐受性高，與靶向組織結(jié)合能力強，副作用少[16]。一項隨機對照的Ⅲ期臨床試驗SERAPHIN用發(fā)病率作為主要終點指標，共納入PAH患者742例，將其按1∶1∶1的比例隨機分組，分別給予Macitentan 3、10 mg和安慰劑（po，qd），并同時接受5型磷酸二酯酶抑制劑或前列環(huán)素類藥物的基礎(chǔ)治療，旨在評價Macitentan的有效性和安全性，治療時間長達3～5年[16]。結(jié)果顯示，10 mg劑量組和3 mg劑量組患者的死亡風險分別較安慰劑組降低45%（P＜0.001）和30%（P＝0.010 8），再入院率分別較安慰劑組降低50%（P＜0.001）和33%（P＝0.014 6），10 mg組患者治療后6個月的6MWD步行距離增加23 m（P＝0.007），其中心功能分級為Ⅲ/Ⅳ級的患者增加37 m（P＝0.009）；Macitentan 3、10 mg劑量組和安慰劑組患者的肝轉(zhuǎn)氨酶＞3倍正常值的患者比例分別為3.6%、3.4%和4.5%。Macitentan最常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎、頭痛和貧血，與傳統(tǒng)ERAs相比具有明顯的優(yōu)勢，能夠降低PAH患者的再住院率，并提高運動耐量。

4 酪氨酸激酶抑制劑

血小板源性生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在PAH發(fā)病機制中具有重要作用，血小板源性生長因子是內(nèi)皮和光滑肌的強效絲裂原，可導(dǎo)致肺血管的異常重塑，由于PAH患者肺組織中血小板衍生因子（PDGF）表達增多，因此改變血小板源性生長因子受體信號途徑有望成為有效的治療途徑。

伊馬替尼（商品名：Gleevec?）是一種抗腫瘤藥物，主要是針對慢性骨髓白血病及c-Kit基因陽性的胃腸癌。研究發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼也是PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，能夠逆轉(zhuǎn)實驗性的PAH病理性重構(gòu)。最早的為期24周的隨機雙盲安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗（NCT00902174）納入59例已接受PAH靶向藥物治療的嚴重PAH患者[美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級]，首要觀察終點為6MWD，將患者隨機分入伊馬替尼組（200 mg，qd，如可耐受可增至400 mg）和安慰劑組，治療24周后伊馬替尼組患者的肺血管阻力與安慰劑組比較呈顯著下降，但兩組患者在首要觀察終點上并無明顯差異[17]。隨后進行的擴展試驗是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究（IMPRES），旨在評價已至少接受過2種靶向治療藥物的PAH患者再聯(lián)合伊馬替尼治療的療效與安全性，該研究共納入202例PAH患者，結(jié)果顯示伊馬替尼組患者的6MWD與治療前的基線相比增加44.7～45.5 m，肺血管阻力增加，但心功能、達到臨床惡化時間和病死率等指標與基線值的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。但是，伊馬替尼組患者的不良反應(yīng)比預(yù)期嚴重，且發(fā)生了未預(yù)期的硬腦膜下血腫，影響了其臨床應(yīng)用[18]。

5 Rho激酶抑制劑

Rho激酶是一類通過細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞收縮、細胞遷移、增殖和凋亡的酶。Rho/Rho激酶信號通路是機體各組織中普遍存在的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與肺血管的收縮和重建。研究表明，PAH患者Rho/Rho激酶信號通路表達明顯增高[19]。

法舒地爾是第一代Rho激酶選擇性抑制劑，對多種縮血管物質(zhì)所致的血管收縮具有抑制作用，并通過降低肺動脈生長因子表達、抑制基質(zhì)蛋白產(chǎn)生、降低血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)等機制治療PAH。Fujita H等[20]的研究顯示，給予PAH患者靜脈滴注或吸入法舒地爾均具有良好的血管擴張作用，能顯著減輕肺動脈血管阻力，而體循環(huán)血壓并無明顯降底，可見法舒地爾對肺循環(huán)具有選擇性；同時，動物研究顯示，霧化吸入法舒地爾可以避免體循環(huán)血壓的下降[21]。對于法舒地爾長期給藥的安全性與有效性尚缺乏臨床試驗證實。Mouchaers KT等[22]的研究以野百合堿誘導(dǎo)的PAH模型小鼠為研究對象，旨在比較法舒地爾、波生坦和西地那非的作用，結(jié)果顯示法舒地爾降低肺血管阻力的作用最強，且其中只有法舒地爾能夠顯著降低右心室收縮壓、肺動脈壓，減少肺動脈壁重構(gòu)，表明Rho激酶抑制劑對PAH的作用可能比波生坦和西地那非更強。因此，Rho激酶抑制劑有望成為治療PAH的新型藥物。法舒地爾最常見的不良反應(yīng)為頭痛。

6 結(jié)語

PAH是一種預(yù)后極差的進行性疾病，目前尚無完全治愈該疾病的藥物。近年來，隨著PAH新治療靶點的出現(xiàn)，有關(guān)PAH靶向藥物治療取得了較大進展，主要包括sGC激活劑、前列環(huán)素受體激動劑、ERAs、酪氨酸激酶抑制劑和Rho激酶抑制劑。sGC激活劑Riociguat具有雙重作用模式，具有良好的安全性和耐受性，且服用方便；前列環(huán)素受體激動劑Selexipag具有高度的受體結(jié)合特異性，對其他前列腺素受體無激動作用，可規(guī)避由于激動非前列環(huán)素受體而導(dǎo)致的副作用；口服活性ERAs Macitentan較傳統(tǒng)的ERAs親和性更高，組織分布好，藥物相互作用少，耐受性提高，與靶向組織結(jié)合能力強，副作用少；酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼能夠明顯改善PAH患者的肺功能，但心功能、達到臨床惡化時間和病死率等指標改善不明顯，且伊馬替尼的不良反應(yīng)出現(xiàn)了未預(yù)期的硬腦膜下血腫；第一代Rho激酶選擇性抑制劑法舒地爾具有較強的降低肺血管阻力作用，但尚缺少臨床試驗研究證實。PAH的新型靶向治療藥物為緩解癥狀、降低復(fù)發(fā)率及更好地改善PAH患者的預(yù)后帶來了希望，但仍需更多的臨床證據(jù)支持。

[1] Grimminger F，Weimann G，F(xiàn)rey R，et al.First acute haemodynamic study of soluble guanylate cyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension[J].Eur Respir J，2009，33（4）：785-792.

[2] Hoeper MM，McLaughlin VV，Dalaan AM，et al.Treatment of pulmonary hypertension[J].Lancet Respir Med，2016，4（4）：323-336.

[3] Thenappan T，Shah SJ，Rich S，et al.Survival in pulmonary arterial hypertension：a reappraisal of the NIH risk stratification equation[J].Eur Respir J，2010，35（5）：1079-1087.

[4] Benza RL，Miller DP，Barst RJ，et al.An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from REVEAL Registry[J].Chest，2012，142（2）：448-456.

[5] 劉可，顏玲娣，雍政，等.新型可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑sGC003對內(nèi)皮素誘導(dǎo)的心肌細胞肥大的作用[J].中國藥理學與毒理學雜志，2016，30（4）：338-343.

[6] Takimoto E.Cyclic GMP-dependent signaling in cardiac myocytes[J].Circ J，2012，76（8）：1819-1825.

[7] Münzel T，F(xiàn)eil R，MülschA，et al.Physiology and pathophysiology of vascular signaling controlled by guanosine 3'，5'-cyclic monophosphate-dependent protein kinase[corrected][J].Circulation，2003，108（18）：2172-2183.

[8] Irvine JC，Ganthavee V，Love JE，et al.The soluble guanylyl cyclase activator bay 58-2667 selectively limits cardiomyocyte hypertrophy[J].PLoS One，2012，7（11）：e44481.

[9] Stasch JP，Pacher P，Evgenov OV.Soluble guanylate cyclase as an emerging therapeutic target in cardiopulmonary disease[J].Circulation，2011，123（20）：2263-2273.

[10] Pepke-Zaba J.Diagnostic testing to guide the management ofchronicthromboembolicpulmonaryhypertension：state of the art[J].Eur Respir Rev，2010，19（115）：55-58.

[11] Lang IM，Klepetko W.Chronic thromboembolic pulmonary hypertension：an updated review[J].Curr Opin Cardiol，2008，23（6）：555-559.

[12] Ghofrani HA，Galiè N，Grimminger F，et al.Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension[J].N Engl J Med，2013，369（4）：330-340.

[13] Ghofrani HA，D’Armini AM，Grimminger F，et al.Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J].N Engl J Med，2013，369（4）：319-329.

[14] Simonneau G，Torbicki A，Hoeper MM，et al.Selexipag：an oral，selective prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension[J].Eur Respir J，2012，40（4）：874-880.

[15] Actelion.Selexipag（ACT-293987）in Pulmonary Arterial Hypertension，GRIPHON Trial.NLM Identifier：NCT 01106014[EB/OL].（2015-06-08）[2017-03-03].https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01106014.

[16] Gatfield J，Mueller Grandjean C，Sasse T，et al.Slow receptor dissociation kinetics differentiate macitentan from other endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial smooth muscle cells[J].PLoS One，2012，7（10）：e47662.

[17] Ghofrani HA，Morrell NW，Hoeper MM，et al.Imatinib in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to established therapy[J].Am J Respir Grit Care Med，2010，182（9）：1171-1177.

[18] Hoeper MM，Barst RJ，Bourge RC，et al.Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension：results of the randomized IMPRES study[J].Circulation，2013，127（10）：1128-1138.

[19] Rikitake Y，Kim HH，Huang Z，et al.Inhibition of Rho Kinase（ROCK）leads to increased cerebral blood flow and stroke protection[J].Stroke，2005，36（10）：2251-2257.

[20] Fujita H，F(xiàn)ukumoto Y，Saji K，et al.Acute vasodilator effects of inhaled fasudil，a specific Rho-kinase inhibitor，in patients with pulmonary arterial hypertension[J].Heart Vessels，2010，25（2）：144-149.

[21] Oka M，Homma N，Taraseviciene-Stewart L，et al.Rho kinase-mediated vasoconstriction is important in severe occlusive pulmonary arterial hypertension in rats[J].Circ Res，2007，100（6）：923-929.

[22] Mouchaers KT，Schalij I，de Boer MA，et al.Fasudil reduces monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension：comparison with bosentan and sildenafil[J].Eur Respir J，2010，36（4）：800-807.

R971

A

1001-0408（2017）32-4589-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.33

國家科技重大專項課題（No.2015ZX09102003）

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學。電話：010-85133628。E-mail：liuyuanborn1993@163.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥理學。電話：010-85133632。E-mail：aixins0302@126.com

2017-03-10

2017-07-18）（編輯：陶婷婷）