朱 輝 徐書杭 劉 超 蔡可英

(徐州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 徐州 221006)

辛伐他汀與腫瘤

朱 輝 徐書杭1劉 超1蔡可英

(徐州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 徐州 221006)

辛伐他??；多效性作用；腫瘤

他汀類藥物是目前臨床上廣泛應(yīng)用的強(qiáng)效降低膽固醇的藥物，在心腦血管疾病的一、二級(jí)預(yù)防中擁有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。隨著他汀類藥物的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)資料證實(shí)了他汀類藥物的多效性，如對(duì)多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、慢性阻塞性肺疾病、多囊卵巢綜合征、糖尿病及其并發(fā)癥、腎臟疾病和骨質(zhì)疏松等疾病具有一定的治療作用〔1〕。而他汀類與腫瘤之間的相關(guān)性一直存在爭(zhēng)論。他汀類藥物可能存在抗腫瘤作用，也有學(xué)者指出這類藥物降脂可能增加腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及促進(jìn)腫瘤發(fā)展〔1〕。辛伐他汀是臨床廣泛處方的一類脂溶性他汀，越來(lái)越多的臨床和基礎(chǔ)研究都表明，辛伐他汀可能對(duì)不同類型的腫瘤具有抗腫瘤作用。本文主要探討辛伐他汀對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展影響及其可能機(jī)制。

1 辛伐他汀與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)

他汀與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究，最早可以追溯到1996年。當(dāng)時(shí)有學(xué)者總結(jié)了《醫(yī)師案頭參考》和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的資料，提出他汀對(duì)嚙齒類動(dòng)物具有致癌性，由于部分研究中動(dòng)物暴露劑量與臨床處方劑量相似，從而推斷人類長(zhǎng)期服用他汀也有致腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)〔2〕。盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲取的結(jié)果直接外推到人類存在局限性，但此后越來(lái)越多的研究關(guān)注到他汀與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，結(jié)果似乎并不一致。部分研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物并不增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。心臟保護(hù)研究入選了2萬(wàn)余例冠心病高危患者，辛伐他汀(40 mg/d)治療5年與對(duì)照組相比并沒(méi)有增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)〔3〕。北歐一項(xiàng)為期10年的辛伐他汀生存研究也顯示辛伐他汀(20 mg/d和40 mg/d)降膽固醇獲得持久的存活效益且不增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)〔4〕。Hippisley-Cox等〔5〕納入全英國(guó)368家全科醫(yī)院共2 004 692例，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)他汀治療與腫瘤發(fā)生有關(guān)。

更為神奇的是，部分研究證實(shí)，他汀類藥物可以降低部分腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)。藥學(xué)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)根據(jù)荷蘭8個(gè)城市約30萬(wàn)居民的大規(guī)模病例對(duì)照研究表明，經(jīng)過(guò)7年隨訪，接受他汀治療(主要是辛伐他汀)至少6個(gè)月的患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)降低，且與服藥時(shí)間和劑量有關(guān)〔6〕。而Farwell等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)，在使用他汀類藥物的患者中，肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌發(fā)病率降低，且腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和辛伐他汀(10～40 mg)呈劑量依賴關(guān)系。Nielsen等〔8〕評(píng)估1995～2007年丹麥總?cè)丝谥心[瘤患者死亡率，并對(duì)所觀察的13個(gè)類型的腫瘤進(jìn)行研究和多因素變量調(diào)整，結(jié)果表明，40歲以上的人群中與從未使用他汀類藥物者相比，服用他汀人群的腫瘤相關(guān)死亡率明顯降低。在服用他汀類藥物人群中，辛伐他汀使用者為12 803人，占68%。因此，總體來(lái)看，辛伐他汀并不增加腫瘤發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)，甚至有可能降低特定類型腫瘤的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2 辛伐他汀與特定類型的腫瘤

2.1 乳腺癌 目前，大部分關(guān)于乳腺癌與他汀類藥物的研究和Meta分析并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)二者之間具有相關(guān)性。但Ahern等〔9〕對(duì)丹麥已診斷乳腺癌Ⅰ～Ⅲ期的女性患者研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用親脂性的辛伐他汀可減少乳腺癌復(fù)發(fā)，而阿托伐他汀等親水性他汀未觀察到此現(xiàn)象。Higgins等〔10〕進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀能夠降低硫酸雌酮水平。在絕經(jīng)后乳腺組織中，硫酸雌酮被認(rèn)為是雌激素的前體物質(zhì)，與雌激素相比硫酸雌酮能更敏感地反映體內(nèi)雌激素的水平變化，而后者與乳腺腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。之前的研究已經(jīng)證實(shí)，氨魯米特、利福平等藥物通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450依賴的混合功能加氧酶系，選擇性地增加硫酸雌酮的體內(nèi)清除從而抑制血漿雌激素硫酸水平。因此推測(cè)辛伐他汀通過(guò)類似的機(jī)制在乳腺癌的化學(xué)預(yù)防中發(fā)揮作用。

2.2 肺癌 在中國(guó)及美國(guó)，肺癌發(fā)病率占惡性腫瘤的第一位。其中，非小細(xì)胞肺癌占80%，5年生存率<15%，且發(fā)病率和死亡率呈逐年上升的趨勢(shì)。大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者就診時(shí)已失去手術(shù)切除的最佳時(shí)機(jī)，藥物治療聯(lián)合放化療成為主要治療方法。Farwell等〔7〕發(fā)現(xiàn)，在使用他汀類藥物的患者中，肺癌發(fā)病率降低，且腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和辛伐他汀呈劑量效應(yīng)關(guān)系。Park等〔11〕發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀通過(guò)抑制蛋白酶體活性增強(qiáng)伊立替康誘導(dǎo)的人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞凋亡。

2.3 結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌是美國(guó)人罹患的四大腫瘤之一。國(guó)外一項(xiàng)結(jié)直腸癌的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)期服用他汀類藥物的患者中結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)降低47%〔12〕。Lee等〔13〕發(fā)現(xiàn)，在已轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者中辛伐他汀聯(lián)合伊曲康挫、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣(FOLFIRI)作為一線化療藥物能夠改善患者預(yù)后且不增加不良反應(yīng)。有學(xué)者認(rèn)為，辛伐他汀可能通過(guò)p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)-p53-蛋白存活素(survivin)級(jí)聯(lián)信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)結(jié)直腸癌HCT116細(xì)胞凋亡〔14〕。

2.4 前列腺癌 前列腺癌是美國(guó)男性發(fā)病率最高的腫瘤。Xu等〔15〕發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀促進(jìn)低頻超聲輻射微泡造影劑誘導(dǎo)的前列腺癌DU145細(xì)胞凋亡，提示辛伐他汀有望用于聯(lián)合低頻超聲輻射微泡造影劑治療難治性前列腺癌。其機(jī)制可能是辛伐他汀可抑制蛋白激活酶B(Akt)活性，進(jìn)而影響前列腺癌細(xì)胞功能，抑制腫瘤生長(zhǎng)并減少前列腺特異性抗原(PSA)表達(dá)，最終發(fā)揮抗腫瘤作用〔16〕。

2.5 甲狀腺癌 甲狀腺癌是美國(guó)女性發(fā)病率高達(dá)第5位的惡性腫瘤，亦是目前全球發(fā)病率增長(zhǎng)最快的腫瘤之一。目前，仍無(wú)有效的藥物可用于甲狀腺癌的治療。有研究顯示，使用他汀類藥物后，甲狀腺癌、食管癌和泌尿道腫瘤風(fēng)險(xiǎn)輕度增加，男性結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低〔17〕。最近一項(xiàng)關(guān)于辛伐他汀和甲狀腺癌的病例對(duì)照研究表明規(guī)律使用辛伐他汀(6個(gè)月內(nèi)連續(xù)處方>60 d)可增加甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但該相關(guān)性僅存在于女性患者中〔18〕。但也有研究結(jié)果與此不同，未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物增加甲狀腺癌發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)〔8〕。

除上述幾種腫瘤外，辛伐他汀在包括食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、白血病、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤等多種腫瘤模型中被證明有抗腫瘤作用。辛伐他汀似乎不增加腫瘤總體發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于多種特定類型的腫瘤還表現(xiàn)出一定的拮抗活性，這可能為腫瘤的臨床治療帶來(lái)新的啟示。但值得注意的是，大部分實(shí)驗(yàn)中使用的辛伐他汀劑量已遠(yuǎn)超過(guò)臨床處方劑量，這可能是細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加明顯的原因。另外，辛伐他汀有可能增加甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)這一現(xiàn)象，值得關(guān)注和進(jìn)一步觀察。

3 辛伐他汀抗腫瘤作用的機(jī)制

3.1 抑制增殖和促進(jìn)凋亡 辛伐他汀可通過(guò)多種機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。其中，甲羥戊酸(MVA)途徑被認(rèn)為是辛伐他汀抗腫瘤作用的主要機(jī)制。他汀類藥物能夠抑制MVA合成，影響其下游產(chǎn)物特別是焦磷酸法尼酯(FPP)和焦磷酸香葉酯(GGPP)的合成，從而阻止Rho和Ras GTP酶膜定位必需的翻譯后修飾過(guò)程〔19〕。Rho蛋白可調(diào)節(jié)多種腫瘤細(xì)胞的增殖，辛伐他汀通過(guò)抑制RhoA的香葉酰香葉酰化，能夠顯著抑制細(xì)胞增殖。Ras介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)細(xì)胞凋亡至關(guān)重要，活化的Ras可以抑制凋亡，而GGPP是Ras活化過(guò)程中的重要底物，因而辛伐他汀可通過(guò)降低GGPP水平抑制Ras的活化，進(jìn)而促進(jìn)凋亡〔20〕。

3.2 抗血管生成作用 血管生成在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義。他汀抑制血管生成的作用已被經(jīng)典的血管生成實(shí)驗(yàn)所證實(shí)〔21〕。將堿性成纖維因子注入大鼠角膜，接受纖維生長(zhǎng)因子的29個(gè)角膜中28個(gè)有血管生成，同樣劑量的成纖維生長(zhǎng)因子和辛伐他汀共同注入角膜，則有26個(gè)角膜的血管生成反應(yīng)消失。提高辛伐他汀劑量后，所有的血管生成反應(yīng)消失，而且，未檢測(cè)到周圍組織的充血反應(yīng)。在雞絨毛膜囊膜試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果。他汀抑制血管生成的機(jī)制和抑制腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制有相似之處，即抑制Ras超家族異戊二烯化。另外，他汀類藥物抗血管生成的作用還與核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB有關(guān)。他汀類藥物可下調(diào)NF-κB活性，后者可上調(diào)尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9的表達(dá)。uPA和uPA受體結(jié)合后，能使纖溶酶原變?yōu)橛谢钚缘睦w溶酶，后者使基質(zhì)中的纖連蛋白、層粘連蛋白等降解，促進(jìn)血管生成。MMP-9能通過(guò)CD44結(jié)合于細(xì)胞表面，從而促進(jìn)血管生成。

3.3 化療協(xié)同作用 辛伐他汀的化療協(xié)同作用是指辛伐他汀與一種或一種以上的化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能夠增強(qiáng)化療藥物的作用且不增加化療藥物不良反應(yīng)。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者FOLFIRI化療期間聯(lián)合40 mg辛伐他汀治療，呈現(xiàn)微弱的抑制腫瘤生長(zhǎng)現(xiàn)象，但并沒(méi)能延長(zhǎng)平均存活期〔13〕。其主要分子機(jī)制被認(rèn)為是通過(guò)抑制NF-κB誘導(dǎo)的靶基因轉(zhuǎn)錄和阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程〔22〕。

3.4 抑制腫瘤干細(xì)胞 有研究表明，辛伐他汀聯(lián)合生育三烯酚處理時(shí)，能清除耐藥乳腺癌細(xì)胞MCF-7細(xì)胞中腫瘤干細(xì)胞，從而發(fā)揮治療作用〔23〕。辛伐他汀對(duì)多種分化的乳腺癌細(xì)胞及乳腺癌干細(xì)胞能夠發(fā)揮放療增敏效用，并改善手術(shù)患者病灶的局部控制和放射治療的炎性反應(yīng)〔24〕。

綜上，辛伐他汀可能并不增加總體腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)某些特定腫瘤可能存在一定的風(fēng)險(xiǎn)促進(jìn)或風(fēng)險(xiǎn)抑制效應(yīng)。鑒于其在治療方面展現(xiàn)出可抑制腫瘤生長(zhǎng)、促進(jìn)其凋亡，并抑制減少新生血管的生成，協(xié)同化療作用，并能抑制腫瘤干細(xì)胞，呈現(xiàn)出一定的臨床治療潛力。但其在臨床劑量?jī)?nèi)的治療作用究竟如何，又如何在臨床診療中規(guī)避其非心血管方面的危害，如肌病、糖尿病、白內(nèi)障、勃起功能障礙等〔1〕，仍有待于進(jìn)一步觀察和深入研究。

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〔2016-03-12修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

蔡可英(1960-)，女，主任醫(yī)師，碩士，主要從事糖尿病及其并發(fā)癥、甲狀腺疾病研究。

朱 輝(1985-)，男，主治醫(yī)師，碩士，主要從事糖尿病及其并發(fā)癥、甲狀腺疾病研究。

R736.1

A

1005-9202(2017)11-2856-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.111

1 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)