霍 清， 任 維， 韓 靜

(陜西師范大學(xué)現(xiàn)代教學(xué)技術(shù)教育部重點實驗室， 陜西 西安 710061)

治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的新靶點：內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)*

霍 清， 任 維， 韓 靜△

(陜西師范大學(xué)現(xiàn)代教學(xué)技術(shù)教育部重點實驗室， 陜西 西安 710061)

負面情緒，如焦慮和恐懼會使個體對潛在的危險和傷害刺激保持警覺，從而提高生存能力，但是當(dāng)個體對這些潛在的危險過度應(yīng)答時，便會對身心功能造成傷害。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)是一種個體因為經(jīng)歷或目睹對生命具有威脅性的事件或嚴(yán)重的創(chuàng)傷，從而導(dǎo)致系列精神癥狀并出現(xiàn)長期持續(xù)的精神障礙，是對異乎尋常的威脅性、災(zāi)難性事件的延遲和持久的反應(yīng)。PTSD的發(fā)生通常與嚴(yán)重的自然災(zāi)害、交通事故、暴力性人身攻擊等有關(guān)。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，歐洲和美國PTSD的人群總體患病率約為8.2%[1]。在我國，汶川大地震后，親歷人群中有12.4%患上PTSD[2]，災(zāi)后1年普查，發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷地震的兒童及青少年中有8.6%患上PTSD[3]。1/3以上的PTSD患者因為疾病的慢性化而終生不愈，超過1/2的PTSD患者常伴有抑郁、酒精依賴、藥物濫用、各種焦慮性障礙及其它精神障礙等，PTSD患者的自殺率是普通人群的6倍[1]。PTSD嚴(yán)重危害人類身心健康，對它的研究和治療值得進一步探討。

1 恐懼記憶——PTSD的重要病理基礎(chǔ)

PTSD的病理機制并不完全清楚，PTSD患者在安全的環(huán)境中會經(jīng)常侵入性地回憶創(chuàng)傷或災(zāi)難性恐懼事件，導(dǎo)致交感神經(jīng)活動增加，出現(xiàn)過度的焦慮情緒和恐懼反應(yīng)[4]。因此，恐懼記憶是PTSD的重要病理基礎(chǔ)，PTSD患者的創(chuàng)傷或災(zāi)難性恐懼記憶的不斷重現(xiàn)導(dǎo)致焦慮或恐懼情緒，表明PTSD涉及患者的恐懼記憶加工過程，同時包括對焦慮或恐懼情緒的調(diào)控處理。因此，PTSD的治療如果能從病理學(xué)上阻礙創(chuàng)傷恐懼事件過度鞏固和連續(xù)提取、有效促進創(chuàng)傷性事件的記憶消退、減少焦慮癥狀，便可以達到治療PTSD的效果。

巴甫洛夫條件性恐懼模型是研究恐懼記憶的經(jīng)典動物模型，它的構(gòu)建程序是對動物進行多次厭惡的非條件刺激(unconditioned stimulus，US)，如足底電擊、天敵的氣味等，和中性線索(即條件刺激，conditioned stimulus，CS)，如聲音、燈光、氣味、情景等的聯(lián)合匹配訓(xùn)練，訓(xùn)練完成后將動物暴露于只有中性線索的環(huán)境中，動物會表現(xiàn)出恐懼反應(yīng)，這種反應(yīng)甚至持續(xù)終生，與人類PTSD的表現(xiàn)非常類似[5-6]。因為PTSD患者在經(jīng)歷創(chuàng)傷或災(zāi)難性事件后，對于與恐懼經(jīng)歷相關(guān)的中性線索(如地點、人、物體、場景等)異常敏感，會誘發(fā)其恐懼記憶提取致使恐懼反應(yīng)產(chǎn)生，所以PTSD是巴甫洛夫經(jīng)典條件反射原理的一種具體表現(xiàn)。巴甫洛夫條件性恐懼模型是一種很好的模擬人類PTSD病理性重現(xiàn)癥狀的方法[7]。

目前還沒有發(fā)現(xiàn)有效治療PTSD的藥物。近年的研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid system，eCBs)在恐懼記憶中有重要作用[8]，它調(diào)節(jié)情感狀態(tài)，同時參與恐懼記憶的獲得、鞏固、提取和消退[1, 9-10]，所以通過研究內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)可能會發(fā)現(xiàn)一個理想的同時治療PTSD情緒和認知障礙的靶點[1, 9-10]。

2 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是一種脂質(zhì)信號系統(tǒng)，由內(nèi)源性大麻素及其受體、合成酶、降解酶、轉(zhuǎn)運蛋白等組成。內(nèi)源性大麻素主要包括N-花生四烯酰乙醇胺(N-arachidonoylethanolamide，anandamide，AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoylglycerol，2-AG)2種，其受體主要有2種，分別為大麻素受體1(cannabinoid receptor 1，CB1-R)和大麻素受體2(cannabinoid receptor 2，CB2-R)，它們在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織有著廣泛的生理作用[11-13]。CB1-R主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，在大腦邊緣區(qū)域廣泛表達，分布于突觸前的軸突和神經(jīng)末梢。內(nèi)源性大麻素由突觸后膜釋放，與突觸前膜的CB1-R結(jié)合降低相應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，與應(yīng)激、痛覺、記憶、認知和情緒調(diào)控等功能密切相關(guān)[14-18]。而CB2-R則主要分布在外周免疫系統(tǒng)，參與機體的免疫調(diào)節(jié)[19]。

臨床上發(fā)現(xiàn)，PTSD患者吸食大麻的可能性是健康人的3倍[20]。研究調(diào)查表明，PTSD患者吸食大麻可有效緩解其癥狀[21-22]，許多罹患PTSD的退伍軍人也使用大麻或其衍生產(chǎn)品來控制PTSD癥狀[23-24]。但是，使用大麻素有效緩解PTSD患者的癥狀并不具備普遍性。在一定條件下，濫用大麻素會促進PTSD的發(fā)展[25]，這可能是因為大麻的活性成分四氫大麻酚過度激活大麻素受體，從而導(dǎo)致內(nèi)源性大麻素分泌減少[26]。近年來對PTSD與大麻素相關(guān)性的實驗研究取得了很大進展[4]。

3 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)調(diào)節(jié)恐懼記憶中的焦慮情緒

PTSD患者的創(chuàng)傷恐懼記憶不斷重現(xiàn)或者遇到與原來的創(chuàng)傷應(yīng)激相關(guān)的線索都會出現(xiàn)焦慮或恐懼情緒。eCBs與應(yīng)激調(diào)控密切相關(guān)，CB1-R的激活會減少與應(yīng)激相關(guān)的行為，緩解焦慮情緒[18]。在參與情緒加工的大量神經(jīng)遞質(zhì)中，谷氨酸能(興奮性)神經(jīng)元和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能(抑制性)神經(jīng)元在焦慮調(diào)節(jié)中有很重要的作用。這2種神經(jīng)元之間的信息傳遞在正常狀態(tài)下保持動態(tài)平衡，維持個體適當(dāng)?shù)那榫w反應(yīng)。但恐懼情緒會引起應(yīng)激反應(yīng)，上調(diào)谷氨酸水平，谷氨酸水平的升高會打破興奮性和抑制性神經(jīng)元的動態(tài)平衡。研究表明，GABA能神經(jīng)元末梢上有許多CB1-R，其活性與應(yīng)激強弱密切相關(guān)，由應(yīng)激介導(dǎo)的過度興奮將導(dǎo)致內(nèi)源性大麻素分泌減少，使GABA能神經(jīng)元末梢的CB1-R下調(diào)，GABA能神經(jīng)元遞質(zhì)釋放增加、抑制作用增強；而 GABA能神經(jīng)元末梢的CB1-R長時間下調(diào)導(dǎo)致GABA能神經(jīng)元對谷氨酸能神經(jīng)元的抑制作用得以持續(xù)，從而下調(diào)谷氨酸水平導(dǎo)致抗焦慮反應(yīng)，使得機體恢復(fù)原來的內(nèi)平衡狀態(tài)，形成內(nèi)源性的負反饋調(diào)節(jié)[9]。PTSD發(fā)生時，由于這種內(nèi)源性的負反饋調(diào)節(jié)機制出現(xiàn)異常，導(dǎo)致個體對應(yīng)激出現(xiàn)過度的焦慮反應(yīng)。

4 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在恐懼記憶各加工階段中的作用

恐懼記憶的加工可分為獲得(acquisition)、鞏固(consolidation)、提取(retrieval)和消退(extinction)4個明顯的階段。eCBs對恐懼記憶這4個階段的調(diào)控作用均有相關(guān)報道。

對于恐懼記憶的獲得，對eCBs作用的研究相對較少，這是因為強烈的疼痛(如足底電擊)往往是恐懼記憶研究造模的重要基礎(chǔ)，而eCBs與疼痛的調(diào)控也密切相關(guān)，所以可能對eCBs調(diào)控恐懼記憶獲得的作用造成一定程度的干擾。盡管如此，Lutz[27]研究發(fā)現(xiàn)，給人類和嚙齒類注射CB1-R激動劑會損害恐懼記憶的獲得，導(dǎo)致恐懼行為減少。Reich等[28]研究也發(fā)現(xiàn)在恐懼獲得期間向鼠全身注射CB1-R拮抗劑AM251，其恐懼行為增加，但這個反應(yīng)可能只發(fā)生在CS-US匹配呈現(xiàn)期間；當(dāng)只有CS(聲音)或US(1 s、0.8 mA足底電擊)呈現(xiàn)時，沒有這種反應(yīng)。Kuhnert等[17]的研究與上述結(jié)論一致，在只有CS(聲音)呈現(xiàn)時，向基底側(cè)杏仁核(basolateral amygdala，BLA)和內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex，mPFC)這2個腦區(qū)定位微量注射CB1-R激動劑WIN 55,212-2和CB1-R拮抗劑AM251，發(fā)現(xiàn)對鼠的恐懼行為沒有影響。Lisboa等[29]研究也發(fā)現(xiàn)，在恐懼記憶加工的早期階段，在情景條件恐懼后48 h，mPFC中的邊緣下皮層(infralimbic cortex，IL)內(nèi)CB1-R mRNA的表達上升了20%，也表明了內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)參與了此過程?？梢?，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)對恐懼記憶的獲得有很重要的作用。

關(guān)于eCBs在恐懼記憶的鞏固、提取和消退中的作用的研究較多。研究者對小鼠腹腔注射CB1-R拮抗劑，發(fā)現(xiàn)恐懼記憶的鞏固不受影響[30]，增強了恐懼記憶提取[31-32]，損害了恐懼記憶消退[27-28, 33]。他們使用CB1-R敲除小鼠，得到了與上述一致的結(jié)論[30, 32]。杏仁核[34-35]、海馬[36-37]和前額葉皮層[38]是主要的與恐懼記憶密切相關(guān)的腦區(qū)，因此也有一些研究者向與恐懼記憶相關(guān)的腦區(qū)定位微量注射CB1-R激動劑或拮抗劑，以更精確地研究eCBs在條件恐懼記憶中的作用。比如使用恐懼增強驚嚇范式向大鼠的BLA注射CB1-R激動劑WIN 55,212-2，減弱了恐懼鞏固，損害了恐懼記憶提取，對恐懼記憶消退沒有影響，注射CB1-R拮抗劑AM251增強了恐懼記憶提取，而對恐懼記憶的其它階段沒有影響；向mPFC注射AM251，減弱了恐懼鞏固，損害了恐懼記憶消退，對恐懼提取沒有影響，注射WIN損害恐懼記憶提取，對消退無影響[17]。Atsak等[39]向大鼠的海馬中注射CB1-R激動劑WIN 55,212-2，發(fā)現(xiàn)損害了情景條件恐懼記憶的提取。de Oliveira Alvares等[40]則向大鼠的海馬中直接注射AEA，發(fā)現(xiàn)增強了情景恐懼記憶的消退，但是聯(lián)合注射等劑量的CB1-R拮抗劑AM251發(fā)現(xiàn)阻礙了這種增強消退的效應(yīng)，這也充分說明了大麻素受體激活對促進記憶消退起重要作用。

上述全身給藥的結(jié)果與各腦區(qū)定位給藥的結(jié)果不完全一致，可能是由于CB1-R對恐懼記憶的調(diào)控極為復(fù)雜[18]，而全身給藥使藥物彌散到所有腦區(qū)，藥物在這些腦區(qū)中的作用可能就會彼此聯(lián)合起來抵消或加強。但鑒于人類一般都是方便全身給藥，所以從上述研究可得出一個結(jié)論：注射CB1-R激動劑可能會損害恐懼記憶獲得及提取，增強恐懼記憶消退，CB1-R激動劑可能會達到治療PTSD的效果。

為了研究eCBs在恐懼記憶表達中的作用，也有研究者直接給鼠注射內(nèi)源性大麻素降解抑制劑，如Lemos 等[32]直接向大鼠注射AEA降解抑制劑AM404，減少了恐懼行為。Llorente-Berzal等[14]向小鼠注射AEA降解抑制劑URB597也減少了恐懼行為，但注射2-AG降解抑制劑JZL184卻增加了恐懼行為，可能是因為這2種降解抑制劑通過不同路徑影響恐懼記憶。所以注射AEA降解抑制劑，增加AEA水平，使2-AG水平不受影響可能是更好的治療PTSD的一種方案。

5 總結(jié)與展望

恐懼記憶是PTSD發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵。目前研究者致力于通過各種途徑消除PTSD患者的條件性恐懼記憶，但臨床中這種記憶非常難以消退。eCBs在恐懼記憶加工的各個階段均發(fā)揮重要調(diào)控作用，全身給藥時，CB1-R激動劑可能會損害恐懼記憶獲得、損害恐懼記憶提取、增強恐懼記憶消退。同時，eCB能夠緩解恐懼記憶中的焦慮情緒，這為通過適當(dāng)提高體內(nèi)內(nèi)源性大麻素來緩解PTSD提供了理論依據(jù)。最近也有研究發(fā)現(xiàn)，大麻素能夠幫助破壞鼠的情景恐懼記憶[41]、誘導(dǎo)人體和動物產(chǎn)生類似抗焦慮的反應(yīng)[42-43]，大麻衍生產(chǎn)品能夠緩解PTSD患者的癥狀，使其噩夢減少、睡眠質(zhì)量提高[44]。內(nèi)源性大麻素降解抑制劑(AEA降解抑制劑)可能成為一種新穎的治療PTSD的藥物，不但會有效改善PTSD患者適應(yīng)不良的認知癥狀還會緩解其焦慮情緒。因此，eCBs可能是治療PTSD的新靶點。

值得注意的是，PTSD疾病的發(fā)生過程和完整的病理機制比較復(fù)雜，目前的研究還非常有限，科學(xué)家只能通過在單因素水平逐個對影響因素進行干擾或排除才能得出上述PTSD神經(jīng)病理機制方面的結(jié)論。探討條件恐懼記憶形成和消退的分子路徑非常重要，近年的很多研究也探討了這些學(xué)習(xí)模式的下游分子機制，為進一步闡明eCBs調(diào)節(jié)恐懼行為的潛在機制，有必要對其下游信號通路進行解析，特別應(yīng)該分析eCBs在恐懼記憶加工中對GABA能和谷氨酸能信號的影響，在eCBs下游尋找調(diào)節(jié)恐懼記憶和焦慮的分子機制，這將有助于找到更新的治療PTSD的方案。另外，如果進一步深入了解PTSD的遺傳相關(guān)性(如研究CB1-R基因位點編碼的基因多態(tài)性和PTSD間的聯(lián)系)，我們就能更準(zhǔn)確地判斷在經(jīng)歷創(chuàng)傷應(yīng)激后哪些是PTSD的易感人群，為開發(fā)治療PTSD的藥物提供新的分子靶點[8]。對于PTSD神經(jīng)病理機制的研究還有待深入，距離研發(fā)出相應(yīng)的治療藥物還有很長的路要走，但是相信隨著這一領(lǐng)域研究模型和方法的日漸完善，人們終將能夠系統(tǒng)揭示PTSD的神經(jīng)病理機制，為研制出安全高效的治療PTSD的藥物奠定基礎(chǔ)。

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(責(zé)任編輯： 林白霜， 羅 森)

Novel therapeutic targets for post-traumatic stress disorder: endocannabinoid system

HUO Qing, REN Wei, HAN Jing

(KeyLaboratoryofMOEforModernTeachingTechnology,ShaanxiNormalUniversity,Xi’an710061,China.E-mail:jhan2012@snnu.edu.cn)

Post-traumatic stress disorder (PTSD) is a kind of mental disorder that usually occurs after life-threatening and strong mental traumas. Clinical studies showed that the PTSD patients are 3 times more likely to have cannabis as compared with the healthy people. The use of cannabinoids has a close relationship with the occurrence and clinical manifestations of PTSD. Experimental studies revealed that endocannabinoid (eCB) signal alterations in animal models of PTSD influenced fear memory of the animals, suggesting a close correlation between the eCB system and the pathogenesis of PTSD. Given that the eCB system was reported to regulate affective states and participate in memory consolidation, retrieval and extinction, targeting the eCB system may improve the emotional and cognitive features of PTSD, thereby holding out great promise for the development of novel approaches for clinical treatment of PTSD.

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)； 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙； 恐懼記憶

Endocannabinoid system; Post-traumatic stress disorder; Fear memory

1000- 4718(2017)02- 0375- 05

2016- 07- 28

2016- 09- 06

國家自然科學(xué)基金資助項目(No. 31371137); 教育部科學(xué)技術(shù)研究項目(No. 113056A)

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.02.031

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