楊淑芬 楊藝嬌 指導(dǎo) 王海穎

（上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203）

·證治探討·

淺述開竅醒腦中藥作用機制*

楊淑芬 楊藝嬌 指導(dǎo) 王海穎△

（上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203）

為了探究開竅醒腦中藥的作用機制，筆者從神昏竅閉癥狀的病機切入，討論開竅法的治療，通過文獻檢索的方式，選取了7味具有代表性的芳香類中藥：白芷、石菖蒲、冰片、薄荷、肉桂、麝香、蘇合香，立足于諸味中藥的現(xiàn)代藥理研究、相應(yīng)臨床運用，著重討論中藥藥性共同點和對睡眠-覺醒機制的干預(yù)。

開竅醒腦 芳香中藥 寤寐

開竅醒腦中藥幾乎都是芳香類藥物。作為四大文明古國之一的古埃及，于五千年前最早使用芳香療法。國內(nèi)對芳香類藥物最早的文字記載是《山海經(jīng)》，其文曰“熏草，配之可治病”?！端貑枴の迮K別論》云“五氣入鼻，藏于心肺”。清代醫(yī)家王清任認為“鼻通于腦，所聞香臭皆歸于腦”。芳香類藥物辛香善走竄，歸于心肺兩經(jīng)，心主神明，肺司呼吸，心竅通則神明有主，神志清醒。故認為芳香類藥物通過作用心、肺、腦等臟腑，起醒腦開竅之功?，F(xiàn)代研究認為芳香嗅鼻法，主要是使藥物氣味中的有效成分通過鼻黏膜吸收，進入血液，透過血腦屏障發(fā)揮醒腦開竅功效和調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性［1］。

1 神昏竅閉及開竅法

所謂“開竅法”，是指運用具有醒神作用的藥物治療邪閉心竅，神志不清，或神志失常的治法。所開之竅多為“心竅”，因心藏神，心為君主之官，人體的思慮、精神活動多與心有密切關(guān)系，心受邪所蔽則蒙昧不清。開竅法始于張仲景《金匱要略》，書中提出“勿令九竅閉”的觀點，因為竅是氣機流通的通道，竅閉則氣機阻滯，正不得入，邪不得出，危害人體。后開竅之法多用于清代的溫病。在王孟英關(guān)于神昏的醫(yī)案中，神昏病案辨證分為氣分熱盛擾神、腑實熱蒸、營熱擾心、熱閉心包、痰熱蒙竅、痰濁蒙竅、胃濁上擾、亡陰、陽脫九個證型［2］，其中熱閉心包就以“開竅醒腦”為治法，以犀角、石菖蒲等醒神藥物治療。

2 醒腦開竅中藥的藥理作用及臨床應(yīng)用

通過大量文獻查閱發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代實驗室大多利用戊巴比妥鈉注射小鼠，比較其睡眠潛伏期和睡眠時間，總結(jié)大部分芳香類中藥發(fā)揮醒腦開竅作用的機制如下：1）能通過血腦屏障并大量蓄積；2）促進血腦屏障開放；3）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮和抑制的雙向作用；4）能影響神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺含量。

開竅醒腦中藥中，冰片性辛苦，味微寒。歸心、脾、肺經(jīng)。其臨床應(yīng)用以醒神開竅居多。關(guān)于其開竅醒神作用，近年來有很多研究，認為與其通過血腦屏障（BBB）有關(guān)。冰片對睡眠時相和睡眠時間影響做過實驗，發(fā)現(xiàn)冰片能夠縮短戊巴比妥導(dǎo)致的睡眠時間，延長睡眠潛伏期，證明冰片具有中樞興奮作用［3］。臨床應(yīng)用于幫助藥物如中成藥、抗生素、骨髓基質(zhì)干細胞等藥物進入血腦屏障［4］。

石菖蒲性辛，味溫，歸心、胃經(jīng)。有實驗發(fā)現(xiàn)石菖蒲明確有引藥入腦的功效。石菖蒲對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮、抑制的雙向調(diào)節(jié)作用，既鎮(zhèn)靜安神（鎮(zhèn)靜、抗驚厥），又醒腦開竅（興奮、抗抑郁），對腦組織和神經(jīng)細胞有很好的保護作用［5］。有用于治療癲癇、帕金森、老年癡呆的小鼠模型的相關(guān)實驗室研究，但沒有明確臨床運用的文獻［6］。白芷性辛，味溫，歸肺、胃經(jīng)。其臨床運用主要為治療頭痛，可能與其通于腦竅有關(guān)。李皋認為“白芷，療風(fēng)通用，其氣芳香，能通九竅”，首提白芷通竅作用，自此沿用至今。彭梁發(fā)現(xiàn)白芷主要成分為香豆素和揮發(fā)油，香豆素（EOAD）在中樞能顯著升高多巴胺、5-羥色胺含量，其作用部位可能在中樞［7］。因其“通竅”之功，臨床多制成治療頭痛、牙痛、鼻炎的制劑［8］。薄荷性辛，味涼，歸肝、肺經(jīng)?！侗静菝审堋份d“清六陽之會首，驅(qū)諸熱生風(fēng)”。現(xiàn)代藥理認為其清利頭目可能與其薄荷腦可以載藥入腦有關(guān)［9］，臨床用于治療神經(jīng)性頭痛和萎縮性鼻炎［10］。

肉桂味辛，性大熱，歸心、脾、肝、腎經(jīng)，主要有溫經(jīng)通脈，引火歸元之功。肉桂作為溫里藥，具有醒神和安眠的雙重作用，能夠明顯增加血液循環(huán)；興奮中樞的藥物，多數(shù)為溫熱性質(zhì)，可增加神經(jīng)傳導(dǎo)，加強條件反射強度［11］。臨床上肉桂常用于睡眠障礙的患者，其作用是雙重的，既可使得失眠得到緩解，又可使得白天精氣充足。麝香味辛，性溫，歸心脾二經(jīng)。可鎮(zhèn)心安神，有通諸竅，開經(jīng)透骨之功。在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為上品藥，是中醫(yī)臨床的名貴藥材之一。現(xiàn)代研究認為麝香主要成分為麝香酮，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮和抑制的雙重作用［12］。臨床上常被制成片劑用于血管性頭痛和心絞痛等疾病［13］。蘇合香味辛，性溫，歸心脾二經(jīng)?？砷_竅止痛，芳香辟穢。《本草綱目》曰“蘇合香氣香竄，能通諸竅臟腑，故其功能辟一切不正之氣”。臨床制成蘇合香丸治療發(fā)作性睡病和腦梗死［14］。

3 開竅醒腦藥物的藥性共同點

3.1 四氣五味 本文中所涉及中藥全為芳香類藥物，屬辛味。取其辛散，走竄，擅通九竅之功。味多溫熱，而興奮中樞的藥物，多數(shù)為溫熱性質(zhì)，可增加神經(jīng)傳導(dǎo)，加強條件反射強度。

3.2 歸經(jīng) 所選的7味藥物有五味入心經(jīng)。《內(nèi)經(jīng)》認為心藏神，心神、魂、魄與睡眠密切相關(guān)，心竅清不受蒙蔽，則會保持清醒狀態(tài)。心藏神，五行屬火，心神精明，火耀陽旺則精神飽滿。寤-寐與心藏神密切相關(guān)，五版《中藥學(xué)》教材的中藥藥物歸經(jīng)進行分類，統(tǒng)計與寤-寐相關(guān)的中藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)獨入心經(jīng)者最多，有4味；主入心經(jīng)亦最多，有29味。九竅中仍以心竅最為重要，心竅蒙蔽則人體正常生理受到影響。

然近代常有心腦同治法，心腦雖異病，實則同源。張錫純在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄·治癲狂方》載“人之神明，原在心與腦兩處”，有“元神”與“識神”之別，“腦中為元神，心中為識神”。何廉臣在《重訂廣溫熱論·第二卷》中云“蓋以腦為元神之府，心為藏神之臟，心主神明，所得乎腦而虛靈不昧，開智識而省人事，具眾理而應(yīng)萬機”?？偠灾枷汩_竅藥有“辛味-歸心經(jīng)-升浮趨向”的藥性系統(tǒng)特點［15］，開竅藥物的某些揮發(fā)性成分是其表達辛味的基礎(chǔ)物質(zhì)。芳香藥物一般分子較小，可以較輕易透過血腦屏障，同時增加血腦屏障通透性，促使其他藥物經(jīng)過血腦屏障后在大腦蓄積。曾繪域認為芳香開竅藥物可能通過改變血腦屏障的超微結(jié)構(gòu)以及影響P-糖蛋白的功能，從而開放血腦屏障；或者調(diào)控某些神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺含量來影響神經(jīng)沖動；或者芳香藥物濃度對中樞有興奮或抑制的雙重作用，從而實現(xiàn)開竅醒腦的功效［16］。

4 睡眠覺醒機制

祿穎認為《內(nèi)經(jīng)》從寤-寐與神、陰陽、營衛(wèi)、臟腑等角度探索睡眠-覺醒機制，認為寤-寐是睡眠的自律性行為，“衛(wèi)氣晝行于陽，夜行于陰，氣至陽則起（寤），至陰而止（寐）”。得神者生，失神者死，人的神機正常，能與天地變化之紀相應(yīng)，則睡眠-覺醒有自律性。五臟不安亦可以影響到心神，心神為君主之官受擾，則寤-寐異常。故開竅醒神藥物入心經(jīng)，使心神鎮(zhèn)定，五臟得安，寤寐以常［17］。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為一次睡眠由覺醒、快眼動睡眠和非快眼動睡眠三者循環(huán)組成，在睡眠的整個過程中，睡眠時相呈周期性變換，每晝夜經(jīng)歷個循環(huán)周期。劉天雅通過研究發(fā)現(xiàn)中樞組胺能神經(jīng)系統(tǒng)是睡眠-覺醒調(diào)節(jié)的重要成分，由此提出假說，下丘腦后部的結(jié)節(jié)乳頭核（哺乳動物組胺能神經(jīng)元胞體集中分布）活性處于優(yōu)勢，動物覺醒；反之，下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)活性處于優(yōu)勢，則動物睡眠。影響睡眠-覺醒部位在杏仁核、海馬、腹外側(cè)前區(qū)，相關(guān)物質(zhì)為5-HT、NO、NT，免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)［18］。

芳香開竅藥物如冰片、石菖蒲、薄荷等，能使得5-HT明顯升高，具有促醒作用。而且麝香、冰片、蘇合香易揮發(fā)，均能快速通過血腦屏障且對腦組織的損害性極小，對神經(jīng)系統(tǒng)影響遠超過其他非芳香類藥物。所以芳香類藥物有一定的促醒效果。吳雪等通過實驗發(fā)現(xiàn)，芳香開竅藥冰片及石菖蒲均可提紅花的血腦屏障透過率［19］。推斷芳香開竅藥可作為紅花的腦靶向載體引經(jīng)入腦。實驗表明［20］在睡眠時給于一定的嗅覺刺激，嗅覺物質(zhì)通過嗅覺同路將神經(jīng)信號傳至腦部，可以影響夢的內(nèi)容和夢的情緒。

5 小 結(jié)

經(jīng)過分析文獻發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)階段國內(nèi)外對于開竅醒腦中藥的研究主要通過中藥的成分分離和動物實驗來探討其藥理作用。其藥理作用針對心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的研究較為深入，而對中樞神經(jīng)及其興奮作用的研究較少，制約了芳香開竅中藥在醒神方面的臨床應(yīng)用。目前關(guān)于開竅中藥作用的實驗文獻大多年代較久遠，基于名貴藥材的稀缺，近幾年實驗研究非常少，譬如麝香等名貴藥材基本已無研究。此外，多味中藥藥理作用復(fù)雜，故已有的明確的醒腦藥理作用多是在單味中藥基礎(chǔ)上進行研究，但臨床中藥的使用常與其他藥物相須為伍，因此復(fù)方中藥的藥理作用和相應(yīng)的有效成分尚未有結(jié)論。而且單味已明確藥理作用的開竅中藥的臨床應(yīng)用也多局限于中風(fēng)、腦梗等急危重癥，其改善倦怠嗜臥，提高生活質(zhì)量的作用沒有在日常生活被大范圍運用。

本文通過文獻綜述，總結(jié)歷年來開竅中藥對中樞系統(tǒng)的藥理研究和臨床運用，發(fā)現(xiàn)許多開竅中藥經(jīng)實驗明顯發(fā)現(xiàn)有睡眠促醒作用，猜想是否可以將幾味開竅中藥相須配伍，通過精油噴霧方式使人體從睡眠狀態(tài)中喚醒，取代鬧鐘鈴聲的作用。這項研究如果成功可以顯著改善生活質(zhì)量。但開竅醒腦香薰的研究仍處于起步階段，其藥理作用有待進一步的實驗探索。

［1］ 王利萍.芳香開竅中藥對血腦屏障通透性的調(diào)節(jié)作用及其機制研究進展［J］.中國中藥雜志，2014，6（39）：949-954.

［2］ 高偉.王孟英神昏醫(yī)案研究［D］.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2006.

［3］ 張博.冰片等開竅藥對實驗動物的睡眠時間和睡眠時相的影響［D］.哈爾濱：黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2013：12-15.

［4］ 劉婧，曾俊.冰片開放血腦屏障的機制及其臨床應(yīng)用研究進展［J］.成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，05：628-631.

［5］ 王睿，費洪新，李曉明，等.石菖蒲的化學(xué)成分及藥理作用研究進展［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31（7）：1606-1619.

［6］ 宋曉靜.石菖蒲在癲癇治療中的作用機制研究進展［J］.中國實用醫(yī)藥，2014，9（8）：256-257.

［6］ 鄔麗紅，張明華.高壓氧聯(lián)合石菖蒲揮發(fā)油對老年癡呆癥大鼠模型學(xué)習(xí)記憶功能及腦組織SOD、MDA水平的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2013，33（16）：3916-3918.

［6］ 張升.石菖蒲成分β-細辛醚對帕金森病模型大鼠作用的自噬機制研究［D］.廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

［7］ 彭梁，馬爽，柳杰，等.中藥白芷活性成分的研究進展［J］.安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2015，43（22）：57-58.

［8］ 鄭輝，王德才.白芷的藥理作用與臨床應(yīng)用研究進展［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，28（1）：83-86.

［9］ 柴國寶.冰片-薄荷腦低共熔物對神經(jīng)毒素納米粒鼻腔給藥載藥入腦的影響［J］.中國中藥雜志，2009，6（34）：698-701.

［10］李祥，邢文峰.薄荷的化學(xué)成分及臨床應(yīng)用研究進展［J］.中南藥學(xué)，2011，9（5）：362-365.

［11］趙凱.肉桂的化學(xué)成分和生物活性的研究進展［J］.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，1（35）：63-74.

［12］劉源香，李謹，楊繼國.麝香的藥理作用及臨床應(yīng)用研究概況［J］.山東中醫(yī)雜志，2014，8（33）：693-694.

［13］沈強，劉亞敏.麝香在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的臨床運用及其藥理作用［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2003，1（4）：217-219.

［14］張震中，張燕.蘇合香丸治療腦系疾病的臨床探討［A］.中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會神經(jīng)科專業(yè)委員會.第11次中國中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)科學(xué)術(shù)會議論文匯編［C］.中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會神經(jīng)科專業(yè)委員會，2015：3.

［15］劉萍，于紹帥.中藥蘇合香研究進展［J］.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2010，7（5）：315-317.

［16］曾繪域.芳香開竅藥對血腦屏障通透性影響的研究進展［J］.杏林中醫(yī)藥，2013，33（10）：1078-1080.

［17］祿穎.《內(nèi)經(jīng)》睡眠機理及其系統(tǒng)理論研究［D］.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2006.

［18］劉天雅，洪宗元.中樞組胺能神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)睡眠-覺醒機制研究進展［J］.藥學(xué)學(xué)報，2011，46（3）：246-252.

［19］吳雪，歐陽麗娜.冰片及石菖蒲促進羥基紅花黃色素A透過血腦屏障的實驗研究［J］.中草藥，2011，42（4）：734-737.

［20］劉茵莉.薄荷醇吸嗅改善大鼠記憶空間能力和海馬區(qū)AchE與GluR1表達的研究［D］.合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2012.

Mechanism of Resuscitational Chinese Herbal Medicine

YANG Shufeng，YANG Yijiao.Shanghai Universi-ty of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China.

To explore the mechanism of resuscitational Chinese herbal medicine，the passage discusses how to cure the symptoms such as syncope by searching literatures and summarizing the modern pharmacological researches，as well as the corresponding clinical applications of seven representative resuscitational Chinese herbal medicine：Angelica dahurica，Acorus gramineus，Borneol，Mint，Cinnamon，Musk and Styrax，which paid attention to discuss the common functions of Chinese herbal medicine and the effect on sleeping-awaking axis.

Resuscitational Chinese herbal medicine；Fragrant Chinese herbal medicine；Sleeping and awaking

R285.5

A

1004-745X（2017）02-0244-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.02.018

2016-09-01）

2016年上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院第八批創(chuàng)新實驗項目（A1-K14040202）

△通信作者（電子郵箱：wanghaiying_7@hotmail.com）