李函陽 方 鶴 姜 瑛 陳里新

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院甲狀腺外科，吉林 長春 130041)

甲狀腺癌表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

李函陽 方 鶴 姜 瑛 陳里新

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院甲狀腺外科，吉林 長春 130041)

甲狀腺癌；表觀遺傳學(xué)

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤〔1〕，其發(fā)病率以每年4%的增幅上升〔2〕。表觀遺傳學(xué)是指染色體的變化，這些變化不涉及核苷酸序列的改變，但是影響基因的表達(dá)并且可以遺傳給后代。DNA甲基化與組蛋白修飾是表觀遺傳學(xué)的典型機(jī)制。表觀遺傳修飾的影響是巨大的，理論上其可以被小分子和內(nèi)源性酶類所逆轉(zhuǎn)，因此表觀遺傳修飾成為改變細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化進(jìn)程的有意義的目標(biāo)〔1〕。本文主要就甲狀腺癌表觀遺傳學(xué)的甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA等機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DNA甲基化

DNA甲基化添加甲基基團(tuán)到胞嘧啶的5，端能導(dǎo)致某條基因的轉(zhuǎn)錄沉默。DNA甲基化機(jī)制起初描述X染色體沉默，后來應(yīng)用到更廣闊的領(lǐng)域〔3〕。DNA甲基化具有持久性與遺傳性，防止細(xì)胞向未分化方向逆轉(zhuǎn)。然而，包括甲狀腺癌在內(nèi)的許多癌癥的甲基化模式不穩(wěn)定，這些可能導(dǎo)致去分化與腫瘤異質(zhì)性產(chǎn)生〔4〕。

在腫瘤發(fā)生過程中，腫瘤抑制基因及分化標(biāo)志的甲基化是普遍的現(xiàn)象。甲狀腺癌中P16INK4A，RASSF 成員1A，2和10，與 PTEN通過啟動子甲基化而實現(xiàn)下調(diào)〔5〕。在濾泡狀甲狀腺癌中，PTEN基因通常被甲基化，在分化形式減少的同時，甲基化不斷增加。在未分化甲狀腺癌中，諸如SLC5A5 (NIS)和 NKX2-1等與分化功能相關(guān)基因也是過度甲基化〔6〕。甲基化模式的改變可能產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤生成的轉(zhuǎn)錄程序，甲基化途徑的特異突變也可能導(dǎo)致疾病。亞甲基四氫葉酸還原酶(一種葉酸代謝酶)的突變會導(dǎo)致甲基化缺陷〔7〕。亞甲基四氫葉酸還原酶突變增加甲狀腺癌的風(fēng)險〔8〕。5-氮胞苷與其他甲基化轉(zhuǎn)化酶抑制劑能逆轉(zhuǎn)DNA甲基化的轉(zhuǎn)錄抑制進(jìn)程。THRB 與RAP1GAP通常超甲基化，5-氮胞苷則修復(fù)它們的表達(dá)〔9〕。然而，5-氮胞苷或者相似藥物對再分化的功效未明確，并且這些藥物的作用沒有特異性〔10〕。

2 組蛋白修飾

組蛋白是染色體結(jié)構(gòu)的主要蛋白元件，作為束縛DNA短片段的卷軸。組蛋白的翻譯后修飾種類很多，包括腺苷二磷酸核糖基化、乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化、小泛素樣修飾化。這些修飾通過改變DNA構(gòu)象來影響基因轉(zhuǎn)錄的進(jìn)程。組蛋白修飾的總體失調(diào)是癌癥的一個特征與作用因素〔11〕。相對于正常組織，甲狀腺癌中組蛋白H3上的9～14賴氨酸乙?；潭容^高，同時致癌基因表達(dá)水平也較高〔12〕。

使用組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑處理甲狀腺癌細(xì)胞系，改變了關(guān)鍵基因的表達(dá)水平。HDAC抑制劑提高諸如NIS、2，4，6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦(TPO)、甲狀腺球蛋白、PAX8等甲狀腺分化標(biāo)志的轉(zhuǎn)錄水平，可能修補(bǔ)相對親和力指數(shù)(RAI)，影響再分化〔13〕。在一項臨床試驗中，16例甲狀腺癌患者中有2例因使用HDAC抑制劑羅米地辛而在一定程度上恢復(fù)了放射性碘的攝取水平，但是隨后的放射性碘治療并未增加這2例患者的總生存期〔14〕。HDAC抑制劑的廣譜作用也能增加腫瘤對其他治療手段的敏感性或增強(qiáng)其自身的細(xì)胞毒活性。丙戊酸能增加來分化甲狀腺癌(ATC)對阿霉素與伊馬替尼的敏感性〔15〕。在細(xì)胞模型和動物模型中，單獨使用HDAC抑制劑導(dǎo)致ATC細(xì)胞死亡〔16〕。一名患者因用包括丙戊酸、順鉑、阿霉素、放療、手術(shù)在內(nèi)的綜合治療手段而痊愈〔17〕。Aurora激酶的抑制雖然沒有針對表觀遺傳學(xué)的直接作用，但是它仍然是一種前景廣闊的治療手段。有絲分裂期間Aurora激酶使組蛋白磷酸化，確保染色體分離的正確。甲狀腺癌中Aurora激酶過表達(dá)〔18〕。多種Aurora激酶抑制劑在ATC細(xì)胞系和小鼠模型中通過誘導(dǎo)有絲分裂突變來實現(xiàn)抗腫瘤活性〔19〕。

3 非編碼RNA

哺乳動物轉(zhuǎn)錄組包含許多不編碼蛋白的RNA分子。實際上，非編碼RNA與mRNA的數(shù)量比例超過10∶1。許多非編碼RNA在表觀遺傳進(jìn)展中發(fā)揮重要作用〔20〕。長片段非編碼RNA (lncRNAs) 能夠特異地黏附于基因組某段DNA區(qū)域，并且直接引起染色體結(jié)構(gòu)的表觀遺傳學(xué)改變。例如，HOTAIR是一種黏附于Polycomb抑制復(fù)合物的IncRNAs，錯誤聚集于基因組上某段區(qū)域，通過組蛋白H3賴氨酸27甲基化而導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)幕虺聊?。HOTAIR在許多癌癥中過表達(dá)并且預(yù)示病情的惡化甚至死亡。HOTAIR缺失或減少則可反過來抑制腫瘤轉(zhuǎn)移〔21〕。PTEN是HOTAIR的靶點〔22〕。然而，甲狀腺癌中HOTAIR的表達(dá)卻沒有相關(guān)的研究報道。乳頭狀甲狀腺癌易感候選基因(PTCSC)3是一種甲狀腺特殊IncRNAs，在甲狀腺癌中PTCSC3顯著下調(diào)，其可能通過活化miRNA發(fā)揮腫瘤抑制基因的功能〔23〕。NAMA也是一種長片段非編碼RNA，其可以抑制甲狀腺癌的異質(zhì)性，在甲狀腺癌中通過BRAF 活化(BRAFV600E)而使其表達(dá)下調(diào)〔24〕。然而，NAMA的作用機(jī)制仍不清楚。

綜上，遺傳變異和表觀遺傳修飾均在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用，但兩者之間的聯(lián)系目前知之甚少。表觀遺傳學(xué)改變在一定條件下可以被逆轉(zhuǎn)，這一特性為惡性腫瘤的治療提供了新的機(jī)遇。隨著甲狀腺癌表觀遺傳學(xué)研究的深入，必將為甲狀腺癌的預(yù)防、術(shù)前診斷、基因靶向治療及預(yù)后評判提供更先進(jìn)準(zhǔn)確的指標(biāo)與方法。

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〔2016-11-21修回〕

(編輯 杜 娟)

R736.1

A

1005-9202(2017)22-5742-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.113

陳里新(1981-)，男，研究員，主要從事惡性腫瘤的檢測與免疫治療研究。

李函陽(1989-)，女，碩士，主要從事甲狀腺癌的靶向治療研究。