劉艷艷，敖 麗，張 亮（重慶市中醫(yī)院麻醉科，重慶 400021）

血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗藥的認(rèn)知保護(hù)作用研究進(jìn)展Δ

劉艷艷＊，敖 麗，張 亮#（重慶市中醫(yī)院麻醉科，重慶 400021）

目的：為血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗藥（ARB）的認(rèn)知保護(hù)作用研究提供參考。方法：以“血管緊張素”“突觸”“淀粉樣蛋白”“炎癥”“凋亡”“缺血”“神經(jīng)發(fā)生”“認(rèn)知”“Angiotensin”“Synaptic”“Amyloid”“Inflammation”“Apoptosis”“Ischemia”“Neurogenesis”“Cognitive”等為關(guān)鍵詞，組合查詢(xún)1990年1月－2016年7月在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)ARB作用的生理基礎(chǔ)與機(jī)制、ARB的認(rèn)知保護(hù)作用及機(jī)制進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)301篇，其中有效文獻(xiàn)29篇。ARB系腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑，通過(guò)選擇性作用于血管緊張素受體，阻滯其下游通路的生物效應(yīng)。除了循環(huán)系統(tǒng)的RAS外，腦內(nèi)也存在局部組織的RAS。ARB的認(rèn)知保護(hù)作用包括改善腦缺血，保護(hù)血腦屏障，減少神經(jīng)元的損傷；促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，保護(hù)海馬功能；同時(shí)還具有抑制β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生、抗炎、抗凋亡等作用。ARB有許多制劑，雖然同屬一類(lèi)，但不同制劑在認(rèn)知保護(hù)的作用上存在差異。ARB在拮抗血管緊張素Ⅱ1型受體的時(shí)候，血管緊張素Ⅱ的前體、一些重要的代謝產(chǎn)物如多肽會(huì)出現(xiàn)變化，血管緊張素Ⅱ2型受體通路代償性激活，而人們對(duì)這些多肽及AT2R通路對(duì)認(rèn)知保護(hù)的作用機(jī)制尚不明確。高血壓患者在經(jīng)歷特殊的病理過(guò)程時(shí)（如創(chuàng)傷、手術(shù)或合并糖尿病等），常常加重認(rèn)知損害，關(guān)于A(yíng)RB對(duì)其認(rèn)知保護(hù)的研究較少。

降壓藥；血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗藥；認(rèn)知功能；腎素-血管緊張素系統(tǒng)

認(rèn)知功能是大腦從外界環(huán)境獲取、處理信息，記憶、學(xué)習(xí)信息以及提取信息的過(guò)程。認(rèn)知功能障礙將導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力、語(yǔ)言理解能力、思維判斷能力等認(rèn)知功能下降或障礙。持續(xù)加重的認(rèn)知功能障礙可發(fā)展為癡呆，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至威脅生命。癡呆以阿爾茨海默?。ˋD）最具代表性，也包括血管性癡呆。而血管性癡呆的主要危險(xiǎn)因素之一是高血壓，積極控制血壓可減少血管性癡呆的發(fā)生。與其他降壓藥如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和鈣離子拮抗藥比較，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）1型受體拮抗藥（ARB）具有獨(dú)立于降壓作用以外的認(rèn)知保護(hù)功能[1-2]，能減少癡呆的發(fā)生，提高生活質(zhì)量[3-4]。筆者以“血管緊張素”“突觸”“淀粉樣蛋白”“炎癥”“凋亡”“缺血”“神經(jīng)發(fā)生”“認(rèn)知”“Angiotensin”“Synaptic”“Amyloid”“Inflammation”“Apoptosis”“Ischemia”“Neurogenesis”“Cognitive”等為關(guān)鍵詞，組合查詢(xún)1990年1月－2016年7月在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)301篇，其中有效文獻(xiàn)29篇?，F(xiàn)對(duì)ARB作用的生理基礎(chǔ)與機(jī)制、ARB的認(rèn)知保護(hù)作用及ARB的認(rèn)知功能保護(hù)機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為ARB保護(hù)認(rèn)知功能的研究提供參考。

1 ARB作用的生理基礎(chǔ)與機(jī)制

循環(huán)系統(tǒng)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是機(jī)體調(diào)控血壓穩(wěn)定的最重要機(jī)制之一。當(dāng)血壓降低時(shí)，腎近球細(xì)胞合成和分泌腎素，腎素能使血漿中的血管緊張素原水解生成血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），基本沒(méi)有生物學(xué)活性的AngⅠ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)锳ngⅡ，AngⅡ是一種很強(qiáng)的血管活性物質(zhì)，與血管緊張素受體（ATR）結(jié)合發(fā)揮縮血管效應(yīng)，使血壓上升。ATR有4種亞型，即AT1R、AT2R、AT3R、AT4R，其中，AT1R發(fā)揮主導(dǎo)作用。對(duì)于高血壓患者，給予ARB，通過(guò)ARB與AT1R結(jié)合，阻斷AngⅡ直接收縮血管作用，降低外周血管阻力，抑制醛固酮的分泌，抑制腎小管的水鈉重吸收，從而降低血壓。AngⅡ與AT2R結(jié)合甚少，對(duì)AT1R通路的平衡起輕度調(diào)節(jié)作用，即當(dāng)AT1R阻斷后，AngⅡ與AT2R的結(jié)合代償性增加，促進(jìn)AT2R通路的激活。

除了循環(huán)系統(tǒng)的RAS外，腦內(nèi)也存在局部組織的RAS[5]。研究證實(shí)，腦內(nèi)AngⅡ主要由腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞、室管膜細(xì)胞和神經(jīng)元等產(chǎn)生；AT1R主要分布于下丘腦、室旁核、孤束核、垂體前葉、外側(cè)膝狀體、額部皮質(zhì)、扣帶回等部位，還存在于血細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上[2，6-8]，參與體內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡、氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥反應(yīng)等[9-10]；AT2R主要分布于海馬、杏仁核、尾狀核、內(nèi)側(cè)膝狀體、蒼白球和紋狀體等部位，參與胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化、組織保護(hù)及再生等[11]。

2 ARB的認(rèn)知保護(hù)作用

Ongali B等[12]采用轉(zhuǎn)基因的老年AD模型小鼠，將氯沙坦（10 mg/kg）加入每日飲用水中，連續(xù)喂養(yǎng)3個(gè)月，而對(duì)照組給予等量飲用水。在改良水迷宮訓(xùn)練測(cè)試中，對(duì)照組小鼠在目標(biāo)象限停留時(shí)間和游泳距離較基線(xiàn)水平明顯減少，而氯沙坦組小鼠則保持了基線(xiàn)水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示氯沙坦可改善AD小鼠的認(rèn)知，提高其記憶鞏固和回憶的能力。Du GT等[1]采用靜脈注射鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠作為對(duì)照組，用替米沙坦進(jìn)行灌胃治療的小鼠作為實(shí)驗(yàn)組，分別采用非降壓劑量的0.7 mg/kg和0.35 mg/kg進(jìn)行灌胃，每天1次，連續(xù)5周。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組的兩個(gè)劑量均明顯縮短了小鼠在水迷宮測(cè)試中的游泳潛伏期，增加了在目標(biāo)象限的停留時(shí)間和目標(biāo)平臺(tái)的穿過(guò)次數(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示替米沙坦改善了糖尿病小鼠的空間記憶能力和目標(biāo)識(shí)別能力。在一項(xiàng)納入819 491名年齡大于65歲且合并了心血管疾病患者的回顧性研究中，將患者分成ARB組、ACEI組和除ARB、ACEI以外的其他藥物組，采用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果表明，與ACEI組比較，ARB組患者癡呆發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率為76%；與其他藥物組比較，ARB組患者癡呆發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率為81%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該研究還發(fā)現(xiàn)，與其他藥物組比較，ARB組已合并AD患者的病死率為83%，病情進(jìn)展明顯延緩[3]。Kuan YC等[4]對(duì)合并糖尿病的高血壓患者進(jìn)行了隊(duì)列研究，通過(guò)傾向評(píng)分匹配對(duì)照組，同樣采用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸評(píng)估，發(fā)現(xiàn)ARB的應(yīng)用使得該類(lèi)患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)降低了40%。

3 ARB的認(rèn)知保護(hù)作用機(jī)制

3.1 ARB對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)保護(hù)作用

3.1.1 改善腦缺血、保護(hù)血腦屏障、減少神經(jīng)元損傷 常見(jiàn)影響認(rèn)知功能的疾病如腦缺血性休克、動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、糖尿病等，多通過(guò)誘發(fā)腦缺血而導(dǎo)致腦損傷、認(rèn)知功能障礙。而這些疾病往往使得循環(huán)系統(tǒng)和腦內(nèi)RAS過(guò)度激活，AngⅡ顯著增多，從而產(chǎn)生強(qiáng)烈的縮血管反應(yīng)，進(jìn)一步加重腦缺血。Inaba S等[13]分別采用高表達(dá)人類(lèi)腎素、血管緊張素原基因的轉(zhuǎn)基因（hRN/hANGTg）小鼠和野生型小鼠建立大腦中動(dòng)脈閉塞性腦缺血模型。轉(zhuǎn)基因小鼠的大腦缺血壞死面積是對(duì)照組野生鼠的2倍，缺血后24 h缺血區(qū)周?chē)X血流量明顯下降，并伴有AT1R上調(diào)。在建立腦缺血模型前，對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠給予纈沙坦3 mg/kg灌胃、每日1次、連續(xù)2周的干預(yù)治療，與未給予纈沙坦的轉(zhuǎn)基因小鼠比較，可顯著改善小鼠缺血病變周?chē)?，并減小腦缺血梗死面積，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Chen S等[14]同樣采用高表達(dá)人類(lèi)腎素、血管緊張素基因的轉(zhuǎn)基因小鼠，制造同樣的腦缺血模型，與野生小鼠比較，也證實(shí)了AngⅡ與AT1R的結(jié)合會(huì)加重腦缺血，擴(kuò)大腦梗死面積；同時(shí)對(duì)小鼠大腦切片采用缺氧無(wú)糖損傷處理，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠較野生小鼠大腦皮層更加腫脹，細(xì)胞壞死增加，但用20 μmol/L氯沙坦處理細(xì)胞，可以顯著抑制缺氧無(wú)糖損傷導(dǎo)致的細(xì)胞壞死，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這進(jìn)一步證實(shí)了AngⅡ與AT1R結(jié)合加重腦缺血。

3.1.2 促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生 神經(jīng)發(fā)生對(duì)于神經(jīng)功能的恢復(fù)具有重要作用。Ping G等[15]在抑郁模型小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，每日灌胃纈沙坦40 mg/kg，治療4周后，除可抗抑郁和焦慮外，還明顯促進(jìn)了海馬神經(jīng)發(fā)生，增加了腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)。但Wakai T等[16]研究發(fā)現(xiàn)，纈沙坦雖可改善腦缺血，保護(hù)腦功能，卻并不促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。ARB制劑促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生的可能機(jī)制在于拮抗了AngⅡ的作用，此外還可能與AT2R通路代償性激活有關(guān)。

3.2 ARB對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的功能保護(hù)作用

突觸可塑性是學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，包括突觸傳遞的功能可塑性和樹(shù)突棘形態(tài)、數(shù)量的結(jié)構(gòu)可塑性。長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）是突觸功能可塑性的重要表現(xiàn)，研究主要集中在海馬，也作為一個(gè)學(xué)習(xí)和記憶的細(xì)胞模型被廣泛研究。Wayner MJ等[17]發(fā)現(xiàn)了AngⅡ可抑制海馬的LTP，而氯沙坦可拮抗AngⅡ引起的LTP抑制，有效改善大鼠的認(rèn)知功能。之后關(guān)于A(yíng)ngⅡ及RAS成分和LTP的研究增多，相繼發(fā)現(xiàn)AngⅡ的前體、代謝物如AngⅣ、Ang（1-7）等能提高LTP[18]。RAS成分眾多，成分之間相互聯(lián)系又相互制約，ARB拮抗AngⅡ的同時(shí)，并未影響AngⅡ的生成和降解。

3.3 ARB對(duì)認(rèn)知功能的分子保護(hù)作用

3.3.1 減少β-淀粉樣蛋白（Aβ）的產(chǎn)生 Aβ沉積是AD的顯著性病理特征，其含量的增加可促進(jìn)中樞炎癥反應(yīng)和增強(qiáng)氧化應(yīng)激，對(duì)神經(jīng)產(chǎn)生毒性作用或損傷神經(jīng)元，影響認(rèn)知功能[19]。在應(yīng)激反應(yīng)中，腦內(nèi)AngⅡ會(huì)隨應(yīng)激強(qiáng)度增加，并與AT1R結(jié)合，促進(jìn)AT1R的表達(dá)和增加Aβ的含量。Danielyan L等[20]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于轉(zhuǎn)基因的AD模型老年小鼠，采用氯沙坦10 mg/kg經(jīng)鼻滴入，隔日1次，連續(xù)2個(gè)月，發(fā)現(xiàn)氯沙坦可減少Aβ的沉積。Zhu D等[21]采用SD大鼠，分別經(jīng)側(cè)腦室輸注6、60、600 ng/h等3個(gè)劑量的AngⅡ，連續(xù)1周，發(fā)現(xiàn)AT1R、Aβ、α-分泌酶、β-分泌酶和γ-分泌酶都出現(xiàn)了劑量依賴(lài)性的增高，而這種效應(yīng)可被氯沙坦所抵消。Glodzik L等[22]采用正電子發(fā)射斷層掃描成像技術(shù)和匹茲堡復(fù)合物B作為AD診斷特異性示蹤劑來(lái)判斷腦Aβ的沉積，直接證實(shí)了ARB減少腦Aβ的生成。

3.3.2 中樞抗炎作用 創(chuàng)傷等病理狀態(tài)下，高遷移率族蛋白（HMGB1）從損傷或壞死的細(xì)胞釋放出來(lái)，趨化免疫細(xì)胞向損傷部位聚集；同時(shí)通過(guò)激活外周單核細(xì)胞，釋放其他炎癥因子如白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6等，加劇全身炎癥反應(yīng)[23]；增加血腦屏障的通透性，在中樞進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，釋放促炎因子IL-1β，使中樞炎癥水平提高，損傷神經(jīng)細(xì)胞或抑制神經(jīng)功能[24]。Kikuchi K等[25]研究證實(shí)，替米沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦等ARB制劑都可抑制病理情況下的HMGB1釋放和炎癥擴(kuò)大。對(duì)于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的影響，Washida K等[26]在慢性腦缺血模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，在雙側(cè)頸總動(dòng)脈狹窄術(shù)后的30 d內(nèi)，替米沙坦1 mg/（kg·d）加入食物中喂養(yǎng)，可減少小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物的表達(dá)，抑制膠質(zhì)細(xì)胞的激活。Tsukuda K等[27]在小鼠側(cè)腦室注射Aβ建立AD模型后，以替米沙坦0.35 mg/（kg·d）灌胃，連續(xù)4周，發(fā)現(xiàn)其可減少腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子的釋放，具有抗炎作用。Kuan YC等[4]在脂多糖誘導(dǎo)大鼠中樞炎癥模型中，在脂多糖應(yīng)用前以替米沙坦10 mg/（kg· d）混入食物中喂養(yǎng)2周，發(fā)現(xiàn)能顯著降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，保護(hù)認(rèn)知功能。ARB不僅能抑制促炎因子的生成，還能抑制促炎因子的促炎反應(yīng)。Pang T等[28]研究發(fā)現(xiàn)，替米沙坦可減少I(mǎi)L-1β誘導(dǎo)的環(huán)氧合酶2的表達(dá)和前列腺素E2的釋放，減少I(mǎi)L-1β誘導(dǎo)的IL-1的1型受體和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4 mRNA的表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。Washida K等[26]研究發(fā)現(xiàn)，替米沙坦的抗炎作用機(jī)制與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）密切相關(guān)。Prathab Balaji S等[9]研究證實(shí)，替米沙坦的抗炎作用不僅依賴(lài)于A(yíng)T1R的拮抗，也依賴(lài)于激活PPAR-γ及其下游通路。

3.3.3 抗凋亡作用 病理情況下，細(xì)胞凋亡可能加速，而抑制這種病理性凋亡，可最大限度地保護(hù)機(jī)體功能。Haraguchi T等[29]在腦缺血模型大鼠上，以替米沙坦3 mg/（kg·d）灌胃，連續(xù)7 d，可減少海馬區(qū)凋亡蛋白3的表達(dá)，抑制神經(jīng)元凋亡，改善大鼠腦缺血后認(rèn)知功能。Pang T等[10]對(duì)原代培養(yǎng)大鼠小腦顆粒細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用及其損傷機(jī)制進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，用10 μmol/L的替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦等ARB制劑進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)24 h，尤其是替米沙坦，能抑制凋亡蛋白3的增加，同時(shí)促進(jìn)Bcl-2的增長(zhǎng)，從而抑制細(xì)胞病理情況下的細(xì)胞凋亡；同時(shí)，該研究還證實(shí)了激活PPAR-γ及其下游通路在抗凋亡的過(guò)程中也有積極作用。

4 結(jié)語(yǔ)

ARB作為降壓藥，在許多方面體現(xiàn)出了降壓以外的作用，并且獨(dú)立于血壓的下降，表現(xiàn)出對(duì)腦和認(rèn)知功能的保護(hù)。ARB有許多制劑，雖然同屬一類(lèi)，但不同制劑在認(rèn)知保護(hù)的作用上存在差異，其對(duì)于認(rèn)知功能的保護(hù)是多方面的。另外，ARB在拮抗AT1R的時(shí)候，AngⅡ的前體、一些重要的代謝產(chǎn)物如多肽會(huì)出現(xiàn)變化，AT2R通路代償性激活，而人們對(duì)這些多肽及AT2R通路對(duì)認(rèn)知保護(hù)的作用機(jī)制尚不明確。高血壓患者在經(jīng)歷特殊的病理過(guò)程時(shí)（如創(chuàng)傷、手術(shù)或合并糖尿病等），常常加重認(rèn)知損害，關(guān)于A(yíng)RB對(duì)其認(rèn)知保護(hù)的研究較少。

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R972+.4

A

1001-0408（2017）07-0986-04

2016-06-09

2016-08-08）

（編輯：余慶華）

重慶市醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃項(xiàng)目（No.20142073）

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：術(shù)后認(rèn)知功能障礙。電話(huà)：023-67983696。E-mail：liuyanyan260@163.com

#通信作者：副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：腦保護(hù)。電話(huà)：023-67983696。E-mail：454801672@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.07.35