田冬梅，婁志紅，張肖寧（黑龍江省食品藥品檢驗檢測所，哈爾濱 150088）

淺談藥品微生物實驗室質(zhì)量管理

田冬梅＊，婁志紅，張肖寧#（黑龍江省食品藥品檢驗檢測所，哈爾濱 150088）

目的：加強藥品微生物實驗室質(zhì)量管理，為相關(guān)檢驗機構(gòu)提供參考。方法：從實驗室文件管理、人員培訓、質(zhì)量控制、質(zhì)量監(jiān)督、過程控制、生物安全等方面入手，分析實驗室質(zhì)量管理要素，并提出有效措施以提高實驗室質(zhì)量管理水平。結(jié)果與結(jié)論：實驗室應(yīng)建立嚴格、規(guī)范、系統(tǒng)的實驗室管理規(guī)章制度及質(zhì)量文件、操作規(guī)程、工作指南等實現(xiàn)文件化管理；應(yīng)開展多種形式的年度培訓與考核計劃，以建立一支專業(yè)檢驗隊伍；加強內(nèi)部（制訂年度內(nèi)部質(zhì)量監(jiān)督計劃、舉辦質(zhì)控活動、定期檢查培養(yǎng)基的適用性）與外部（能力驗證、實驗室間比對）質(zhì)量控制水平，并結(jié)合實際情況合理制訂監(jiān)督活動的內(nèi)容和頻次；此外，實驗室還應(yīng)強化檢驗過程控制，重視生物安全管理以提高實驗室整體管理水平，將實驗室質(zhì)量風險降至最低。

微生物實驗室；質(zhì)量管理；質(zhì)量控制；生物安全

隨著2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）[1]及2015版《中國藥典》[2]的推行，各藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理已有顯著提升，而藥品檢驗部門執(zhí)行的2000年9月發(fā)布的《藥品檢驗所實驗室質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》中“標準化、規(guī)范化、管理科學化及確保藥品檢驗數(shù)據(jù)和檢驗結(jié)論的準確、公正”的籠統(tǒng)要求已不能滿足日益精進的藥品微生物實驗室質(zhì)量管理的需求。因此，筆者在長期微生物實驗室學習和實踐工作的基礎(chǔ)上，以《檢測和校準實驗室能力認可準則在微生物檢測領(lǐng)域的應(yīng)用說明》[3]、2010版GMP及2015年版《中國藥典》（四部）通則中藥品微生實驗室質(zhì)量管理指導原則為指南，從文件管理制度、人員培訓、質(zhì)量控制、質(zhì)量監(jiān)督、過程控制、生物安全等方面進行分析，致力于建立一套健全的行之有效的實驗室質(zhì)量管理體系。

1 微生物實驗室質(zhì)量管理要素

微生物實驗室質(zhì)量管理的要素較多，《檢測和校準實驗室能力認可準則在微生物檢測領(lǐng)域的應(yīng)用說明》中包含15個要素，2015年版《中國藥典》（四部）通則9203“藥品微生物實驗室質(zhì)量管理指導原則”中涵蓋13個要素。結(jié)合微生物檢驗特點，微生物實驗室質(zhì)量管理要素應(yīng)包括人員要求，菌種、設(shè)備、樣品的管理，培養(yǎng)基及關(guān)鍵試劑的質(zhì)量控制，檢驗方法選擇與確認，環(huán)境要求，檢測結(jié)果的質(zhì)量保證，檢測過程控制，結(jié)果判斷與報告，記錄及生物安全等[4]。

2 加強實驗室質(zhì)量管理的實施措施

為加強實驗室質(zhì)量管理，確保微生物檢驗結(jié)果的準確、有效、客觀、公正，實驗室應(yīng)根據(jù)管理要素采取有效措施將影響因素降至最低[5]。降低影響因素應(yīng)建立完善的管理體系文件，并根據(jù)體系文件要求增加人員培訓、提高人員專業(yè)素質(zhì)，保證實驗室質(zhì)量控制及質(zhì)量監(jiān)督活動有效進行。通過建立體系、增加培訓、保證質(zhì)量控制和監(jiān)督達到強化檢驗過程控制，真正做到結(jié)果準確、人員安全等全方面的質(zhì)量管理。藥品微生物實驗室質(zhì)量管理控制圖見圖1。

圖1 實驗室質(zhì)量管理控制圖Fig 1 Graph of laboratory quality management control

2.1 打造藥品微生物實驗室文件化管理模式

完善的管理體系文件是藥品微生物實驗室質(zhì)量管理的前提。為保證藥品微生物實驗室文件管理有效實施，有必要建立嚴格、規(guī)范、系統(tǒng)的實驗室管理規(guī)章制度，實現(xiàn)以制度管理人，明確責任與要求，確保藥品微生物實驗室質(zhì)量管理標準化、規(guī)范化、有序化、科學化，保證檢驗過程的可操作性和檢測結(jié)果的可靠性。但是目前我國藥品微生物實驗室的文件體系仍停留在獲得實驗室認證、認可資質(zhì)等最基礎(chǔ)的要求上[6]，而非作為改進檢驗工作、提高工作效益、保證工作質(zhì)量的管理工具。

微生物實驗室的文件化管理應(yīng)根據(jù)微生物檢驗的特殊性，結(jié)合實驗室自身實際情況，建立一套適合自己的質(zhì)量文件；內(nèi)容應(yīng)涵蓋微生物檢驗過程涉及的所有可能影響檢驗結(jié)果的重要因素，包括樣品、潔凈室（區(qū)）、檢驗環(huán)境、檢驗過程、重要設(shè)備（如高壓滅菌器、生物安全柜）、菌種、培養(yǎng)基及試劑等相關(guān)制度[7-8]，以及樣品處理、微生物限度檢查、無菌檢查、潔凈區(qū)清潔消毒及其效果驗證、人員和實驗物品進入潔凈區(qū)等操作規(guī)程，同時規(guī)范標準化操作規(guī)程或工作指南以及記錄等文件內(nèi)容，逐漸達到藥品微生物實驗室規(guī)范化管理。

2.2 注重人員培訓

隨著檢驗技術(shù)手段的不斷提高，微生物實驗室對專業(yè)人員的檢驗?zāi)芰σ笠膊粩嗵岣摺?015年版《中國藥典》（四部）對微生物檢驗人員的要求不再是按照標準進行簡單操作，而是能夠根據(jù)實際情況進行檢驗分析，選擇更合適、更有效的方法或手段對檢出菌進行鑒別和判斷。因此，藥品微生物實驗室的檢驗人員應(yīng)具備微生物學或相近專業(yè)知識的教育背景，接受相應(yīng)的微生物相關(guān)檢驗技術(shù)培訓[9]，具有鑒別、分析、判斷藥品中微生物形態(tài)、屬性的能力。微生物實驗室應(yīng)重視專業(yè)隊伍建設(shè)，根據(jù)實驗室需求制訂年度培訓計劃，培訓內(nèi)容應(yīng)與從事各檢驗領(lǐng)域或工作任務(wù)相適應(yīng)，例如無菌操作、微生物鑒定手段及先進技術(shù)、相關(guān)法律法規(guī)、實驗室生物安全等內(nèi)容。實驗室可采用外部培訓、交流、進修或科室內(nèi)部組織交流學習等多種手段，培訓過程應(yīng)有培訓記錄，并對培訓內(nèi)容進行總結(jié)及效果評價。實驗室還應(yīng)定期對相關(guān)檢驗人員進行考核或監(jiān)督，促使檢驗人員不斷接受新知識、新理念、新技術(shù)，提高檢驗人員專業(yè)技術(shù)、解決問題、應(yīng)急檢驗等能力。應(yīng)引入先進人力資源管理理念和工作方法，完善人員管理相關(guān)的管理體系文件[10]，力求建立一支專業(yè)水平高、檢測技術(shù)熟練、專業(yè)知識過硬、實踐能力強的檢驗隊伍，確保檢驗結(jié)果的準確無誤。

2.3 提高實驗室質(zhì)量控制

藥品微生物實驗室質(zhì)量控制是質(zhì)量管理不可缺少的一部分，通過控制樣品檢驗的各個環(huán)節(jié)及影響因素，可將檢驗結(jié)果的誤差控制在可控范圍內(nèi)。實驗室的質(zhì)量控制包括內(nèi)部質(zhì)量控制和外部質(zhì)量評估兩部分，實驗室可通過加強內(nèi)部質(zhì)量控制，積極參加外部質(zhì)量評估來提高實驗室的整體質(zhì)量控制。

2.3.1 重視內(nèi)部質(zhì)量控制 微生物實驗室可根據(jù)實際情況制訂年度內(nèi)部質(zhì)量監(jiān)督計劃，并對檢驗過程進行質(zhì)量控制，加強實驗室的質(zhì)量管理。內(nèi)部質(zhì)量控制應(yīng)明確規(guī)定活動的內(nèi)容、方式、負責人、結(jié)果評價，盡可能覆蓋實驗室的所有檢測項目、檢測人員和檢驗過程關(guān)鍵點，并定期對實驗環(huán)境的潔凈度、設(shè)備性能、培養(yǎng)基和關(guān)鍵試劑性能、菌株的活性進行監(jiān)控[11-12]。同時，每位檢測人員可定期參加定性或定量檢測的加標回收試驗、科室內(nèi)部人員比對、儀器比對等質(zhì)控活動。此外，應(yīng)加強新員工或長期離崗返回人員的監(jiān)督管理活動，保證所有人員檢測能力，使每位檢測人員檢測項目的可變性處于可控范圍，真正做到檢測過程的質(zhì)量控制。

在微生物檢驗中，培養(yǎng)基和關(guān)鍵試劑的好壞直接影響到檢驗結(jié)果的準確性，其適用性檢查或性能測試至關(guān)重要。2015年版《中國藥典》（四部）通則1105及1106中規(guī)定近20種培養(yǎng)基需要進行適用性試驗，而在實際工作中培養(yǎng)基的適用性試驗又容易被忽視，因此實驗室更應(yīng)加強培養(yǎng)基及試劑的質(zhì)量控制，尤其是同一批次的培養(yǎng)基可能會使用2～3年，僅在第1次使用之前進行1次適用性試驗是有風險存在的。實驗室應(yīng)根據(jù)培養(yǎng)基的特性及使用頻率定期進行培養(yǎng)基的方法適用性試驗，并制訂驗證周期，確保試驗用培養(yǎng)基在貨架期內(nèi)滿足試驗要求。2.3.2 積極參加外部質(zhì)量評估 外部質(zhì)量控制一般分為能力驗證和實驗室間比對。實驗室可通過參加相關(guān)國家能力驗證或政府部門、國際組織、專業(yè)技術(shù)評價機構(gòu)組織開展的檢驗檢測機構(gòu)能力驗證或檢驗檢測機構(gòu)間比對等方式，確定實驗室的檢測能力，以實現(xiàn)實驗室對檢驗程序、方法等的有效控制[13]。為了提高檢驗人員的檢驗?zāi)芰?，確定實驗室檢驗水平，本實驗室積極參加了中國食品藥品檢定研究院等機構(gòu)組織的檢驗金黃色葡萄球菌、沙門氏菌、菌落總數(shù)及霉菌等能力驗證及英國政府化學家實驗室（LGC）組織的無菌操作驗證活動，并先后組織了2次省內(nèi)實驗室比對活動，不僅大大提高了檢驗人員試驗設(shè)計、報告書寫、分析問題、解決問題的能力，還提高了檢驗人員學習交流的積極性，提升了實驗室的整體水平。

2.4 加大實驗室質(zhì)量監(jiān)督活動

質(zhì)量監(jiān)督活動是質(zhì)量管理的重要組成之一，實驗室應(yīng)根據(jù)質(zhì)量文件要求和實際出現(xiàn)問題的情況，合理制訂監(jiān)督活動的內(nèi)容和頻次，對發(fā)現(xiàn)的問題應(yīng)及時糾正或改進，以確保質(zhì)量管理體系高效運行。2015年，本實驗室每月從衛(wèi)生安全、文件控制、記錄控制、電子信息控制、潔凈區(qū)管理、菌種管理、培養(yǎng)基管理、外來人員進入微生物實驗室管理、生物安全管理、人員相關(guān)培訓、環(huán)境控制、人員健康、檢驗方法及確認、儀器設(shè)備管理、標準物質(zhì)、標準溶液管理、樣品處置、實驗室內(nèi)務(wù)及安全管理等20個方面進行質(zhì)量監(jiān)督活動，并對出現(xiàn)的問題進行匯總、分析，及時糾正或采取有效措施改正，其活動效果顯著。例如開展質(zhì)量監(jiān)督活動前原始記錄方面出現(xiàn)問題的頻率最高，其次是儀器設(shè)備、實驗室衛(wèi)生及內(nèi)務(wù)管理；質(zhì)量監(jiān)督活動開展后，原始記錄、儀器設(shè)備及實驗室衛(wèi)生、內(nèi)務(wù)管理等方面均得到明顯改善，其他方面的問題也得到了有效控制。這表明質(zhì)量監(jiān)督活動是有效的管理手段，不但能夠體現(xiàn)實驗室細節(jié)問題，還可使檢驗人員更注意日常工作中的細節(jié)問題，提高規(guī)范操作意識，減少不必要的差錯。

2.5 加強過程控制

藥品微生物實驗室以強化文件管理、增加人員培訓、加強質(zhì)量控制及質(zhì)量監(jiān)督活動為手段，對試驗環(huán)境、試驗用培養(yǎng)基、菌種、檢驗方法、標準操作、結(jié)果判斷等多方面加強控制，尤其對于不合格樣品或邊緣值樣品來說，檢驗過程控制更為必要。實驗室應(yīng)有適合自己的一套超過標準檢驗結(jié)果的調(diào)查程序來強化過程控制、加強風險管理意識、避免結(jié)果偏差。由于微生物檢驗有其特殊性，其超標檢驗結(jié)果調(diào)查與理化實驗室不同[14]，影響檢驗結(jié)果的因素較多，應(yīng)對樣品均一性、樣品處理、培養(yǎng)基適用性、試驗操作、試驗環(huán)境、儀器設(shè)備、試驗方法等全部檢驗過程進行結(jié)果溯源分析，保證檢驗過程嚴格遵守相關(guān)制度，按照標準操作規(guī)程進行操作，確保結(jié)果無疑義。

2.6 重視生物安全管理

在加強實驗室質(zhì)量管理、提高檢驗人員檢測能力、確保檢驗結(jié)果準確可靠的同時，生物安全問題不可小視。實驗室生物安全是指實驗室的生物安全條件和狀態(tài)不應(yīng)低于可接受水平，避免實驗室人員、外訪人員、社區(qū)及環(huán)境受到不可接受的損害，同時還應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)、標準等對實驗室生物安全責任的要求[15]。藥品微生物實驗室有必要制訂適合自己實驗室的生物安全相關(guān)程序文件及工作指南，例如菌種管理程序、生物安全管理程序、生物安全事故意外應(yīng)急處理程序和實驗室廢棄物處理程序等文件[16]，以提高人員的安全意識。生物安全手冊一般包括緊急聯(lián)系信息（電話、聯(lián)系人等）、緊急導向信息（實驗室平面圖、緊急出口、實驗室標識系統(tǒng)等）、應(yīng)急操作（人員物品出入控制、急救處理指南等）、危險源及處理措施（生物危險、化學品安全等）及個人防護措施等。同時，實驗室應(yīng)定期對新員工或試驗人員進行微生物實驗意外事故應(yīng)急演練，定期對實驗室進行生物安全檢查，通過提高操作規(guī)范性，加強自我防護意識，在不污染樣品的同時避免致病性微生物對試驗人員、實驗室的污染，避免生物安全事故的發(fā)生。

3 結(jié)語

藥品微生物檢驗質(zhì)量管理對微生物檢驗至關(guān)重要，實驗室應(yīng)不斷吸納、引入先進的管理理念，學習最新的技術(shù)知識，建立并完善一套成熟的、行之有效的微生物實驗室質(zhì)量管理體系，進而提高實驗室的人員素質(zhì)、檢驗檢測能力、安全風險意識，將實驗室質(zhì)量風險降至最低，確保檢驗數(shù)據(jù)及結(jié)果真實、可靠。

[1] 國家衛(wèi)生和計劃生育委員會.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S].2010-10-19.

[2] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：四部[S].2015年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社：388-399.

[3] 合格評定國家認可委員會.檢測和校準實驗室能力認可準則在微生物檢測領(lǐng)域的應(yīng)用說明[S].2014-01-01.

[4] Yang J.Analysis of factors influencing the results of the microbial limit test of drugs[J].Chin Pham Affairs，2012，22（12）：1095-1096.

[5] 張章.衛(wèi)生微生物檢驗的質(zhì)量管理研究[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2015（13）：149-150.

[6] 楊美成，陳桂良，張河戰(zhàn).試論藥品檢驗實驗室質(zhì)量管理體系的文件化[J].中國藥事，2012，26（12）：1326-1329.

[7] 蘇德模，胡昌勤，曹曉云.藥品檢驗所微生物實驗室質(zhì)量管理規(guī)范問題的淺見[J].中國藥品標準，2003，4（3）：8-10.

[8] 劉鵬.微生物檢驗的全方位質(zhì)量管理體系[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5（17）：129-130.

[9] 王全領(lǐng).某市藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理中存在的問題及對策[J].中國藥房，2014，25（18）：1561-1564.

[10] 肖鏡，殷悅，李景云，等.藥品檢驗機構(gòu)實驗室質(zhì)量管理體系內(nèi)的人員管理[J].中國醫(yī)藥導報，2016，13（10）：154-157.

[11] 李秋菲，王小亮，繩金房.現(xiàn)行版美國藥典微生物實驗室質(zhì)量管理規(guī)范譯介[J].中國藥事，2010，19（18）：4-5.

[12] 劉銳萍，王峰，劉珊珊，等.食品、藥品微生物檢測實驗室質(zhì)量控制方法分析[J].中國微生態(tài)學雜志，2013，25（7）：847-850.

[13] 毛歆，項新華，肖鏡，等.2013年食品藥品系統(tǒng)實驗室能力驗證結(jié)果分析[J].中國藥事，2015，29（11）：1145-1150.

[14] 范文平，趙宏大，謝文，等.藥品檢驗中微生物數(shù)據(jù)偏差的實驗室調(diào)查[J].中國藥師，2015，18（11）：1974-1976.

[15] 國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局，國家標準化管理委員會.實驗室生物安全通用要求[S].2008-12-26.

[16] 蔡雪鳳，侯翠艷.淺談食品微生物實驗室全面質(zhì)量管理[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2014，24（13）：1969-1971.

（編輯：劉明偉）

Exploration of Strengthening Quality Management of Drug Microbiology Laboratories

TIAN Dongmei，LOU Zhihong，ZHANG Xiaoning（Heilongjiang Institute for Food and Drug Control，Harbin 150088，China）

OBJECTIVE：To strengthen quality management of drug microbiology laboratory and provide reference for relevant inspection institutions.METHODS：Taking measures from the laboratory document management，personnel training，quality control，quality supervision，process control and biological safety，the elements of laboratory quality management were analyzed，and effectively measures were put forward to improve the management level.RESULTS&CONCLUSIONS：The laboratory should establish strict，standardized，systematic laboratory management rules and regulations，quality documents，operating procedures，work guide，etc.to achieve documented management；develop various forms of annual training and assessment programs to construct a professional team；strengthen internal（developing an annual internal quality monitoring plan，conducting quality control activities，regularly checking the suitability of the medium）and external（capability testing，inter-laboratory comparison）management control level，and reasonably formulate the contents and frequency by combing with actual situation.Besides，the laboratory should strengthen inspection process control，attach great importance to the biological safety management to reduce the risk of laboratory quality to a minimum.

Microbiology laboratory；Quality management；Quality control；Biological safety

R954

A

1001-0408（2017）07-1003-04

2016-07-24

2017-01-09）

＊主管藥師，碩士。研究方向：食品藥品微生物檢驗及文件管理。電話：0451-53656774。E-mail：tdm801010@163.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：食品藥品檢驗及實驗室管理。電話：0451-53656774。E-mail：zhangxiaoning761204@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.07.39