策力木格，張小峰，蘇都娜，聶 波，侯彥宏，松 林#a，圖 雅（.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)蒙醫(yī)藥學(xué)院，呼和浩特000；.內(nèi)蒙古民族大學(xué)蒙醫(yī)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古通遼 08005；.北京中醫(yī)藥大學(xué)科研處，北京 00700；4.中國中醫(yī)科學(xué)院，北京 00700）

·綜述講座·

血清藥物化學(xué)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀Δ

策力木格1＊，張小峰1，蘇都娜2，聶 波3，侯彥宏3，松 林1#a，圖 雅4#b（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)蒙醫(yī)藥學(xué)院，呼和浩特010110；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)蒙醫(yī)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古通遼 028005；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)科研處，北京 100700；4.中國中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700）

目的：為進(jìn)一步深入開展血清藥物化學(xué)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用提供參考。方法：以“血清藥物化學(xué)”“中藥”“藥效物質(zhì)基礎(chǔ)”“Serum pharmacochemistry”“Traditional Chinese medicine”“Material basis of efficacy”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2004年1月－2016年4月在PubMed、SpringerLink、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對血清藥物化學(xué)研究的關(guān)鍵技術(shù)和在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用概況進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)184篇，其中有效文獻(xiàn)41篇。血清藥物化學(xué)研究的關(guān)鍵技術(shù)在于含藥血清的制備及其一系列分析手段的確定，包括口服樣品成分的分析及品質(zhì)評價、實(shí)驗(yàn)動物的選擇、給藥方案的確定、采血時間及采血方式的確定、含藥血清樣品的前處理及血清樣品分析方法的選擇等方面。血清藥物化學(xué)的研究為鑒定中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和完善中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、中藥給藥方案的規(guī)范化及對新藥開發(fā)等中藥領(lǐng)域的應(yīng)用提供了技術(shù)支持，已取得顯著成果，但也存在含藥血清的制備方法不成熟、對檢測儀器的精密度要求高等不足之處。今后應(yīng)重點(diǎn)探討進(jìn)入體內(nèi)的化學(xué)成分群與中藥固有化學(xué)成分群之間的關(guān)系。

中藥；血清藥物化學(xué)；應(yīng)用現(xiàn)狀

究模式和研究方法走出困境，給中藥現(xiàn)代化、標(biāo)準(zhǔn)化和國際化提供了新的研究方法。筆者以“血清藥物化學(xué)”“中藥”“藥效物質(zhì)基礎(chǔ)”“Serum pharmacochemistry”“Traditional Chinese medicine”“Material basis of effica-cy”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2004年1月－2016年4月在PubMed、SpringerLink、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)184篇，其中有效文獻(xiàn)41篇?，F(xiàn)對血清藥物化學(xué)研究的關(guān)鍵技術(shù)和在中藥領(lǐng)域中的應(yīng)用概況進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步深入研究血清藥物化學(xué)在中藥中的應(yīng)用提供參考。

1 血清藥物化學(xué)研究的關(guān)鍵技術(shù)

血清藥物化學(xué)研究的關(guān)鍵技術(shù)在于含藥血清的制備及其一系列分析手段的確定，包括口服樣品成分的分析及品質(zhì)評價、實(shí)驗(yàn)動物的選擇、給藥方案的確定、采血時間及采血方式的確定、含藥血清樣品的前處理及血清樣品分析方法的選擇等幾個方面。

在對口服樣品進(jìn)行成分分析及品質(zhì)評價時，需建立給藥前藥物樣品的全成分指紋圖譜，明確給藥樣品中所含原型成分的同時，測定主要成分的含量，控制給藥樣品質(zhì)量的穩(wěn)定性和均一性，保證研究結(jié)果的實(shí)用性及可重現(xiàn)性[1]。在選擇實(shí)驗(yàn)動物時，依據(jù)所研究中藥所含有的成分，從動物對藥物作用的選擇性角度去考慮，主要選擇藥物體內(nèi)過程與人相似，從而選擇能夠模擬人體內(nèi)代謝過程的動物[2]。選擇大鼠[3-5]為實(shí)驗(yàn)動物的研究居多，還有部分選擇小鼠[6]、家兔、豚鼠等，也有個別選擇犬[7-8]或雞。給藥方案及采血時間的確定是為了達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，從而便于藥物作用機(jī)制的研究。具體給藥方式及采血時間應(yīng)按照受試藥物及實(shí)驗(yàn)動物的不同以及預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果來確定。由于血清樣品中內(nèi)源性雜質(zhì)多、樣品濃度低、樣品量受限，所以需要分離基質(zhì)和共存的干擾物質(zhì)，經(jīng)過分離、純化和富集等前處理后再測定有效成分[9]。常用的血清處理方法包括沉淀蛋白法和純化富集法。沉淀蛋白時可加入和水相混合的有機(jī)溶劑，如甲醇、乙腈等[10]；也可加入強(qiáng)酸，熱水浴法去除蛋白。純化富集方法有液-液萃取法、固相萃取法[11]及超濾法等。在進(jìn)行前處理方法選擇時，主要考慮濃縮富集能夠使待測成分有效地從樣品基質(zhì)中釋放出來，并制成便于分析測定的穩(wěn)定試樣[9]。在選擇血清樣品的分析方法時，依據(jù)檢測物質(zhì)的理化性質(zhì)等選擇對成分分離能力較好、檢測較為靈敏的分析技術(shù)，包括氣相色譜法、氣-質(zhì)聯(lián)用法[12]、高效液相色譜法[13]、液-質(zhì)聯(lián)用法[14-15]、毛細(xì)管電色譜法、薄層掃描法、分光光度法、原子吸收光譜法等。

2 血清藥物化學(xué)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用概況

2.1 在鑒定中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)中的應(yīng)用

中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究是中藥現(xiàn)代化研究的核心，但由于中藥所含成分的復(fù)雜性及各成分間相互關(guān)系的復(fù)雜性，以及藥物與人體相互關(guān)系的復(fù)雜性，導(dǎo)致中藥現(xiàn)代化發(fā)展面臨著如藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確等問題。雖然中藥成分眾多，體內(nèi)吸收、代謝過程復(fù)雜，但只有那些被消化、吸收進(jìn)入血液的成分及其代謝產(chǎn)物才有發(fā)揮藥效的可能。黃財順等[16]查閱了2003－2013年關(guān)于中藥血清藥物化學(xué)的研究文獻(xiàn)，對統(tǒng)計出的88個中藥復(fù)方或單味中藥運(yùn)用血清藥物化學(xué)方法進(jìn)行了研究，共檢測到血中移行成分970個，其中原型成分582個，代謝產(chǎn)物388個；鑒定結(jié)構(gòu)的原型成分270個，占入血原型成分的46.4%；鑒定結(jié)構(gòu)的代謝產(chǎn)物37個，占代謝產(chǎn)物的9.53%；80.37%的被鑒定結(jié)構(gòu)的原型成分有活性報道。2.1.1 在單味中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究中的應(yīng)用 吳賢波等[17]對比分析烏梅給予大鼠后的入血成分及其代謝產(chǎn)物，得出烏梅藥材原型入血的成分有3個，入血后的代謝產(chǎn)物有10個。五味子的13個成分進(jìn)入血液中，其中8個為藥材原型成分，5個為代謝產(chǎn)物[18]。馬琰巖等[19]為明確浙貝母藥物吸收入血的有效物質(zhì)，采用血清藥物化學(xué)方法檢測到9個已知成分，其中6個成分被吸收入血。付燕偉等[20]在細(xì)氈毛忍冬乙醇提取物的含藥血清中發(fā)現(xiàn)了8個移行成分，其中2個為原型成分，6個是代謝產(chǎn)物。田友清等[21]結(jié)合血清藥物化學(xué)及血清藥理學(xué)的方法研究香青蘭保護(hù)心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷的物質(zhì)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)香青蘭在血清中出現(xiàn)4個移行成分，其中3個為原型成分，1個可能為代謝產(chǎn)物；與模型組或空白血清組比較，香青蘭提取物、含藥血清及不同因素影響下的血清處理物能顯著降低缺氧/復(fù)氧心肌細(xì)胞乳酸脫氫酶釋放量和丙二醛含量（P＜0.05或P＜0.01），顯著增強(qiáng)總超氧化物歧化酶活性及細(xì)胞活力（P＜0.05或P＜0.01）；最終認(rèn)為香青蘭提取物4個入血成分可能為香青蘭保護(hù)心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷的物質(zhì)基礎(chǔ)。此外，還有葛根有效成分的研究[22]。

2.1.2 在中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究中的應(yīng)用 肖作奇等[23]對盆炎靈進(jìn)行血清藥物化學(xué)研究的結(jié)果顯示，盆炎靈血清中可檢出19個移行成分，含藥肝中發(fā)現(xiàn)7個成分，含藥腎中發(fā)現(xiàn)8個成分，含藥子宮中發(fā)現(xiàn)2個成分。唐鋒等[24]結(jié)合血清藥物化學(xué)和血清藥理學(xué)相結(jié)合的方法探討麻黃附子細(xì)辛湯抗炎和免疫抑制的物質(zhì)基礎(chǔ)，結(jié)果顯示，大鼠血清中有32個成分，其中27個為原型成分（10個來自麻黃，13個來自附子，4個來自細(xì)辛），其他5個為未知成分。李強(qiáng)等[25]對三黃湯的血清藥物化學(xué)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，三黃湯的血中移行成分主要來源于菌陳和黃芩。He JL等[26]從附子湯血清中檢測出19個皂苷類成分及16個生物堿類成分。雷志丹等[27]從舒胸片血清中檢出15個血中移行成分。戴琪等[28]對大青龍湯抗流感病毒有效部位正丁醇萃取物的血清藥物化學(xué)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，含藥血清指紋圖譜呈現(xiàn)45個指紋峰，其中25個為原型成分，2個指紋峰被指認(rèn)為甘草苷和甘草酸單銨鹽。劉菊燕等[29]利用血清藥物化學(xué)研究復(fù)方制劑瀉肺平喘靈的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，檢測并鑒定出大鼠血中移行成分18個，其中10個成分被機(jī)體直接吸收入血，其余8個可能為原型成分經(jīng)過機(jī)體代謝新產(chǎn)生的成分。桑冉等[30]對骨疏靈血清藥物化學(xué)進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)，有21個入血成分，其中11個來自該復(fù)方的原型，4個是新產(chǎn)生的物質(zhì)，其余均為代謝物。此外，還有當(dāng)歸補(bǔ)血湯[31]、少腹逐瘀湯[8]、茵陳術(shù)附湯[32]、生脈散[33]、芍藥甘草湯[34]等有效成分檢測的報道。

2.2 在闡明中藥復(fù)方配伍機(jī)制中的應(yīng)用

由于中藥復(fù)方組成復(fù)雜，多數(shù)是口服給藥，藥物經(jīng)過消化道吸收、分布等過程，真正起到藥效作用的物質(zhì)跟提取出來的成分不完全相同，這些因素在一定程度上造成對其配伍規(guī)律研究的滯后。近年來，應(yīng)用血清藥物化學(xué)的方法研究復(fù)方配伍機(jī)制已經(jīng)取得了一些成果。楊波等[35]應(yīng)用血清藥物化學(xué)的方法對酸棗仁湯不同配伍對其血中移行成分的影響進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)，酸棗仁湯血中移行成分7個，這些血中移行成分在全方配伍的情況下可被機(jī)體選擇性吸收。

2.3 在完善中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)中的應(yīng)用

通過中藥血清藥物化學(xué)確定中藥真正入血直接發(fā)揮作用的成分，以此為指標(biāo)建立國際標(biāo)準(zhǔn)化的定性、定量方法，從而使中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)化。王亞麗等[36]通過血清藥物化學(xué)鑒定當(dāng)歸的血中移行成分，認(rèn)為目前只以阿魏酸一種指標(biāo)成分并不足以控制當(dāng)歸質(zhì)量。Chen HG等[37]通過血清藥物化學(xué)的方法建立了黃芪顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 在中藥給藥方案規(guī)范化中的應(yīng)用

中藥給藥方案主要包括確定的劑型、給藥途徑、給藥劑量、給藥間隔、給藥時機(jī)和療程及藥物的配伍等。傳統(tǒng)中藥的服用通常沒有規(guī)定的用藥時間、給藥時間間隔，也無嚴(yán)格的給藥劑量和療程說明，一般按照醫(yī)師個人的經(jīng)驗(yàn)來制訂，而科學(xué)給藥方案的設(shè)計應(yīng)該是基于人體血藥濃度的檢測來實(shí)現(xiàn)的。

2.5 在新藥開發(fā)中的應(yīng)用

從植物藥、動物藥、礦物藥中提取有效成分或有效成分群是開發(fā)中藥新藥的重要途徑。根據(jù)血清藥物化學(xué)的方法分析血清中藥源性的小分子物質(zhì)及其次生代謝產(chǎn)物，結(jié)合血清藥理學(xué)的方法驗(yàn)證其藥理作用，從而獲得有效成分或有效成分群，再以此有效成分或有效成分群為原料進(jìn)行新藥開發(fā)與申報是指導(dǎo)新藥開發(fā)的一條較好的思路。比如在棗提取物化學(xué)成分和紅棗灌胃大鼠血清化學(xué)成分的比較時新發(fā)現(xiàn)了17種成分[38]。

3 結(jié)語

中藥血清藥物化學(xué)跳過了中藥在體內(nèi)復(fù)雜的代謝過程，將研究目標(biāo)直接定為入血成分，更大程度上模擬了藥物的人體代謝過程，實(shí)現(xiàn)體外試驗(yàn)的有效性。采用血清藥物化學(xué)的方法在基本能檢測鑒定出中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的同時，可以進(jìn)一步分析配伍使原有的某些成分發(fā)生的量或質(zhì)的變化。但是血清藥物化學(xué)研究也存在不足之處，如含藥血清的制備方法不成熟、對檢測儀器的精密度要求高等，尚需不斷地進(jìn)行規(guī)范和完善[39]。血清藥物化學(xué)主要適用于研究通過血液而起治療作用的中藥[6]，如治療糖尿病、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、降血脂、改善或治療動脈硬化、抗病毒等藥物；不適用于有效成分不通過血液起作用的藥物，如一些外用藥、靶向制劑和直接刺激胃腸道的藥物。因此，血清藥物化學(xué)在血栓與止血領(lǐng)域的研究中受到限制[40]。

今后應(yīng)重點(diǎn)探討進(jìn)入體內(nèi)的化學(xué)成分群與中藥固有化學(xué)成分群之間的關(guān)系。另外，將微透析技術(shù)用于血樣的采集分析能夠達(dá)到活體連續(xù)取樣、實(shí)時監(jiān)測、定量分析、采樣量小及微創(chuàng)等技術(shù)要求[41]。

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R284；R285

A

1001-0408（2017）07-0978-04

2016-06-17

2016-08-05）

（編輯：余慶華）

國家自然科學(xué)基金資助項目（No.81360677，81274192）

＊碩士研究生。研究方向：蒙藥配伍規(guī)律。E-mail：875061667@ qq.com

#a通信作者：教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：蒙藥配伍規(guī)律與炮制規(guī)范化。電話：0471-6657613。E-mail：songlinwps@163.com

#b通信作者：教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：民族藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。電話：010-64014411。E-mail：tuya126@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.07.33

血清藥物化學(xué)是一門基于檢測含藥血清中藥源性物質(zhì)從而研究藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的新學(xué)科[1]。自20世紀(jì)90年代以來，我國血清藥物化學(xué)研究迅速發(fā)展，并取得了許多有價值的研究成果，使得傳統(tǒng)中藥及中藥復(fù)方的研