陳愛萍，姜東成，朱雪萍，戴云志

(南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司，南京 210029)

藥物制劑

粉末包衣技術(shù)制備替比培南酯細(xì)粒劑

陳愛萍，姜東成，朱雪萍，戴云志

(南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司，南京 210029)

目的：制備替比培南酯細(xì)粒劑。方法：采用流化床粉末包衣技術(shù)，以乙基纖維素混懸液、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1)水分散體、羥丙甲纖維素E5和滑石粉為包衣材料，采用正交試驗(yàn)法考查了不同配比的包衣材料對(duì)替比培南酯細(xì)粒劑的體外溶出行為的影響。結(jié)果：優(yōu)化后的包衣處方為乙基纖維素混懸液∶丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1)水分散體∶羥丙甲纖維素E5∶滑石粉=100∶100∶30∶100。結(jié)論：成功制備了替比培南酯細(xì)粒劑，其體外溶出行為和原研品基本一致。

替比培南酯，粉末包衣

替比培南酯(tebipenempivoxil)為碳青霉烯類抗生素[1]，是第一個(gè)用于肺炎鏈球菌抗藥株感染，包括持續(xù)性中耳炎和細(xì)菌性肺炎的培南類藥物，也是第一個(gè)口服的碳青霉烯類藥物。替比培南酯的抗菌譜廣、活性強(qiáng)，對(duì)大多數(shù)臨床分離的菌株均表現(xiàn)出比青霉素及頭孢類抗生素更強(qiáng)的抗菌活性。與其他注射用碳青霉烯類抗生素相比，也表現(xiàn)出同等或更強(qiáng)的抗菌活性且耐藥發(fā)生率小[2，3]。

替比培南酯細(xì)粒劑由日本明治制果公司研制，于2009年4月上市，商品名：オラペネム○R小児用細(xì)粒10%，用于兒科患者肺炎、中耳炎和副鼻腔炎治療，目前用于成人上呼吸道和耳鼻喉感染治療正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。

替比培南酯難溶于水，味極苦，制備成普通顆粒劑兒童服藥依從性差，采用粉末包衣技術(shù)制備成特殊包衣的細(xì)粒劑，其顆粒更小，在溫水中幾乎不溶出，但在胃中迅速溶出，15 min溶出度大于85%。不但達(dá)到快速起效的目的，且適宜兒童服用，依從性較高。

1 儀器與試藥

WBF-1G流化床(重慶英格科技有限公司)，ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀(天津天大天發(fā)科技有限公司)，UV2600紫外可見分光光度計(jì)(日本島津公司)，BS-224S 型精密分析天平(賽多利斯有限公司)。替比培南酯(自制，批號(hào)20140401)，微晶纖維素(安徽山河藥用輔料有限公司)，羥丙甲纖維素(安徽山河藥用輔料有限公司)，乙基纖維素混懸液(天津愛易勒醫(yī)藥材料有限公司)，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1)水分散液(Evonik Rohm GmbH)，滑石粉(廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 替比培南酯細(xì)粒劑體外溶出度的紫外分光光度法測定

2.1.1 溶液的制備

2.1.1.1 對(duì)照品溶液制備 取替比培南酯適量加水配制成約11 μg/ml的溶液。

2.1.1.2 樣品溶液制備 取替比培南酯適量和處方比例的輔料，混勻，加水配制成約18 μg/ml的溶液，過濾。

2.1.1.3 空白溶液制備 取處方比例的輔料約20 mg，加水至50 ml，搖勻，過濾。

2.1.2 測定波長的選擇 分別取上述3種溶液，在200～800 nm的波長范圍內(nèi)進(jìn)行紫外掃描，結(jié)果替比培南在321 nm處有最大吸收，空白輔料不干擾本品的測定。

2.1.3 線性關(guān)系的考查 精密稱取替比培南酯對(duì)照品約15 mg，加水稀釋制成每1 ml中約含替比培南110 μg的溶液，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液。分別精密量取0.1、0.2、0.5、1.0、2.0和5.0 ml對(duì)照品儲(chǔ)備液，置10 ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品系列濃度溶液，于323 nm處測定吸光度，以替比培南酯濃度C(μg/ml)為橫坐標(biāo)，以吸光度A為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得回歸方程為A=0.033C-0.002(r=1)。結(jié)果替比培南酯在1.11～55.34 μg/ml濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.1.4 精密度 精密移取“2.1.2”項(xiàng)下對(duì)照品儲(chǔ)備液1 ml置10 ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液，連續(xù)測定6次，記錄吸光度。RSD為0.13%，說明精密度良好。

2.1.5 回收率試驗(yàn) 按處方比例在空白輔料中分別加入相當(dāng)于主藥量80%、100%和120%的替比培南酯，每個(gè)濃度稱取3份樣品，配制8.8、11和13.2 μg/ml的供試品溶液，依法檢測，計(jì)算回收率。9份樣品的平均回收率為99.60%，RSD為0.85%，見表1。

表1 回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

2.1.6 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取濃度為11 μg/ml的樣品溶液室溫放置0、1、2、3、4、5和6 h測定，記錄吸光度。結(jié)果吸光度的RSD為1.57%，表明溶液穩(wěn)定性良好。

2.1.7 細(xì)粒劑體外溶出曲線的測定和相似因子的計(jì)算 照《中國藥典》2010年版二部附錄ⅩC溶出度測定法第二法槳法，轉(zhuǎn)速75 r/min。水為溶出介質(zhì)，溫度為37 ℃。于5、10、15、30、45、60、90、120、150和180 min取樣，補(bǔ)足取走的溶液。在323 nm的波長處測定吸光度，計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度。共測定12份樣品，以溶出時(shí)間為橫坐標(biāo)，累積溶出度為縱坐標(biāo)，繪制溶出曲線。同法測定原研品的溶出曲線，比較自制樣品和原研品的f2相似因子。

f2=50·log{[1+(1/n)∑t=1n(Rt-Tt)2]-0.5·100}

n—時(shí)間點(diǎn)數(shù)

Rt—原研品累積釋放度

Tt——自制樣品累積釋放度

2.2 包衣備用細(xì)粒劑的制備 稱取替比培南酯50 g與微晶纖維素PH101 400 g混合均勻，羥丙甲纖維素溶液為粘合劑，采用離心造粒法制備成40～120目的顆粒。

2.3 替比培南酯細(xì)粒劑的制備 設(shè)定乙基纖維素混懸液處方比例為100，按表1考查丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1)水分散體(尤特奇NE30D)、羥丙甲纖維素E5、滑石粉和乙基纖維素的不同比例的包衣液對(duì)體外溶出度的影響。稱取“2.2”項(xiàng)下包衣備用細(xì)粒各100 g，按照正交表處方進(jìn)行包衣試驗(yàn)，包衣增重為3%。按表2采用三因素三水平正交試驗(yàn)對(duì)薄膜包衣處方進(jìn)行篩選。

包衣液配制：將處方量羥丙甲纖維素E5加入適量水中，攪拌溶解后，將尤特奇NE30D加入到上述混懸液中，攪拌10 min，再將乙基纖維素混懸液和滑石粉分別加入到上述溶液中，攪拌均勻，最后加入適量的水，使包衣液含量為20%，攪拌均勻，備用。

包衣參數(shù)：采用流化床底噴包衣，蠕動(dòng)泵流量1.5 ml/min·kg-1，霧化壓力1.2 bar，風(fēng)量60 m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度40 ℃，調(diào)整烏斯特管高度至顆粒流化狀態(tài)均勻，進(jìn)行包衣。包衣結(jié)束后停止噴霧，流化干燥至水分2%以下。

表2 因素水平表

注：表中數(shù)據(jù)為相當(dāng)于乙基纖維素混懸液處方含量(100)的比例。

測定樣品在水中的溶出曲線，通過與原研品比較f2相似性因子，按表3和表4進(jìn)行統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析，確定最佳包衣處方。

表3 正交試驗(yàn)結(jié)果

表4 方差分析表

注：F0.05(2，2)=19

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：①各因素對(duì)包衣效果的影響次序?yàn)椋篈>B>C。②優(yōu)特奇NE30D的比例對(duì)包衣效果有顯著性影響，優(yōu)選的處方比例為100。③羥丙甲纖維素和滑石粉對(duì)包衣效果影響較小，羥丙甲纖維素優(yōu)選的處方比例為30，考慮到滑石粉在包衣過程中的抗粘作用，優(yōu)選滑石粉的處方比例為100。④通過上述試驗(yàn)，確定替比培南酯細(xì)粒劑包衣層的處方為：乙基纖維素混懸液∶丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1)水分散體∶羥丙甲纖維素∶滑石粉=100∶100∶30∶100。

3 討論

影響細(xì)粒劑包衣的處方參數(shù)通常包括細(xì)粒的性質(zhì)及包衣液的組成等。細(xì)粒的性質(zhì)，如松密度、流動(dòng)性、粒度等。粒度越小，在同樣的衣膜厚度下所需的包衣材料就越多，顆粒越疏松，表面越不規(guī)整，衣膜的完整性就越差，對(duì)于在溫水中緩釋在胃中速釋的細(xì)粒劑包衣制劑，其藥物的溶出速度在很大程度上取決于包衣膜的均勻性和厚度。本實(shí)驗(yàn)選擇乙基纖維素混懸液、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1)水分散體和羥丙甲纖維素作為包衣膜材，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果乙基纖維素混懸液、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1)水分散體形成的包衣膜可以有效的阻滯藥物的在水中的釋放，而羥丙甲纖維素又可調(diào)節(jié)本品在胃中快速溶出。

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1)水分散體中含有增塑劑，隨著包衣溫度的上升，細(xì)粒容易粘連，在包衣過程中，進(jìn)風(fēng)溫度不能超過40 ℃，物料溫度維持在30 ℃左右。

均勻的衣膜是顆?？焖傺h(huán)運(yùn)動(dòng)以及無數(shù)次的暴露于噴霧區(qū)的結(jié)果，包衣的方式和速率決定了包衣膜的完整性。為了控制粒度，使最小量包衣液達(dá)到最完整的包衣效果，我們采用流床化床底噴的方式進(jìn)行包衣；由于噴霧液滴的大小和噴霧狀態(tài)在很大程度上受包衣液黏度的影響，所以包衣液濃度較高時(shí)，容易引起粒子的聚結(jié)而不能形成均勻理想的衣膜，所以控制包衣液的固含量為約20%。

1 劉濤，臧遠(yuǎn)勝，修清玉. 碳青霉烯類抗生素研究進(jìn)展[J]. 中國新藥與臨床雜志，2013，32(12)：927-931

2 胡云建，陳東科，陶鳳榮，等. 替比培南酯的體外抗菌作用研究[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志，2012，28(12)：950-954

3 張文君，吳文芳，馮小龍. 新型口服碳青霉烯類抗菌藥物-泰吡培南酯[J]. 河北醫(yī)藥，2010，32(18)：2596-2599

2015-12-17

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