任平遠(yuǎn)，佘金燕，邱冬梅，聶一鑫

[健民集團(tuán)葉開泰國藥(隨州)有限公司，隨州 441300]

克傷痛氣霧劑拋射劑替代研究

任平遠(yuǎn)，佘金燕，邱冬梅，聶一鑫

[健民集團(tuán)葉開泰國藥(隨州)有限公司，隨州 441300]

目的：優(yōu)選拋射劑及用量，制備以四氟乙烷為拋射劑的中藥克傷痛氣霧劑。方法：以噴射速率、噴出量作為評價(jià)指標(biāo)，對拋射劑及用量進(jìn)行優(yōu)化，對成品進(jìn)行低溫、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。結(jié)果：對以四氟乙烷為拋射劑生產(chǎn)的克傷痛氣霧劑產(chǎn)品進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果顯示，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，符合氣霧劑制劑要求。結(jié)論：所選拋射劑性能穩(wěn)定可靠，適合克傷痛氣霧劑的生產(chǎn)。

氣霧劑，克傷痛，拋射劑，替代研究

急性軟組織扭挫傷在日常工作、生活、體育運(yùn)動等活動中極易發(fā)生，多見皮膚青紫瘀斑、血腫疼痛等癥，在國內(nèi)外發(fā)病率極高，是常見的運(yùn)動病、外傷科病癥，如不及時(shí)治療，極易引起后遺癥，部分有可能引起不必要的并發(fā)癥。克傷痛氣霧劑是一種治療急性軟組織扭挫傷的中藥制劑，該中藥制劑不僅起效快、使用方便，并且毒副作用小、療效確切。

傳統(tǒng)的克傷痛氣霧劑是以氟里昂12作為拋射劑，而氯氟烷烴 (CFCs)被世界環(huán)保組織公認(rèn)對大氣臭氧層有很強(qiáng)的破壞作用，已被世界發(fā)達(dá)國家所禁用[1]。因此本文以四氟乙烷(HFC-134a)為拋射劑[2,3]對克傷痛氣霧劑制備工藝進(jìn)行了研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 耐壓刻度試驗(yàn)管(80 ml)，冰箱，藥品加速試驗(yàn)箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司，型號：LHH-500SD)。

1.2 試劑及藥品 克傷痛氣霧劑 (自制，批號20150401，20150402，20150403)，藥用級四氟乙烷[中化近代環(huán)保(西安)有限公司]。所用試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 拋射劑的選擇

2.1.1 常見環(huán)保拋射劑的物理性質(zhì)比較 常見環(huán)保拋射劑與氟里昂12的主要特性見表1[4]。數(shù)據(jù)表明四氟乙烷與氟里昂12相比有較理想的熱力學(xué)參數(shù)和相對穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，無毒，臭氧消耗指數(shù)(ODP)值為0，溫室效應(yīng)指數(shù)較低，是較理想的拋射劑替代劑。

表1 常見環(huán)保拋射劑與氟里昂12的主要特性

2.1.2 四氟乙烷與藥液相溶性試驗(yàn) 取克傷痛搽劑藥液四份，每份38 ml，裝入四支依次編號的耐壓刻度試驗(yàn)管(80 ml)，分別充入二氧化碳、異丁烷、四氟乙烷、氟里昂12增加至42、43、44和45 ml，隨時(shí)觀察拋射劑充入量的變化對藥液狀態(tài)的影響。試驗(yàn)表明，四氟乙烷對藥液均有較好的相溶性，且四氟乙烷熱力學(xué)參數(shù)和化學(xué)穩(wěn)定更好；而以氟里昂12作拋射劑時(shí)，藥液與拋射劑明顯分層。因此擬選擇四氟乙烷作為本產(chǎn)品的拋射劑。見表2。

表2 拋射劑充入量對藥液狀態(tài)的影響

2.1.3 拋射劑對包裝材料的影響 取四氟乙烷充入氣霧劑罐中，每罐10 g，在60 ℃條件下放置10 d，分別于0、5、10和15 d取樣，檢測包材有無顯著變化及泄漏情況。結(jié)果表明，拋射劑對包裝材料無影響。見表3。

表3 拋射劑對包裝材料的影響

2.2 克傷痛氣霧劑制備工藝研究

2.2.1 藥液與拋射劑比例篩選 取藥液裝入75 ml氣霧劑罐中，每罐38 ml，分別充入四氟乙烷至39、40、41、42和43 g各5罐，各取2罐檢測噴射速率、噴出總量。結(jié)果見表4。從表4可以看出，每38 ml藥液充入5.5 g四氟乙烷，產(chǎn)品性能質(zhì)量不低于標(biāo)準(zhǔn)要求，但考慮到原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、包裝的泄漏及產(chǎn)品在較低溫度下的情況，本試驗(yàn)仍選用四氟乙烷的使用量(重量)為6.5 g/38 ml。

表4 拋射劑含量對藥液的影響

2.2.2 四氟乙烷與氟里昂12對產(chǎn)品主要質(zhì)量特性的影響 取藥液裝入75 ml氣霧劑罐10罐中，每罐38 ml，平均分成兩組，每組分別充入四氟乙烷和氟里昂12至40 g，檢查每組樣品噴射速率(g/s)、噴出總量(%)及間隔4 h后的噴出情況。結(jié)果見表5。試驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)克傷痛氣霧劑以四氟乙烷作拋射劑時(shí)，噴射速率與噴出總量值均較高，且每次噴出量相對穩(wěn)定；而以氟里昂12作拋射劑時(shí)，噴射速率與噴出總量值均較低，且每次噴出量不穩(wěn)定，需在時(shí)時(shí)振搖下才能獲得較理想的噴射速率與噴出總量值。

表5 四氟乙烷和氟里昂12 對產(chǎn)品主要質(zhì)量特性的影響

2.2.3 四氟乙烷對充氣設(shè)備的影響 在批量生產(chǎn)中觀察設(shè)備運(yùn)行情況，發(fā)現(xiàn)每充入四氟乙烷約3 100次后，充氣頭由于空氣中水份的影響，易結(jié)冰影響充氣密封性，進(jìn)而影響產(chǎn)品的整體質(zhì)量。因此，每生產(chǎn)3 000瓶后，應(yīng)停止充氣10 min以上，以使充氣頭回復(fù)到原來的狀況。

2.3 克傷痛氣霧劑穩(wěn)定性研究

2.3.1 低溫穩(wěn)定性 取三批四氟乙烷作拋射劑的中試樣品，置冰箱內(nèi)，在-18 ℃±2 ℃條件下，進(jìn)行加速試驗(yàn)，分別于第0、1、2、3和6個(gè)月取樣檢查。結(jié)果見表6。

表6 低溫穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

2.3.2 加速度穩(wěn)定性 取三批四氟乙烷作拋射劑的中試樣品，置加速試驗(yàn)箱內(nèi)，在40 ℃±2 ℃，相對濕度75%條件下，進(jìn)行加速試驗(yàn)，分別于第0、1、2、3和6個(gè)月取樣檢查。結(jié)果見表7。

穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，三批克傷痛氣霧劑產(chǎn)品在 6個(gè)月低溫及加速穩(wěn)定性試驗(yàn)條件下噴射速率均不低于0.40 g/s，噴出總量符合《中國藥典》不低于標(biāo)示裝量 85%的要求，其他質(zhì)量指標(biāo)均符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

表7 加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

以四氟乙烷作為克傷痛氣霧劑拋射劑，與藥液相互混溶不分層，產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)優(yōu)于以氟里昂12作拋射劑生產(chǎn)的克傷痛氣霧劑，且新拋射劑毒性低，患者使用更安全。

因該產(chǎn)品含多量樟腦，為防止在低溫時(shí)析出結(jié)晶，影響噴出速率與噴出總量，因此應(yīng)進(jìn)行低溫穩(wěn)定性試驗(yàn)。低溫穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，以四氟乙烷作為克傷痛氣霧劑拋射劑，溶解性好，不易形成結(jié)晶。

1 丁立, 張鈞壽, 游一中，等. 藥用氣霧劑拋射劑的替代：從CFC到HFA[J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2001,25(2):93-95

2 劉小清. 新型拋射劑HFA的應(yīng)用研究[J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2003,27(2):92-95

3 廖永紅, 曾憲民. 以氫氟烷為拋射劑的定量吸入氣霧劑研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào), 2006, 41(3):197-202

4 Gareth Robinson. 適用于MDI的拋射劑-當(dāng)前符合特殊標(biāo)準(zhǔn)的新型藥用拋射劑[J]. 氣霧劑通訊, 2006,1:31-33

Alternative propellant for Keshangtong aerosol

Ren Pingyuan, She Jinyan, Qiu Dongmei, Nie Yixin

(Jianmin Group Yekaitai Chinese Medicine(Suizhou) Co LTD,Suizhou 441300)

Objective：To choose a propellant and to determine the amount of the propellant used in an aerosol named by Keshantong. Methods：The propellant and the amount of the propellant were optimized by assessing injection rate and discharging rate. The finished product was analyzed by a low temperature test and accelerated stability test. RESULTS: In the accelerated stability test of Keshangtong aerosol, the product with tetrafluoroethane as a propellant showed satisfying quality.Conclusions: The Propellant we have chosen is stable and reliable, which is suitable for the production of Keshangtong aerosol.

aerosol，Keshangtong，propellant，alternative study

2016-09-13

R944.7

A

1006-5687(2016)05-0006-03