黃振君，李 宣，宋艷志，李 靜，孫 晶，鄧意輝

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唾液酸修飾的地塞米松棕櫚酸酯脂質體抗小鼠體內(nèi)S180腫瘤作用的研究

黃振君，李 宣，宋艷志，李 靜，孫 晶，鄧意輝*

（沈陽藥科大學藥學院，遼寧沈陽 110016）

目的 將糖皮質激素（glucocorticoids，GC）靶向遞送至腫瘤微環(huán)境，并抑制其中的炎性反應以實現(xiàn)腫瘤治療。方法制備唾液酸（sialic acid，SA）修飾的GC類藥物地塞米松棕櫚酸酯脂質體，使用小鼠S180肉瘤模型，以質量分數(shù)5%葡萄糖、非靶向的乳劑和脂質體為對照，采用多個參數(shù)綜合評價不同劑量SA修飾脂質體的體內(nèi)抗腫瘤作用。結果非靶向乳劑和脂質體均具有一定的腫瘤抑制作用，而SA修飾的脂質體抗腫瘤療效更優(yōu)。不同劑量靶向脂質體的腫瘤治療作用以5.0 mg·kg-1為最佳。該組的腫瘤體積抑瘤率為(83.4 ± 4.0)%，腫瘤曲線下面積抑瘤率為79.9%，試驗期內(nèi)小鼠生存率為83.3%。結論利用GC抗炎活性能發(fā)揮較好的腫瘤治療作用，而腫瘤微環(huán)境和機體免疫系統(tǒng)是其中的兩個關鍵因素。

藥劑學；靶向脂質體；機體免疫系統(tǒng)；糖皮質激素；抗炎作用；腫瘤微環(huán)境

在過往的數(shù)百年中，隨著人們對腫瘤認識的加深，腫瘤的治療策略也取得了一定進展[1]。雖然目前臨床形勢不容樂觀，但人們從未放棄對根本解決腫瘤問題的執(zhí)著追求。近年來，研究者們已經(jīng)逐漸將目光聚焦到與腫瘤密切相關的微環(huán)境上[2]。文獻報道，腫瘤微環(huán)境一旦形成，便伴隨著大量炎性相關因子的產(chǎn)生[3]。眾多免疫細胞亦趨化而至，它們大部分是腫瘤生長的“幫兇”，甚至是主導者[3-5]。值得注意的是，腫瘤微環(huán)境與炎癥部位的免疫細胞類型幾乎一致，表明腫瘤與炎癥關系密切[3, 6]。基于以上認識，作者提出，干預腫瘤部位炎性反應將成為極具潛力的腫瘤治療手段。

糖皮質激素（glucocorticoids，GC）作為抗炎藥物已有超過半個世紀的臨床應用歷史[7]。近年來，將GC包封進入長循環(huán)脂質體中用于腫瘤治療的研究取得了一定進展[8-10]。但在臨床上，GC的應用局限于腫瘤的輔助治療[7]。究其原因，GC不僅是一個抗炎藥物，還是一個強烈的免疫抑制劑；它不僅抑制了腫瘤微環(huán)境的炎性反應，還制約了機體免疫系統(tǒng)正常功能的發(fā)揮。該事實表明，機體免疫系統(tǒng)在腫瘤治療中發(fā)揮著不可缺少的作用。因此，使用GC治療腫瘤時應減少其對機體免疫系統(tǒng)功能的干擾。在此方面，靶向藥物遞送系統(tǒng)的應用或能奏效。本課題組前期研究表明，唾液酸（sialic acid，SA）修飾的馬來酸匹杉瓊脂質體靶向于腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關巨噬細胞（tumor associated macrophages，TAMs），不僅獲得了良好的抗腫瘤療效，且試驗動物的生存質量得到保障[11]。基于以上成果，作者在本研究中使用SA修飾的靶向脂質體包載GC類藥物地塞米松棕櫚酸酯（dexamethasone palmitate，DMP），采用免疫功能正常的小鼠建立S180腫瘤模型，考察SA修飾DMP脂質體的體內(nèi)抗腫瘤效應，并探究抑制腫瘤微環(huán)境炎性反應與保全機體免疫系統(tǒng)在腫瘤治療中的重要作用，以期為腫瘤靶向藥物遞送及腫瘤免疫療法提供新思路。

1 儀器與材料

DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義英峪予華儀器廠），JY92-2D超聲波細胞粉碎機（寧波新芝科器研究所），NICOMP-380激光粒度測定儀（美國Particle Sizing Systems公司），BS124s電子分析天平（德國Sartorius公司），聚碳酸酯膜（上海豪夏科技有限公司），XDS-1B倒置顯微鏡（重慶光電儀器有限公司）。

唾液酸-十八胺(sialic acid-octadecylamine，SA-ODA，自制），地塞米松棕櫚酸酯(自制），氫化大豆磷脂（hydrogenated soybean phosphatidylacholine，HSPC，德國Lucas Meyer公司），膽固醇（cholesterol，CH，南京新百藥業(yè)有限公司），二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（2000）單甲醚（-(carbonyl-methoxy polyethylene glycol-2000)-1,2-distearoyl- sn-glycero-3-phosphoethanol- amine，DSPE-PEG2000，美國Genzyme公司），利美達松?地塞米松棕櫚酸酯注射液（韓國 Mitsubishi Tanabe Pharma公司），質量分數(shù)5%葡萄糖注射液（山東辰欣藥業(yè)有限公司），滅菌注射用水（石家莊石藥集團有限公司），其余試劑（分析純，市售）。

小鼠肉瘤S180細胞株（中國醫(yī)科大學）。昆明種小鼠，體質量18~22 g，雄性，沈陽藥科大學實驗動物中心提供，合格證號 211002300002467。

2 方法與結果

2.1 DMP脂質體的制備

按表1處方稱取脂質體膜材及藥物DMP置于10 mL西林瓶中，以處方量體積10%的無水乙醇于65 ℃水浴攪拌溶解。待膜材及藥物溶解后，敞開體系，繼續(xù)攪拌，以揮除大部分無水乙醇。將預熱至相同溫度的200 mmol·L-1檸檬酸-檸檬酸鈉溶液（pH值4.0）以4 mL· min-1的速度注入膜材中。65 ℃水浴攪拌20 min，得到脂質體初品。將初品探頭超聲，超聲功率和時間為200 W 2 min 、400 W 4 min，然后依次通過0.80、0.45和0.22 μm微孔濾膜，即得非靶向的DMP脂質體（non-targeted DMP liposome，NT-DMP-L）及SA修飾的DMP靶向脂質體（SA-modified DMP liposome，SA-DMP-L）混懸液（含DMP 2.5 g·L-1）。

Table 1 Compositions of liposomal DMPs

將NT-DMP-L以及SA-DMP-L以蒸餾水稀釋至適宜濃度后，動態(tài)光散射法測定脂質體的平均粒徑，測定波長為632.8 nm，測定角為90°。結果NT-DMP-L和SA-DMP-L的平均粒徑分別為（127.4 ± 3.2）nm和（120.3 ± 2.5）nm。

2.2 S180瘤株的接種

將液氮中保存的S180細胞凍存管取出后迅速置于37 ℃溫水中復蘇。將復蘇的S180細胞懸液接種于小鼠腹腔內(nèi)，每只0.2 mL，7 d后，無菌條件下抽取腹水。于倒置顯微鏡下計數(shù)，腫瘤細胞活度大于95%，加生理鹽水稀釋成細胞混懸液，調(diào)整稀釋倍數(shù)使混懸液的腫瘤細胞數(shù)為每毫升1.8×107個。將腫瘤細胞混懸液接種于正常小鼠右前腋窩的皮下組織，每只0.2 mL，共接種36只。

2.3 給藥方案

將36只接種S180腫瘤的小鼠隨機分為6組，每組6只。分別為對照組（control，質量分數(shù)5%葡萄糖注射液，10 mL·kg-1）、非靶向的利美達松市售乳劑組（NT-DMP-E，劑量為5.0 mg·kg-1DMP）、非靶向脂質體組（NT-DMP-L，劑量為5.0 mg·kg-1DMP）、靶向脂質體低劑量組（SA-DMP-L(l)，2.5 mg·kg-1DMP）、靶向脂質體中劑量組（SA-DMP-L(m)，5.0 mg·kg-1DMP）和靶向脂質體高劑量組（SA-DMP-L(h)，10.0 mg·kg-1DMP）。各組小鼠均于腫瘤體積達到100 mm3后，即接種后第6天開始尾靜脈注射給藥，每3天1次，共給藥4次（即接種后第6、9、12、15天）。治療期間每天記錄小鼠死亡情況，隔天稱量小鼠體質量并測量腫瘤長徑（a）和短徑（b），計算腫瘤體積（）。

2.4 評價指標

腫瘤體積（tumor volume，，mm3）：=0.5′a′b2；

腫瘤生長曲線下面積（area under tumor growth curve，AUTGC，mm3·d）：使用Graphpad Prism version 5.1軟件的area under curve積分方法進行計算；

體積抑瘤率（tumor inhibition rate determined by tumor volume，TIRV，%）：TIRV=（control groupBBBBBBB B-treated group）/control group′100%；

腫瘤生長曲線下面積抑瘤率（tumor inhibition rate determined by area under tumor growth curve，TIRAUTGC，%）：TIRAUTGC=（control group-treated group）/control group′100%；

生存分析（survival analysis）：使用Graphpad Prism version 5.1軟件的Kaplan-Meier方法進行生存分析；

體質量（body mass，g）。

2.5 S180小鼠體內(nèi)抗腫瘤效應綜合評價

2.5.1腫瘤生長曲線的制備與腫瘤抑制率的測定

將各治療組所記錄的腫瘤體積對接種后天數(shù)作圖，結果見圖1、2。

?—Control; ?—NT-DMP-E; p—NT-DMP-L; ?—SA-DMP-L(m)

?—Control; ?—SA-DMP-L(l); p—SA-DMP-L(m); ?—SA-DMP-L(h)

由圖1可見，相比對照組，NT-DMP-E、NT-DMP-L和SA-DMP-L(m)治療組能不同程度地抑制S180荷瘤小鼠的腫瘤生長。其腫瘤抑制作用強弱順序為：SA-DMP-L(m) > NT-DMP-L > NT-DMP-E，說明DMP脂質體的抗腫瘤效應要優(yōu)于DMP乳劑，且SA的修飾能顯著提高該脂質體的腫瘤抑制活性（< 0.05）。圖2則進一步反映了SA-DMP-L抗腫瘤作用的量效關系。3個給藥劑量中，給藥劑量為5.0 mg·kg-1的SA-DMP-L(m)組腫瘤療效最佳。后兩者抗腫瘤作用強弱順序為：SA-DMP-L(h) > SA-DMP-L(l)，但這種優(yōu)勢隨著時間延長逐漸減弱。第15天后SA-DMP-L(h)組平均腫瘤體積開始較快速地增長，至第20天時，與SA-DMP-L(l)組平均腫瘤體積相當。具體的腫瘤抑制率數(shù)據(jù)見表2。

Table 2 Tumor inhibition rates of S180-bearing mice treated with DMP formulations. (Data were presented as (±s, n=1-6)

表2 地塞米松棕櫚酸酯脂質體治療的S180荷瘤小鼠腫瘤抑制率(±s, n=1~6)

Table 2 Tumor inhibition rates of S180-bearing mice treated with DMP formulations. (Data were presented as (±s, n=1-6)

Treatment groupφTIRV / %TIRAUTGC / % NT-DMP-E25.9 ± 34.025.9 NT-DMP-L42.3 ± 10.841.6 SA-DMP-L(l)56.3 ± 6.852.2 SA-DMP-L(m)83.4 ± 4.079.9 SA-DMP-L(h)58.3 ± 11.066.6

由表2可知，無論是以體積抑瘤率計還是以腫瘤生長曲線下面積抑瘤率計，各給藥組的腫瘤抑制率大小順序均為：SA-DMP-L(m) > SADMP-L(h) > SA-DMP-L(l) > NT-DMP-L > NT-DMP-E。然而，以體積抑瘤率評價時，SA-DMP-L(h)組相比SA-DMP-L(l)組的優(yōu)勢并不明顯；而以腫瘤生長曲線下面積抑瘤率評價時，SA-DMP-L(h) 優(yōu)于SA-DMP-L(l)。

2.5.2 生存分析

將各治療組所記錄的小鼠生存率對接種后天數(shù)作圖，結果見圖3。

?—Control; ?—NT-DMP-E; p—NT-DMP-L; ?—SA-DMP-L(l); ?—SA-DMP-L(m); ?—SA-DMP-L(h)

采用Kaplan-Meier方法進行生存分析，結果顯示對照組、NT-DMP-E組、NT-DMP-L組和SA-DMP-L(l)組的中位生存時間分別為18.5、18.5、19和18 d，這4組間并無顯著性差異（> 0.05）。而SA-DMP-L(m)組和SA-DMP-L(h)組20 d的生存率分別為83.3%和66.7%，與對照組比較，顯著延長了荷瘤小鼠的生存時間（< 0.05）。

2.5.3 體質量試驗

將所記錄的各治療組荷瘤小鼠體質量對接種后天數(shù)作圖，結果見圖4、5。

?—Control; ?—NT-DMP-E; p—NT-DMP-L; ?—SA-DMP-L(m)

?—Control; ?—SA-DMP-L(l); p—SA-DMP-L(m); ?—SA-DMP-L(h)

由圖4可見，相比對照組，NT-DMP-E、NT-DMP-L和SA-DMP-L(m)治療組均抑制了荷瘤小鼠體質量的增長，且此三組間，DMP對小鼠體質量增長的抑制作用無顯著性差異（> 0.05）。圖5則反映了不同劑量SA-DMP-L對小鼠體質量的影響。結果顯示，SA-DMP-L對荷瘤小鼠體質量的影響具有明顯的劑量依賴性，即隨著DMP劑量的增長，SA-DMP-L對小鼠體質量的抑制作用也將增強。這種對小鼠體質量增長的抑制作用在高劑量（10 mg·kg-1DMP）時表現(xiàn)得非常顯著（< 0.01 v.s. Control）。

3 討論

3.1 腫瘤模型的選擇

異種移植性腫瘤模型是目前抗腫瘤藥物或制劑評價中應用廣泛的腫瘤模型，它通過將腫瘤移植于免疫缺陷動物而建立，如嚴重聯(lián)合免疫缺陷（severe combined immunodeficiency，SCID）小鼠和無胸腺裸鼠（nude mouse）。這種建立于免疫缺陷動物的腫瘤模型，弱化甚至忽視了機體免疫系統(tǒng)對腫瘤治療的影響。由于免疫系統(tǒng)在腫瘤治療中扮演著關鍵角色，并且臨床上腫瘤患者的免疫功能健全，因此在選擇評價抗腫瘤藥物及制劑的模型時，需要充分考慮藥物或制劑、腫瘤及機體免疫系統(tǒng)三者的關系及相互作用。本研究探討具有免疫抑制作用的GC在腫瘤治療中的作用，并期待能為臨床應用提供參考，故而選擇免疫功能正常的小鼠S180腫瘤模型進行試驗。作者認為，使用免疫健全動物建立腫瘤模型對于抗腫瘤藥物或制劑的篩選及評價至關重要。

3.2 SA修飾DMP脂質體抗腫瘤效應的分析

在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞除了被脈管系統(tǒng)纏繞外，還被成纖維細胞、免疫細胞、髓源抑制性細胞、腫瘤相關中性粒細胞以及TAMs等基質細胞所包圍[12]。大量試驗和臨床數(shù)據(jù)顯示，TAMs是微環(huán)境炎性反應最主要的締造者[13-15]，它們甚至可作為腫瘤不良預后的獨立指標[15]。作者認為，針對TAMs的炎性細胞本質，抗炎藥物（如GC）在腫瘤治療方面的應用值得期待。據(jù)文獻報道，GC類藥物潑尼松龍可以抑制腫瘤部位巨噬細胞（即TAMs）一系列促瘤活性，如分泌生長因子和促細胞分裂素以及血管生成促進作用等[8]，甚至能夠直接對腫瘤細胞產(chǎn)生凋亡誘導及增殖抑制的作用[9]。本研究中，作者使用SA修飾的DMP脂質體包載GC類藥物DMP，并對比考察了其抗腫瘤效應。試驗結果（圖1和表2）表明，非靶向的NT-DMP-E和NT-DMP-L組20 d體積抑瘤率僅分別為(25.9±34.0)%和(42.3±10.8)%，而SA-DMP-L(m)的體積抑瘤率高達(83.4±4.0)%。SA-DMP-L(m)的優(yōu)秀抑瘤率效果，一方面歸功于SA修飾脂質體對TAMs的靶向作用，另一方面是GC類藥物DMP對TAMs以及腫瘤細胞的雙向抑制作用也有較大貢獻。作者從本試驗結果得到啟示，結合靶向藥物遞送系統(tǒng)，GC類抗炎藥物可以發(fā)揮很可觀的腫瘤治療效應。

3.3 機體免疫系統(tǒng)在腫瘤治療中的作用

TAMs不僅能發(fā)揮多種促腫瘤作用，它們還具有強烈的免疫抑制活性，這種免疫“屏障”作用使得腫瘤能夠逃逸正常的機體免疫監(jiān)視[5, 16]。試驗結果表明，不同劑量SA-DMP-L組間抗腫瘤作用的差異揭示了正常的機體免疫功能在腫瘤治療中發(fā)揮著重要作用[16]。由圖2可見，SA-DMP-L(l)組小鼠腫瘤在整個試驗過程中一直緩慢、持續(xù)地增長，該組20 d的體積抑瘤率為(56.3±6.8)%。SA-DMP-L(h)組則先經(jīng)歷了一個從第9至13天的平臺期，其平均腫瘤體積維持在450 mm3左右（同期對照組從700 mm3增長至2 100 mm3，SA-DMP-L(l)組也從550 mm3增長至850 mm3）。該平臺期后，SA-DMP-L(h)組腫瘤自第13天起開始快速增長，20 d時平均腫瘤體積達到與SA-DMP-L(l)組相當，兩組間無顯著性差異（> 0.05）。SA-DMP-L(m)組小鼠的腫瘤體積也在第9天達到與SA-DMP-L(h)組相當?shù)钠脚_，直至末次給藥的3 d后（第18天）方有所增長。令人鼓舞的是，該組體積抑瘤率高達(83.4 ± 4.0)%。作者分析，DMP的介入使得腫瘤及其微環(huán)境與機體免疫系統(tǒng)的相互作用發(fā)生了改變，而不同劑量組DMP對三者的影響各異。低劑量的SA-DMP-L（2.5 mg·kg-1）能對微環(huán)境中TAMs起到一定抑制作用，但不能達到為機體免疫系統(tǒng)徹底打開這個“屏障”的程度。因此，該組腫瘤保持緩慢增長的趨勢。高劑量的SA-DMP-L（10.0 mg·kg-1）則足以打破腫瘤微環(huán)境的“屏障”，但其對機體免疫系統(tǒng)的抑制作用也更為強烈，致使后者在面對失去了“屏障”的腫瘤細胞時仍然“無能為力”。雖然SA-DMP-L(h)組平均腫瘤體積自第7天起就低于SA-DMP-L(l)組，但在試驗末期卻快速增長至與低劑量組相當，甚至有超過后者的趨勢。高、低2個劑量組的腫瘤體積變化過程說明，GC類藥物DMP對腫瘤微環(huán)境炎性反應抑制程度不夠或對機體免疫系統(tǒng)的抑制程度過高都將影響抗腫瘤療效。更值得注意的是，中劑量的SA-DMP-L（5.0 mg·kg-1）則恰如其分地抑制了TAMs的促腫瘤活性，同時對機體免疫系統(tǒng)的抑制作用較為緩和。機體免疫系統(tǒng)能對失去微環(huán)境“屏障”的腫瘤細胞發(fā)揮正常的免疫殺傷和清除作用。因此，該組小鼠的腫瘤在較長一段時間中均處于生長抑制狀態(tài)，20 d的體積抑瘤率也是高達80%以上，達到與一些細胞毒性抗腫瘤藥物的臨床前體內(nèi)試驗水平相當。另外，體質量的抑制也能從側面顯示SA-DMP-L對小鼠機體的毒性及不良反應，DMP的體質量增長抑制作用與劑量成正相關（圖5）。非靶向DMP制劑組較差的腫瘤治療效應表明，非靶向DMP制劑組更多地表現(xiàn)出了GC對試驗動物機體免疫系統(tǒng)的抑制作用。以上結果啟示研究者，GC在治療腫瘤方面扮演著“雙刃劍”角色。它們既能抑制腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞，發(fā)揮可觀的治療作用；又能干預機體免疫系統(tǒng)的正常功能，反而不利于腫瘤的治療。

3.4 體內(nèi)抗腫瘤作用的綜合評價

目前，在進行體內(nèi)抑瘤活性試驗時，通常采用體積抑瘤率評價藥物（或制劑）的抗腫瘤活性。該指標能一定程度地反映試驗終點的情況，但由于腫瘤生長本身便不是勻速的過程，加之藥物（或制劑）的介入將影響腫瘤的發(fā)展，簡單地以某一個時間點評價抗腫瘤藥物（或制劑）的優(yōu)劣必然存在缺陷，腫瘤全過程的變化更需要受到關注?；谝陨峡紤]，本課題組提出“腫瘤生長曲線下面積抑瘤率（即AUTGC抑瘤率）”的評價指標[17]。它將整條腫瘤生長曲線量化，表征的是整個試驗區(qū)間而非單一時間點的情況。在本研究中，試驗終點（第20天）SA-DMP-L(l)組和SA-DMP-L(h)組的平均腫瘤體積相當。但從整條曲線來看，第15天后SA-DMP-L(h)組平均腫瘤體積方開始較快速地增長，而在第11~15天，SA-DMP-L(h)組都顯著優(yōu)于SA-DMP-L(l)組（< 0.05）。因此，需要采用AUTGC抑瘤率才能客觀反映出SA-DMP-L(h)組的優(yōu)勢。當然，AUTGC抑瘤率也有其缺陷。由于試驗動物生存時間的差異性，在計算時AUTGC只有均值能較好地反映問題，而標準偏差的統(tǒng)計學意義不大。綜上，體內(nèi)抗腫瘤效應的優(yōu)劣需要更多的指標來全方面地評價。

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(本篇責任編輯：趙桂芝)

Study ofanti-tumor effects for S180-bearing mice of sialic acid-modified dexamethasone palmitate liposomes

HUANG Zhen-jun, LI Xuan, SONG Yan-zhi, LI Jing, SUN Jing, DENG Yi-hui*

(,,110016,)

Objective This article aimed at targeting glucocorticoids(GC) to the tumor microenvironment to achieve good anticancer efficacy by the means of anti-inflammatory. Method Dexamethasone palmitate(DMP) was loaded into the liposomes modified with sialic acid(SA). And mice S180 sarcoma model were established to investigate theantitumor effects of SA-modified liposomal DMP at varied doses, as well as the control groups including the non-targeted groups of commercial emulsions and liposomes. Result Both the non-targeted emulsions group and liposome groups have certain advantage over the control group in tumor inhibition. And the targeted SA-modified liposomal groups possessed a better anti-tumor efficacy than the non-targeted emulsions and liposomes groups. Within the sialic acid-modified liposomal DMP groups, the group administrated at the dose of 5.0 mg·kg-1DMP achieved the best antitumor efficacy with a tumor volume inhibition rate of (83.4 ± 4.0)%, area under the tumor curve inhibition rate of 79.9%, and survival rate of 83.3% in S180-bearing mice during 20-days’ test. Conclusion With the aid of the anti-inflammation effects of GC, excellent anticancer efficacies can be achieved. And the tumor microenvironment and host immune systems are vital factors of the cancer treatments, in which more attraction should be drawn before the launch of a new cancer therapeutic strategy, including the design of drug delivery systems.

pharmaceutics; targeting liposome; host immune system; glucocorticoids; anti-inflammation; tumor microenvironment

（2016）03–0089–10

10.14146/j.cnki.cjp.2016.03.003

R94

A

2015-04-24

國家自然科學基金資助項目（81373334）

黃振君(1990-), 男(漢族), 江西贛州人, 碩士研究生, E-mail huangzjdds@163.com; *鄧意輝(1964-),男(漢族), 湖南花垣人, 教授, 主要從事藥物靶向新劑型的研究, Tel. 024-23986316, E-mail dds-666@163.com。