端淑杰，劉健，張帆，忻凌

(1．安徽中醫(yī)藥大學(xué)，合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科)

·臨床研究·

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘中醫(yī)健脾藥對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者免疫炎癥的影響

端淑杰1，劉健2，張帆1，忻凌1

(1．安徽中醫(yī)藥大學(xué)，合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科)

目的 采用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘分析中醫(yī)健脾藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)與免疫炎癥指標(biāo)下降的關(guān)聯(lián)度，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床用藥。方法 通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)提取并整理安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科住院RA患者的臨床資料，采用SPSS Clementine 12.0軟件Aprior模塊分析藥物與實驗室指標(biāo)下降的關(guān)聯(lián)分析，最小支持度設(shè)為20%，最小置信度設(shè)為50%。結(jié)果 (1)中醫(yī)健脾藥以茯苓、薏苡仁、山藥最常用，使用頻率分別為94.3%、84.8%、79.2%，以歸脾腎經(jīng)為主，味甘性平；(2)茯苓與血沉(ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)下降支持度均約為95%，置信度均高于60%，茯苓與ESR、hs-CRP下降有關(guān)聯(lián)；薏苡仁與a1-酸性糖蛋白(a1-AGP)、類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(CCP-AB)、補(bǔ)體C3(C3)、免疫球蛋白G(IgG)下降的支持度均高于75%，置信度均高于50%，薏苡仁與a1-AGP、RF、CCP-AB、C3、IgG下降有關(guān)聯(lián)；山藥與補(bǔ)體C4(C4)、免疫球蛋白A(IgA)、血小板計數(shù)(PLT)下降支持度均約為78%，置信度均高于50%，山藥與C4、IgA、PLT下降有關(guān)聯(lián)；(3)健脾藥聯(lián)合祛風(fēng)濕藥、健脾藥聯(lián)合清熱利濕藥、健脾藥聯(lián)合活血通絡(luò)藥均對ESR、hs-CRP、RF、CCP-AB、a1-AGP下降有關(guān)聯(lián)；健脾藥聯(lián)合祛風(fēng)濕藥對C3、C4、PLT、IgA、IgG下降有關(guān)聯(lián)，健脾藥聯(lián)合清熱利濕藥組合對C3、C4下降有關(guān)聯(lián)；健脾藥聯(lián)合活血通絡(luò)藥對PLT、IgA、IgG下降有關(guān)聯(lián)。結(jié)論 中醫(yī)健脾藥與免疫炎癥指標(biāo)下降有關(guān)聯(lián)，健脾藥分別與祛風(fēng)濕藥、清熱利濕藥、活血通絡(luò)藥組合均能提高抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。

關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；健脾；中草藥

中醫(yī)學(xué)稱類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)為痹、歷節(jié)風(fēng)、頑痹等，本學(xué)科組在新安醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下，結(jié)合長期理論研究、臨床實踐及實驗研究，認(rèn)為“脾胃虛弱、濕濁內(nèi)生，氣血不足、營衛(wèi)失調(diào)，痰瘀互結(jié)，脈絡(luò)阻滯”[1]為本病的基本病機(jī)，以“脾虛濕盛、虛實夾雜”為最常見癥候，從而提出“脾虛致痹”和“從脾論治”[2]的觀點(diǎn)，以健脾化濕通絡(luò)為基本治法，創(chuàng)建了有中醫(yī)特色的“中醫(yī)健脾單元療法”[3]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性炎癥自身免疫性疾病，而中醫(yī)健脾藥治療RA與炎癥和免疫反應(yīng)是否有聯(lián)系，本研究采用關(guān)聯(lián)規(guī)則對此進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 運(yùn)用安徽省中醫(yī)院電子病例軟件統(tǒng)計2012年10月至2015年10月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的住院患者2374例的病例資料。其中女性占85.3%，男性占14.7%，平均年齡(53.1±13.1)歲；平均住院時間(18.9±9.7)d。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，或2009年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)提出的最新RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評分系統(tǒng)，根據(jù)評分系統(tǒng)評分，總得分6分以上可診斷RA。(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中痹病的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及2002年“中藥新藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究指導(dǎo)原則”。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)；同意參加本研究并簽署知情同意書，治療前和治療后有實驗室檢查報告。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：對試驗藥物過敏者；治療前或(和)治療后無實驗室檢查報告；妊娠期、哺乳期婦女及精神病患者。

1.4 治療方案 中藥治療：根據(jù)患者就診時癥狀，辨證論治，隨證加減，每日1劑，水煎服，分2次服用。對于患者處于疾病活動期可聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘

1.5.1 數(shù)據(jù)挖掘的數(shù)據(jù)預(yù)處理 患者治療后血沉(ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP) 、a1-酸性糖蛋白(a1-AGP)、類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(CCP-AB)、補(bǔ)體C3(C3)、補(bǔ)體C4(C4)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、血小板計數(shù)(PLT)下降取值定為T，不變或上升取值定為F。根據(jù)患者使用中藥情況，“是”取值定為T，“否”取值定為F。

1.5.2 數(shù)據(jù)挖掘 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：采用Clementine 12.0軟件Aprior模塊為挖掘工具，以藥物為前項，實驗室指標(biāo)為后項，探討單個健脾藥及健脾藥與其他藥物組合與炎癥、免疫指標(biāo)的關(guān)系。中藥與實驗室指標(biāo)關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度設(shè)為50%，支持度設(shè)為20%。

2 結(jié)果

2.1 健脾藥使用情況 2374例患者使用中藥共380味，健脾藥茯苓、薏苡仁、山藥使用頻率分別為94.3%、84.8%、79.2%，為臨床最常用中藥，其味甘性平，多歸脾腎經(jīng)(表1)。

表1 健脾藥使用頻次、頻率及性味歸經(jīng)

2.2 單個健脾藥與免疫炎癥指標(biāo)關(guān)聯(lián)分析 采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析茯苓、薏苡仁、山藥與免疫炎癥指標(biāo)的支持度和置信度見表2。茯苓與ESR、hs-CRP下降支持度均約為95%，置信度均高于60%，茯苓與炎癥指標(biāo)ESR、hs-CRP下降有關(guān)聯(lián)；薏苡仁與a1-AGP、RF、CCP-AB、C3、IgG下降的支持度均高于75%，薏苡仁與a1-AGP下降置信度為92.70%，與RF下降置信度為66.27%，與CCP-AB、C3、IgG下降置信度為50%～60%，薏苡仁既與炎癥指標(biāo)下降有關(guān)聯(lián)，也與免疫指標(biāo)下降有關(guān)聯(lián)；山藥與免疫指標(biāo)C4、IgA、PLT下降支持度均約為78%，置信度均高于50%，山藥與免疫指標(biāo)下降有關(guān)聯(lián)。

2．3 健脾藥聯(lián)合祛風(fēng)除濕藥與實驗室指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析 祛風(fēng)濕藥為臨床治療痹證常用中藥，有獨(dú)活、威靈仙、車前草、豨薟草；采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析上述3味健脾藥聯(lián)合祛風(fēng)濕藥與實驗室指標(biāo)下降的關(guān)系，前項藥物數(shù)設(shè)為4，最小支持度為20%，最小置信度為50%。健脾藥聯(lián)合祛風(fēng)濕藥對ESR、hs-CRP、RF、CCP-AB、a1-AGP、C3、C4、PLT、IgA、IgG下降有關(guān)聯(lián)；其中薏苡仁聯(lián)合車前草、豨薟草、威靈仙關(guān)聯(lián)a1-AGP下降的支持度為27.40%，置信度為93.75%；薏苡仁、山藥、獨(dú)活、豨薟草組合關(guān)聯(lián)hs-CRP下降支持度為20.30%，置信度為87.09%；茯苓、山藥聯(lián)合祛風(fēng)濕藥關(guān)聯(lián)ESR、RF下降支持度均高于20%，置信度均高于70%；薏苡仁、山藥聯(lián)合祛風(fēng)濕藥關(guān)聯(lián)C3、C4下降支持度高于20%，置信度高于60%；健脾藥聯(lián)合祛風(fēng)濕藥與免疫炎癥指標(biāo)下降有關(guān)聯(lián)。見表3。

表2 健脾藥與免疫炎癥指標(biāo)關(guān)聯(lián)分析

2．4 健脾藥聯(lián)合清熱利濕藥與實驗室指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析 常用清熱利濕藥有蒲公英、蛇舌草、黃芩、澤瀉，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析上述3味健脾藥聯(lián)合清熱利濕藥與實驗室指標(biāo)下降的關(guān)系，前項藥物數(shù)設(shè)為4，最小支持度為20%，最小置信度為50%。健脾藥與清熱利濕藥組合對ESR、hs-CRP、RF、CCP-AB、a1-AGP、C3、C4下降有關(guān)聯(lián)；其中藥物關(guān)聯(lián)ESR、hs-CRP、a1-AGP、RF下降支持度均高于20%，置信度均高于80%；茯苓、薏苡仁、蒲公英、蛇舌草組合關(guān)聯(lián)CCP-AB下降支持度為32.14%，置信度為74.02%；健脾藥聯(lián)合清熱利濕藥與免疫炎癥指標(biāo)下降有關(guān)聯(lián)，但兩類藥物組合關(guān)聯(lián)炎癥指標(biāo)下降的置信度比關(guān)聯(lián)免疫指標(biāo)下降的置信度高。見表4。

2．5 健脾藥聯(lián)合活血通絡(luò)藥與實驗室指標(biāo)關(guān)聯(lián)分析 臨床常用活血化瘀通絡(luò)藥有丹參、桃仁、紅花、雞血藤，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析健脾藥聯(lián)合活血通絡(luò)藥與實驗室指標(biāo)的關(guān)聯(lián)關(guān)系見表5：健脾藥聯(lián)合活血通絡(luò)藥關(guān)聯(lián)ESR、hs-CRP、RF、CCP-AB、a1-AGP、PLT、IgA、IgG下降支持度均高于20%，置信度均高于50%；其中置信度高于70%的有hs-CRP、a1-AGP、PLT；健脾藥聯(lián)合活血通絡(luò)藥與炎癥、凝血、免疫有關(guān)。

表3 健脾藥聯(lián)合祛風(fēng)濕藥與實驗室指標(biāo)關(guān)聯(lián)分析

表4 健脾藥聯(lián)合清熱利濕藥與實驗室指標(biāo)關(guān)聯(lián)分析

表5 健脾藥聯(lián)合活血通絡(luò)藥與實驗室指標(biāo)關(guān)聯(lián)分析

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為RA病機(jī)特點(diǎn)是本虛標(biāo)實，正氣虧虛為本，寒濕熱痰瘀為標(biāo)；正虛以脾虛為先，脾胃素虛或因飲食勞倦所傷、外受寒濕之邪，均可導(dǎo)致脾胃虛弱，運(yùn)化失司，痰濁內(nèi)生，氣機(jī)不利；脾虛則氣血生化乏源，四肢關(guān)節(jié)失養(yǎng)；久則氣血虧虛，營衛(wèi)失調(diào)，外邪乘虛入侵，著于筋脈則發(fā)風(fēng)濕痹病，或運(yùn)化失司，痰濕內(nèi)生，氣機(jī)不暢，脈絡(luò)淤阻而致痹。疾病始終處于正邪盛衰的動態(tài)變化[4]，反映了疾病不同階段的標(biāo)本特征；RA活動期以熱毒蘊(yùn)結(jié)、痰瘀痹阻常見，用清熱健脾通絡(luò)治法[5]；緩解期以氣血虧虛、瘀血阻絡(luò)為主，用健脾化濕通絡(luò)治法；研究發(fā)現(xiàn)健脾化濕通絡(luò)中藥可改善RA患者的生活質(zhì)量、抑郁情緒、凝血、脂代謝等[6-7]?！峨y經(jīng)》中“四季脾旺不受邪”，脾氣充足，邪不易侵，脾主運(yùn)化、升清、統(tǒng)血，為氣血生化之源，后天之本，主四肢、肌肉，故中醫(yī)以健脾為主。

臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)中醫(yī)健脾藥使用頻次及頻率最高，味多甘淡性平；甘能滋養(yǎng)補(bǔ)虛、調(diào)和藥性、緩急止痛，既可治療身體諸痛，又調(diào)和藥物毒性；淡能滲濕利小便，使體內(nèi)濕邪從下焦而出；藥平介于寒涼和溫?zé)嶂g，平緩溫和，寒涼、熱性病癥的人均可選用，益氣扶正，補(bǔ)虛。健脾藥多歸脾、腎經(jīng)，即可補(bǔ)后天，也可補(bǔ)先天，同時又可攻補(bǔ)兼施。本研究中薏苡仁與a1-AGP、RF、CCP-AB、C3、IgG下降有關(guān)聯(lián)，薏苡仁味甘淡，歸脾胃肺經(jīng)，具有健脾益氣、滲濕、舒筋除痹功效，藥性涼，扶正兼清熱邪；可用于風(fēng)濕痹證、脾虛泄瀉、暑濕感冒、水腫、腳氣、小便不利、肺癰、腸癰等[8]；現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)薏苡仁含有薏苡仁油、薏苡仁多糖、薏苡仁酯等成分，薏苡仁油有鎮(zhèn)痛止血、促進(jìn)脾臟和胸腺發(fā)育、提高免疫的[9]作用，薏苡仁酯、薏苡素可促進(jìn)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，抑制IL-6和腫瘤壞死因子α的表達(dá)[10]，降低機(jī)體的炎性反應(yīng)，薏苡仁湯有抗炎鎮(zhèn)痛作用[11]，故薏苡仁通過抗炎和提高免疫治療RA。茯苓與炎癥指標(biāo)ESR、hs-CRP下降有關(guān)聯(lián)，茯苓味甘淡，歸心脾腎經(jīng)，有健脾和胃、寧心安神、滲濕利水功效，藥性平和，利濕而不傷正氣；可用于小便不利、水腫脹滿、痰飲咳逆、泄瀉、驚悸、健忘等；其含有大量茯苓聚糖，能調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗氧化等[12]作用；可見茯苓通過抗感染治療RA。研究發(fā)現(xiàn)山藥與免疫指標(biāo)C4、IgA、PLT下降有關(guān)聯(lián)，山藥味甘性平，歸脾肺腎經(jīng)，有健脾養(yǎng)胃、生津益肺、補(bǔ)腎澀精、強(qiáng)筋骨、化痰功效，即可補(bǔ)先天不足，又可顧護(hù)后天；用于脾虛食少、肺虛咳嗽、腎虛遺精等；含有大量山藥多糖，能提高免疫、抗氧化等[13]；山藥可通過提高免疫治療RA。

疾病過程中“虛實夾雜”，治療上攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本兼顧，辨證施治，在健脾的基礎(chǔ)上，聯(lián)合祛風(fēng)濕藥、清熱利濕藥、活血通絡(luò)藥。中醫(yī)健脾化濕活血通絡(luò)能降低炎癥、改善血管超微結(jié)構(gòu)[14]。研究發(fā)現(xiàn)健脾藥聯(lián)合祛風(fēng)濕藥、健脾藥聯(lián)合清熱利濕藥、健脾藥聯(lián)合活血通絡(luò)藥均對ESR、hs-CRP、RF、CCP-AB、a1-AGP下降有關(guān)聯(lián)；此外健脾藥聯(lián)合祛風(fēng)濕藥對C3、C4、PLT、IgA、IgG下降有關(guān)聯(lián)，健脾藥聯(lián)合清熱利濕藥組合對C3、C4下降有關(guān)聯(lián)；健脾藥聯(lián)合活血通絡(luò)藥對PLT、IgA、IgG下降有關(guān)聯(lián)；可見上述3種組合均能降低炎癥和免疫指標(biāo)，同時各有不同的側(cè)重點(diǎn)。健脾藥聯(lián)合清熱利濕藥關(guān)聯(lián)ESR、hs-CRP、a1-AGP、RF下降支持度均高于20%，置信度均高于80%；健脾藥聯(lián)合祛風(fēng)濕藥關(guān)聯(lián)ESR、hs-CRP、a1-AGP、RF下降支持度均高于20%，置信度均高于70%；健脾藥聯(lián)合活血通絡(luò)藥關(guān)聯(lián)ESR、hs-CRP、RF、CCP-AB、a1-AGP、下降支持度均高于20%，置信度均高于50%；健脾藥聯(lián)合清熱利濕藥對炎癥指標(biāo)下降置信度相對較高，可見健脾藥聯(lián)合清熱利濕藥重于抗炎，主要對ESR、hs-CRP、a1-AGP、RF指標(biāo)影響大；而健脾藥聯(lián)合活血通絡(luò)藥對炎癥指標(biāo)相對影響小。茯苓、薏苡仁、蒲公英、蛇舌草組合關(guān)聯(lián)CCP-AB下降支持度為32.14%，置信度為74.02%，故健脾藥聯(lián)合清熱藥與CCP-AB下降有關(guān)聯(lián)。薏苡仁、山藥聯(lián)合祛風(fēng)濕藥關(guān)聯(lián)C3、C4下降支持度高于20%，置信度高于60%，健脾藥聯(lián)合祛風(fēng)濕藥與C3、C4下降有關(guān)聯(lián)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的高凝狀態(tài)與炎性因子增加有關(guān)[15]，健脾藥聯(lián)合活血通絡(luò)藥關(guān)聯(lián)PLT下降置信度高于70%，并與IgA、IgG下降有關(guān)聯(lián)，健脾藥聯(lián)合活血通絡(luò)藥可通過改善凝血、免疫反應(yīng)治療RA。

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國家臨床重點(diǎn)?？浦嗅t(yī)風(fēng)濕病科建設(shè)項目(財社[2013]239號)；國家中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科中醫(yī)痹病學(xué)建設(shè)項目(國中醫(yī)藥發(fā)[2009]30號)；安徽省重點(diǎn)實驗室建設(shè)項目(1306c083035)；國家科技支撐計劃課題(2012BA126B02)

端淑杰,碩士在讀，Email:1059598571@qq.com

劉健，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，Email:liujianahzy@126.com

R593.22

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.01.031

2016-06-17)