陳志磊，劉娜，王方（解放軍第一五三中心醫(yī)院藥劑科，鄭州450042）

藥物基因組學在心血管疾病藥物治療中的研究進展

陳志磊＊，劉娜，王方#（解放軍第一五三中心醫(yī)院藥劑科，鄭州450042）

目的：為臨床心血管疾病的個體化治療提供參考。方法：查閱國內(nèi)外關(guān)于藥物基因組學與心血管疾病治療藥物的相關(guān)文獻，就基因多態(tài)性對治療藥物療效的影響進行匯總和分析。結(jié)果：部分作用與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）的藥物、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯藥（CCBs）等的療效差異與相關(guān)藥物代謝酶、受體編碼基因的多態(tài)性相關(guān)，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）、血管緊張素原（AGT）、細胞色素P450（CYP）2D6、CYP3A4/5、CYP2C19、維生素K環(huán)氧化物還原酶復合體1（VKORC1）、溶質(zhì)載體有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1B1（SLCO1B1）等，多態(tài)性位點數(shù)量多且功能復雜。但其臨床應用并未廣泛開展，且單一基因多態(tài)性很難闡明心血管治療藥物藥動學、藥效學的個體間差異，故藥物基因組學檢測是否對其臨床應用具有指導意義尚有待于通過大規(guī)模的臨床試驗進一步驗證。

心血管疾??；治療藥物；藥物基因組學；臨床應用；研究進展

不同心血管疾病患者對藥物治療存在明顯的個體差異[1-2]。經(jīng)驗用藥、循證用藥和個體化用藥是臨床用藥模式發(fā)展至今大致經(jīng)歷的3個不同階段[3]。遺傳因素是引起藥物反應個體差異的主要原因，且主要體現(xiàn)在藥物轉(zhuǎn)運蛋白、受體、代謝酶以及作用靶點的遺傳多態(tài)性上，與藥物療效、毒性的個體間差異關(guān)系密切[4]。目前，已有關(guān)于抗高血壓藥、抗血小板藥、口服抗凝藥和調(diào)血脂藥作用受體基因多態(tài)性的研究報道，提示部分作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的藥物、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯藥（Calcium channel blockers，CCBs）的療效差異與相關(guān)藥物代謝酶、受體編碼基因的多態(tài)性顯著相關(guān)，但結(jié)論并不一致[5-7]。鑒于此，本研究以“Pharmaceutical genomics”“藥物基因組學”“心血管疾病藥物”“基因多態(tài)性”等為關(guān)鍵詞，組合檢索中國知網(wǎng)、萬方、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻，檢索年限均為建庫起至2016年8月10日，就藥物基因組學在心血管疾病治療過程中對藥物療效的影響進行匯總、分析，以期為臨床個體化治療提供參考。

1 作用于RAAS藥物的藥物基因組學研究

RAAS在血壓調(diào)節(jié)與維持體液平衡中起著重要的作用。研究表明，作用于RAAS的常見抗高血壓藥包括醛固酮受體拮抗藥（如螺內(nèi)酯）、血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（Angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）[8]。影響這類藥物的基因包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（Angiotension converting enzyme，ACE）、血管緊張素原（Angiotensinogen，AGT）、腎素（Rennin，REN）、血管緊張素Ⅱ受體1基因型（AngiotensinⅡreceptor type 1 genotypes，AG-

TR1）、醛固酮合成酶（Aldosterone synthase，CYP11B2）等基因，多態(tài)性位點數(shù)量多且功能復雜[9]。近年來藥物基因 組 學 研 究 發(fā) 現(xiàn) ，ACE基 因 rs4340、rs1799752、rs13447447、rs4646994、rs4762、rs5051位點的多態(tài)性與ACE酶活性密切相關(guān)；AGT基因rs699、rs7079、rs943580位點的多態(tài)性與原發(fā)性高血壓負向調(diào)節(jié)有關(guān)；REN基因rs11240688位點的多態(tài)性與噻嗪類利尿藥的療效相關(guān)，rs12721226位點的多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的發(fā)生和氯沙坦的療效密切相關(guān)；AGTR1基因rs2640543位點的多態(tài)性可能與貝那普利的療效相關(guān)，rs2275651、rs5182位點的多態(tài)性與原發(fā)性高血壓和培哚普利的療效密切相關(guān)；CYP11B2基因rs1799998位點的多態(tài)性可能與冠心病的發(fā)病相關(guān)[10]。盡管關(guān)于抗高血壓藥療效差異與基因多態(tài)性及基因組學的報道較多，但單一基因多態(tài)性很難闡明作用于RAAS藥物藥動學和藥效學的個體差異[11-12]，故藥物基因組學檢測是否對其臨床應用具有指導意義尚有待于通過大規(guī)模臨床試驗進一步證實。

2 β受體阻滯劑的藥物基因組學研究

β受體阻滯劑主要依耐細胞色素P450（Cytochrome，CYP450）2D6酶進行代謝。CYP2D6基因型中，CYP2D6*3、*4、*5、*6、*7、*8、*12、*14、*15等基因型屬于慢代謝型，CYP2D6*9、*10、*41等基因型屬于快代謝型，而*1、*2等位基因為野生型，其中慢代謝型個體的血藥濃度較野生型個體高3.9～6.2倍，故對代謝藥物能力強的野生型患者應適當增加用藥劑量[13]。β受體阻滯劑的靶位點為β受體，其蛋白氮端第49位由甘氨酸取代絲氨酸（Ser49Gly）或碳端等389位由甘氨酸取代精氨酸（Arg389Gly），均可能導致β受體阻滯劑療效的改變；進一步研究表明，服用相同劑量的美托洛爾后，心血管患者血壓下降幅度依次為Arg389Arg型＞Gly389Arg型＞Gly389Gly型，而Ser49Gly多態(tài)性對患者降壓療效的影響較小[14-15]。

3 CCBs的藥物基因組學研究

CCBs類藥物主要依賴CYP3A4和CYP3A5酶進行代謝，以二氫吡啶類為代表，通過阻滯L型鈣離子通道，抑制血管平滑肌及心肌鈣離子內(nèi)流，同時松弛血管平滑肌，降低機體心肌收縮力，最終實現(xiàn)血壓下降[16]。目前，研究較為集中的代謝酶包括CYP3A4、CYP3A5、大電導鈣激活通道（Large conductance calcium-activated postassium，BKCa）Mβ1亞基（KCNMB1）、L型電壓依賴鈣離子通道（Calcium channel，voltage-depenent，L type）α1C亞基（CACNA1C），且臨床試驗已證實KCNMB1酶活性與維拉帕米緩釋劑的療效呈正相關(guān)[17]。同時，相關(guān)研究指出，CYP3A4基因rs4987161位點突變患者體內(nèi)硝苯地平的清除率低于野生型患者；CYP3A5基因rs776764位點突變患者體內(nèi)硝苯地平的血藥濃度高于野生型患者；攜帶CACNA1C基因rs2239128、rs2239050位點的人群服用CCBs的療效較好，而攜帶CYP3A5基因rs2238023位點的人群服用CCBs則無效[18]。

4 抗血小板藥物的藥物基因組學研究

Pacanowski MA等[19]對與阿司匹林應答有關(guān)的11個基因50個位點進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其應答與環(huán)氧酶1（Cyclooxygenase-1，Cox-1）、P2Y1、P2Y12和GPⅠa基因多態(tài)性并不存在相關(guān)性；阿司匹林在心血管病患者中的應答與GPⅢaP1A1/A2基因多態(tài)性不存在相關(guān)性，但在健康人群中則剛好相反。氯吡格雷在體內(nèi)先是轉(zhuǎn)化成無活性的二氧基氯吡格雷，再經(jīng)第二步轉(zhuǎn)化成活性產(chǎn)物，CYP3A4/5、CYP2C19、CYP2B6和CYP2B9等酶可能參與其代謝過程。其中，除CYP2C19酶在代謝中的作用得到明確證實外，其余3種酶對氯吡格雷的活化是否有影響尚缺乏明確的理論依據(jù)[20]。CYP2C19基因多態(tài)性較復雜，其中*1為野生型，攜帶者酶功能正常，屬于快代謝型；CYP2C19*2、*3、*4、*5、*6、*7、*8為缺失型，攜帶者酶功能異常，屬于慢代謝型；CYP2C19*17可增加酶的表達量，屬于超快代謝型。攜帶上述任何2個慢代謝型等位基因的患者服用氯吡格雷后，體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度較低，血小板抑制率也較低，主要心血管不良事件發(fā)生率將明顯增加[21]。

5 抗凝藥的藥物基因組學研究

在需進行長期抗凝治療的患者中，華法林作為經(jīng)典口服抗凝藥，其臨床應用十分廣泛[22]。自20世紀90年代開始，學者們對華法林敏感性與遺傳多態(tài)性之間的相關(guān)性進行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，華法林的用量與維生素K環(huán)氧化物還原酶復合體1（Vitamin K epoxide reductase complex 1，VKORC1）基因和其代謝酶編碼基因CYP2C9的變異存在一定的相關(guān)性[23]。

VKORC1基因的一個常見單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphisms，SNP）位點rs9923231－1639G＞A會導致蛋白表達量降低，增加患者對華法林的敏感性，同時也會增加其出血風險。由于黃種人A等位基因的攜帶率約為90%，這可能是黃種人對華法林的敏感性比其他人種高的主要原因（黑種人、白種人A等位基因的攜帶率分別為15%、42%）[24]。其他常見SNP位點還有rs7294（3730G＞A）和rs9934438（1137C＞T），也具有類似的作用[25]。相關(guān)研究顯示，與－1639AA基因型患者華法林比較，－1639GA、GG基因型患者的平均日劑量分別高52%、102%；與1173TT基因型患者比較，1173CT、CC基因型患者的平均日劑量分別高44%、97%；與3730GG基因型患者比較，3730GA、AA基因型患者的平均日劑量分別高27%、52%，提示上述位點突變等位基因的攜帶者可能對華法林更敏感[26]。

臨床上使用的華法林通常為S-對映體和R-對映體的消旋混合物，其中前者的活性是后者的3～5倍。R-華法林主要通過CYP1A1、CYP1A2、CYP3A4酶代謝為無活性產(chǎn)物，而S-華法林主要由CYP2C9酶代謝。研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C9的2個SNP位點rs1799853（CYP2C9*2）與rs1057910（CYP2C9*3）均較常見，且其突變均可導致酶活性降低，其中攜帶1個以上*2等位基因的患者，其華法林平均日劑量可減少17.5%～19.0%，攜帶至少1個以上*3等位基因的患者，其華法林平均日劑量可減少28.0%～33.0%[27]。

6 調(diào)血脂藥的藥物基因組學研究

他汀類藥物屬于羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（Hydroxymethyl coenzyme A，HMG-CoA）抑制劑，是目前臨床應用最廣泛的調(diào)血脂藥。他汀類藥物的相關(guān)候選基因主要從藥動學和藥效學兩方面進行考慮：其中影響其藥動學的基因包括溶質(zhì)載體有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1B1（Solute carrier organic anion trasporting polypeptide 1B1，SLCO1B1）、藥物轉(zhuǎn)運蛋白腺苷三磷酸結(jié)合盒B亞家族成員1（Adenosine triphosphate-binding cassettle subfamily B member 1，ABCB1）和腺苷三磷酸結(jié)合盒C亞家族成員 2（Adenosine triphosphate-binding cassettle subfamily C member 2，ABCC2）、溶質(zhì)載體15A1、代謝酶編碼基因CYP3A4、ABCB9以及CYP2D6；影響其藥效學的基因包括羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA Reductase，HMGCR）、載脂蛋白E（Apolipoprotein E，ApoE）以及低密度脂蛋白受體（Low density lipoprotein receptor，LDLR）[28]。

有研究表明，SLCO1B1酶可將大多數(shù)他汀類藥物轉(zhuǎn)運至肝細胞，其基因多態(tài)性可對他汀類藥物的藥-時曲線下面積產(chǎn)生影響；同時進一步研究發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1外顯子6上第388位的T＞C突變（rs4149056）可導致蛋白質(zhì)第174位的纈氨酸被丙氨酸代替（Val174Ala），此突變與服用高劑量辛伐他?。?0 mg/d）的患者發(fā)生肌痛存在一定的相關(guān)性，故攜帶C等位基因的人群服用他汀類藥物時肌痛的發(fā)生率較高，臨床應予以重視[29]。

研究表明，ABCB1酶會對他汀類藥物在小腸的吸收產(chǎn)生一定影響，進而影響他汀類的生物利用度[30]。雖然代謝酶對他汀類藥物的清除及不良反應存在一定的相關(guān)性，但其作用機制尚不明確，究其原因可能與不少他汀類藥物的代謝產(chǎn)物依然具有血脂調(diào)節(jié)作用有關(guān)[31]。

ApoE主要與極低密度脂蛋白和乳糜微粒代謝的殘余物相結(jié)合，并通過肝細胞表面LDLR將脂質(zhì)轉(zhuǎn)入肝臟進行代謝。ApoE主要有ε2、ε3、ε4等3種常見等位基因，其多態(tài)性與其對LDLR的親和力有一定影響。臨床研究顯示，ε2型患者服用他汀類藥物的療效較好，而ε4型患者服用他汀類藥物的療效則相對較差，且有多種基因與他汀類藥物療效關(guān)系密切，但通過臨床試驗進行證實的卻為數(shù)不多，且尚缺乏一致的結(jié)論[32]。

7 其他

除此之外，還有以下藥物基因組學的相關(guān)報道，但有待于更進一步的深入研究。例如，乙醛脫氫酶2（Aldehyde dehydrogenase2，ALDH2）活性與抗心絞痛藥物硝酸甘油耐受相關(guān)[33]；離子通道蛋白和CYP3A4、CYP2D6的基因多態(tài)性會影響抗心律失常藥的藥效學與藥動學[34]；心房利鈉肽（Atrial natriuretic peptide，ANP）和相關(guān)內(nèi)收蛋白α會影響噻嗪類利尿藥的療效[35]等。

8 結(jié)語

藥物基因組學在指導心血管疾病藥物治療方面具有重要的應用前景，可為臨床用藥的選擇與給藥劑量的調(diào)整進行指導，在減少藥品不良反應的同時提高藥物治療的有效率。但現(xiàn)有研究表明，其臨床應用并未廣泛開展，原因可能為：（1）多個基因的共同作用才可對藥物的藥動學、藥效學產(chǎn)生影響，藥物個體間差異并非通過單個基因的多態(tài)性就能闡明，未來的研究應該是多中心的；（2）由于成本高昂，使得目前高通量的檢測儀器和技術(shù)難以大規(guī)模在臨床推廣應用；（3）目前，我國還未將任何藥物基因檢測納入醫(yī)保范疇；（4）雖然證實部分基因與藥物應答存在相關(guān)性，但是基因多態(tài)性與藥物應答的關(guān)聯(lián)性還需要大規(guī)模的臨床證據(jù)進行佐證[35]。因此，如何根據(jù)藥物基因組學調(diào)整臨床個體化治療方案仍需后續(xù)深入研究。

[1]Grant FD，Romero JR，Jeunemaitre X，et al.Low-renin hypertension，altered sodium homeostasis，and an alpha-adducin polymorphism[J].Hypertension，2002，39（2）：191-196.

[2]Ramu P，Umamaheswaran G，Shewade DG，et al.Gly 460 Trp polymorphism of the ADD1 gene and essential hypertension in an Indian population：ameta-analysis on hypertension risk[J].Indian J Human Genet，2010，16（1）：8-15.

[3]王一珂，馬旭，焦園園，等.藥物基因組學個體化用藥證據(jù)基礎(chǔ)分析與評價[J].中國藥房，2016，27（8）：1009-1012.

[4]Jáchymová M1，Horky K，Bultas J，et al.Association of the Glu298Asp polymorphism in the endothelial nitric oxide synthase gene with essential hypertension resistant to conventional therapy[J].Biochem Biophys Res Commun，2001，284（2）：426-430.

[5]陳泉金，宋洪濤.細胞色素P450基因多態(tài)性對心血管藥物代謝的影響[J].中國藥房，2015，26（29）：4166-4169.

[6]Sciarrone MT，Stella P，Barlassina C，et al.ACE and alpha-adducin polymorphism asmarkers of individual response to diuretic therapy[J].Hypertension，2003，41（3）：398-403.

[7]Turner ST，Bailey KR，F(xiàn)ridley BL，et al.Genomic association analysis suggests chromosome 12 locus influencing anti hypertensive response to thiazide diuretic[J].Hypertension，2008，52（2）：359-365.

[8]Sun YV，Jacobsen DM，Turner ST，et al.A fast implementation of a scan statistic for identifying chromosomal patterns of genome wide association studies[J].Comput Stat Data Anal，2009，53（5）：1794-1801.

[9]Rastogi A，Arman F，Alipourfetrati S.New agents in treatment of hyperkalemia：an opportunity to optimize use of raas inhibitors for blood pressure control and organ protection in patients with chronic kidney disease[J].Curr Hypertens Rep，2016，18（7）：55.

[10]Su X，Lee L，Li X，et al.Association between angiotensinogen，angiotensinⅡ receptor genes，and blood pressure response to anangiotensin-converting enzyme inhibitor[J].Circulation，2007，115（6）：725-732.

[11]Sasaki M，Oki T，Iuchi A，et al.Relationship between the angiotens in converting enzyme gene polymorphism and the effects of enalapril on left ventricular hypertrophy and impaired diastolic filling in essential hypertensi on：M-mode and pulsed doppler echocard iographicstudies[J].J Hypertens，1996，14（12）：1403-1408.

[12]Schelleman H，Stricker BH，De Boer A，et al.Drug-gene interactions between genetic polymorphisms and antihypertensive therapy[J].Drugs，2004，64（16）：1801-1816.

[13]袁洪，蔡菁菁，黃志軍.藥物基因組學在高血壓藥物治療中的臨床應用前景[J].心血管病學進展，2011，32（1）：24-28.

[14]Filigheddu F，Argiolas G，Bulla E，et al.Clinical variables，not RAAS polymorphisms，predict blood pressure response to ACE inhibitors in sardinians[J].Pharmacoge-nomics，2008，9（10）：1419-1427.

[15]Huang Y，Liu XL，Wen J，et al.Downregulation of the β1 adrenergic receptor in the myocardium resultsin insensitivity to metoprolol and reduces blood pressure in spontaneously hypertensiverats[J].Mol Med Rep，2017，15（2）：703-711.

[16]Amrani-Midoun A，Kiando SR，Treard C，et al.The relationship between MTHFR C677T gene polymorphism and essential hypertension in a sample of an Algerian population of the Oran city[J].Int J Cardiol，2016，225：408-411.

[17]Huang ZJ，Yuan H，Cai JJ，et al.Association of CYP3A5*3 and MDR1 C3435T polymorphisms with antihypertensive effect of amlodipine in Chinese hypertensive patients after renal transplantation[J].Inter J Cardiol，2009，doi：10.1016/j.ijcard.2009.09.165.

[18]Bremer T，Man A，Kask K，et al.CACNA1C polymorphisms are associated with the efficacy of calcium channel blockers in the treatment of hypertension[J].Pharmacogenomics，2006，7（3）：271-279.

[19]Pacanowski MA，Gong Y，Cooper-Dehoff RM，et al.Beta-adrenergic receptor gene polymorphisms and betablocker treatment outcomes inhypertension[J].Clin Pharmacol Ther，2008，84（6）：715-721.

[20]Nordestgaard BG，Kontula K，Benn M，et al.Effect of ACE insertion/deletion and 12 other polymorphisms on clinical outcomes and response to treatment in the life study[J].Pharmacogenet Genomics，2010，20（2）：77-85.

[21]Pickel B，Drew DP，Manczak T，et al.Identification and characterization of a kunzeaol synthase from thapsiagarganica：implications for the biosynthesis of the pharmaceutical thapsigargin[J].Biochem J，2012，448（2）：261-271.

[22]Shiraishi A，Niijima S，Brown JB，et al.Chemical genomics approach for GPCR-ligand interaction prediction and extraction of ligand binding determinants[J].J Chem Inf Model，2013，53（6）：1253-1262.

[23]Vamathevan JJ，Hall MD，Hasan S，et al.Minipig and beagle animal model genomes aid species selection in pharmaceutical discovery and development[J].Toxicol Appl Pharmacol，2013，270（2）：149-157.

[24]Carlson JJ，Thariani R，Roth J，et al.Value-of-information analysis within a stakeholder-driven research prioritization process in a US setting：an application in cancer genomics[J].Med Decis Making，2013，33（4）：463-471.

[25]Voros S.Leveraging next-generation phenotyping and panomics to identify novel biomarkers and pharmaceutical targets for cardiovascular disease[J].Personalized Medicine，2014，11（3）：239-242.

[26]Chen X，Hu Z，Wang W，et al.Identification of ten serum microRNAs from a genome-wide serum microRNA expression profile as novel noninvasive biomarkers for nonsmall cell lung cancer diagnosis[J].Int J Cancer，2012，130（7）：1620-1628.

[27]Fang Z，van der Merwe RG，Warren RM，et al.Assessing the progress of mycobacterium tuberculosis H37Rv structural genomics[J].Tuberculosis（Ednib），2015，95（2）：131-136.

[28]Gupta PD.Pharmacogenetics，pharmacogenomics and ayurgenomics for personalized medicine：a paradigm shift[J].Indian J Pharm Sci，2015，77（2）：135-141.

[29]Liu H，Wang L，Lv M，et al.AlzPlatform：an Alzheimer's disease domain-specific chemogenomics knowledgebase for polypharmacology and target identification research[J].J Chem Inf Model，2014，54（4）：1050-1060.

[30]陳清杰，楊毅寧.他汀類藥物不良反應的研究進展[J].心血管病學進展，2013，34（2）：279-283.

[31]Ju KS，Doroghazi JR，Metcalf WW.Genomics-enabled discovery of phosphonate natural products and their biosynthetic pathways[J].J Ind Microbiol Biotechnol，2014，41（2）：345-356.

[32]Franchini M，Pieroni S，F(xiàn)ortunato L，et al.Poly-pharmacy among the elderly：analyzing the co-morbidity of hypertension and diabetes[J].Curr Pharm Des，2015，21（6）：791-805.

[33]田巍，王濤，鄭燦輝，等.人類乙醛脫氫酶Ⅱ及其激動劑的研究進展[J].藥學實踐雜志，2013，31（2）：94-97、112.

[34]李拴美.CYP4503A及其等位基因在體外藥物代謝和藥物相互作用中的對比研究[D].西安：西北大學，2009.

[35]張遠，何霞，李剛，等.心血管病藥物基因組學研究現(xiàn)狀[J].臨床心血管病雜志，2014，30（8）：657-661.

（編輯：張元媛）

R915

A

1001-0408（2017）26-3741-04

2016-09-21

2017-04-22）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.40

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0371-60653554。E-mail：zhi_lei_chen@163.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0371-60653550。E-mail：2547185296@qq.com