董廣通，祁 鑫，李 錚，周 舟，伍曉慧，侯 煒

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

【綜述】

中醫(yī)藥防治放射性肺纖維化的臨床及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

董廣通，祁 鑫，李 錚，周 舟，伍曉慧，侯 煒△

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

在中醫(yī)病因病機(jī)分析的基礎(chǔ)上分別從臨床和實(shí)驗(yàn)兩個(gè)方面綜述了中醫(yī)藥對(duì)放射性肺纖維化的防治研究，發(fā)現(xiàn)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的中藥干預(yù)能夠有效地提高臨床療效，抑制IL-1、TGF-β、FGF等相關(guān)因子的表達(dá)，防止放射性肺纖維化的發(fā)生，減輕胸部腫瘤患者放療后引起的炎癥反應(yīng)，極大改善生存質(zhì)量。同時(shí)分析當(dāng)前中醫(yī)藥研究存在的問(wèn)題與不足，提出未來(lái)中醫(yī)藥研究的發(fā)展及工作方向應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防，今后的臨床和實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)以多中心、大數(shù)據(jù)、動(dòng)態(tài)跟蹤患者長(zhǎng)期癥狀改善和生存質(zhì)量情況，采用科學(xué)合理的臨床研究方法,科學(xué)地評(píng)價(jià)放射性肺纖維化的臨床療效和預(yù)后。

放射性肺纖維化；中醫(yī)藥；臨床；實(shí)驗(yàn)

放射性肺纖維化(radiation pulmonary fibrosis，RPF)是胸部惡性腫瘤經(jīng)放射治療后肺部所產(chǎn)生的非特異性炎癥反應(yīng)[1]，主要臨床表現(xiàn)為刺激性干咳、氣急和胸痛，甚至出現(xiàn)發(fā)熱和呼吸困難。目前，西醫(yī)臨床對(duì)于放射性肺纖維化除應(yīng)用潑尼松等糖皮質(zhì)激素外尚無(wú)有效的治療手段，且采用抗菌治療無(wú)改善外[2]。RPF是放射性肺損傷的一個(gè)正反饋進(jìn)行性加重過(guò)程,往往不可逆轉(zhuǎn)[3]。近年來(lái)，中醫(yī)藥在防治放射性肺纖維化方面取得了不錯(cuò)的療效，且安全性較高，彰顯了中醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)綜述報(bào)道如下。

1 病因病機(jī)

放射性肺纖維化在傳統(tǒng)論著中雖無(wú)此病名，但其癥狀表現(xiàn)屬于中醫(yī)學(xué)“肺痿”“肺痹”范疇?！督饏T要略心典·肺痿肺癰咳嗽上氣病》曰：“痿者萎也,如草木之枯萎而不榮,為津灼而肺焦也?！薄端貑?wèn)·痹論》曰：“肺痹者,煩滿, 喘而嘔。”《癥因脈治·肺痹》中云：“肺痹之癥……煩滿喘嘔,逆氣上沖,右脅刺痛,牽引缺盆,右臂不舉,痛引腋下。”古籍中這些癥狀的記載，與肺纖維化所導(dǎo)致的肺通氣功能下降，臨床表現(xiàn)為氣促、進(jìn)行性呼吸困難以及由于肺纖維化所致的頻頻劇咳引起胸脅痛的臨床表現(xiàn)極為相似?！胺勿簟奔捶稳~失于濡潤(rùn)、萎廢不用，“肺痹”即肺絡(luò)被火、熱、痰、瘀之邪閉阻?！鹅`樞·百病始生》曰：“凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去而積皆成矣”，解釋了放射性肺損傷后期肺纖維增生等主要病理變化和病機(jī)。射線是熱毒之邪，可損傷人體正氣和陰血，放療時(shí)熱毒襲肺，肺失宣降，痰熱內(nèi)蘊(yùn)，日久血弱津枯，久病入絡(luò)，瘀血內(nèi)生，氣陰耗傷，最終發(fā)展成纖維化病變。郭長(zhǎng)升認(rèn)為[4]氣陰兩虛是其基本的病機(jī)，正氣虧虛是該病久治難愈的原因，其病機(jī)要點(diǎn)為熱毒、氣虛、陰虛、血瘀。

2 中醫(yī)辨證分型及治療

有學(xué)者研究表明[5]，放射性肺纖維化的病理分期可分為炎癥反應(yīng)期-細(xì)胞增生期-纖維化期-膠原化期4期。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)了多種具有活性氧清除作用的有效藥物，它們可作為細(xì)胞保護(hù)劑，在一定程度上保護(hù)正常組織，清除由輻射或者其他細(xì)胞毒性藥物產(chǎn)生的自由基，但價(jià)格昂貴，可能存在較大的毒副作用[6-8],放射性肺纖維化分子網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜程度決定了治療和預(yù)后的個(gè)體差異。中醫(yī)學(xué)治療放射性肺損傷在辨證的基礎(chǔ)上多采用清熱解毒、祛痰除濕、養(yǎng)陰潤(rùn)肺、益氣活血等治法，在一定程度上能有效地預(yù)防和治療放射性肺纖維化，且副作用小。RPF依據(jù)證候特點(diǎn)的不同可大致分為以下幾種類型。

2.1 熱邪犯肺，灼傷肺絡(luò)：清熱解毒，活血散結(jié)

放射線屬于外來(lái)熱毒之邪，絡(luò)脈多分布于體表，六淫之邪從外而入：絡(luò)脈首當(dāng)其沖?！胺魏掀っ?，皮毛之絡(luò)邪內(nèi)傳于其所內(nèi)則肺必受邪，肺衛(wèi)失和，宣降失司。熱邪客于肺絡(luò)是本病常見(jiàn)的病理變化，治以清熱解毒、活血散結(jié)。田同德[9]以清熱活血散結(jié)復(fù)方用于經(jīng)放射治療的胸部惡性腫瘤患者，放射性纖維化的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，提示清熱活血散結(jié)復(fù)方能夠降低放射性肺纖維化的發(fā)生率，并可減輕患者癥狀，改善患者生存質(zhì)量。曾潔[10]等用丹參川芎嗪注射液治療乳腺癌和食管癌患者29例，放射性肺纖維化發(fā)生率僅為6%，大大低于單純放療組。有臨床報(bào)道應(yīng)用復(fù)方苦參注射液治療肺癌患者，肺纖維化發(fā)生比率較對(duì)照組明顯減低，TGF-β1及TNF-α也明顯降低，提示復(fù)方苦參注射液能夠明顯預(yù)防放射治療帶來(lái)的肺損傷[11-12]。由此可見(jiàn)，針對(duì)放射性肺纖維化外邪犯肺、熱壅肺絡(luò)者，以苦參、連翹等清熱解毒，再輔以赤芍、夏枯草等活血通絡(luò)藥，不僅具有良好的清熱抗炎效果，還具有一定的通絡(luò)理肺功效。

2.2 痰濕凝聚，郁阻肺絡(luò)：燥濕化痰，行氣通絡(luò)

肺為儲(chǔ)痰之器，射線為火熱之邪，肺為嬌臟，不耐火邪攻伐，肺氣虧虛，津液受損，煉液為痰，日久痰凝氣滯壅阻肺絡(luò)，痰濕內(nèi)生為主要的病理因素，治以化痰祛濕活絡(luò)。程和瑞[13]應(yīng)用化纖湯(半夏、栝樓、浙貝、前胡、陳皮等)治療放射性肺纖維化患者50例，中藥組患者生活質(zhì)量評(píng)分及肺功能指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組。亦有學(xué)者[14]以此方治療經(jīng)放射治療的胸部惡性腫瘤患者34例，放射性纖維化的發(fā)生率遠(yuǎn)低于對(duì)照組，發(fā)生RPF的癥狀也明顯減輕，總有效率85.3%。楊旭初[15]發(fā)現(xiàn)，痰熱清注射液可有效降低肺癌患者放射性肺炎和放射性肺纖維化的發(fā)生率，降低患者血清IL-6水平?？梢?jiàn)，以健脾祛濕、益氣活血治“本”，宣肺止咳、除濕化痰來(lái)治“標(biāo)”，對(duì)于肺氣虧損痰瘀阻絡(luò)者可減少纖維化的產(chǎn)生，改善患者的生活質(zhì)量，取得很好的療效。

2.3 肺陰受損，陰虛毒熱：養(yǎng)陰清肺，潤(rùn)燥生津

肺為嬌臟，放射線又為火毒之邪，肺經(jīng)反復(fù)照射易蘊(yùn)毒而化熱，肺陰耗傷，灼傷血絡(luò)，津虧血少，肺及腸道失于濡養(yǎng)。陰虛內(nèi)熱為主要病理特點(diǎn)，宜養(yǎng)陰潤(rùn)肺清熱。楊瑩等[16]應(yīng)用玉屏風(fēng)散加減治療經(jīng)放射治療后胸部腫瘤患者62例，研究發(fā)現(xiàn)患者的總體療效、KPS評(píng)分、肺功能情況改善明顯優(yōu)于對(duì)照組,顯示西醫(yī)治療配合加用中藥湯劑玉屏風(fēng)散加減對(duì)放射性肺纖維化有更好的治療作用，改善肺功能，提高腫瘤患者的生活質(zhì)量，防止病情的進(jìn)一步惡化和進(jìn)展，而且無(wú)明顯毒副作用，耐受性良好。宋愛(ài)英[17]應(yīng)用由沙參、浙貝、玄參、桑白皮、白花蛇舌草等組成養(yǎng)陰滋肺湯聯(lián)合激素治療放射性肺纖維化亦取得良好療效。湖北省孝感市中心醫(yī)院設(shè)立隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，中藥潤(rùn)肺湯用于肺癌患者放療時(shí)，能顯著降低放射性肺炎、放射性肺纖維化的發(fā)生率[18]。對(duì)于放射性肺損傷中晚期的治療，始終應(yīng)以養(yǎng)陰清熱、潤(rùn)肺生津?yàn)橹?，“不離乎肺，然不止于肺”，整體把握保證療效。

2.4 氣滯血瘀，虛實(shí)夾雜：益氣活血祛瘀

放射日久，耗傷氣陰則肺熱葉焦，阻遏氣機(jī)，導(dǎo)致肺絡(luò)瘀阻。治療應(yīng)在扶正的基礎(chǔ)上辨證選擇祛瘀方法，或理氣、活血或破血除癥。張曉敏等[19]采用益氣活血中藥治療放射性肺損傷44例，總有效率88.6%，肺纖維化發(fā)生率31. 8%，提示對(duì)放射性肺纖維化有較好的預(yù)防作用。張曦[20]運(yùn)用益氣活血化瘀解毒法治療老年非小細(xì)胞肺癌放射性肺纖維化發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血化瘀解毒法調(diào)控老年放射性肺纖維化，可有效提高臨床及胸片療效，提高患者生活質(zhì)量。運(yùn)用活血化瘀中藥防治放射性肺纖維化，其機(jī)制可能為改善肺部微循環(huán)狀態(tài)，促進(jìn)炎癥消除，緩解支氣管痙攣狀態(tài)。同時(shí)可減少巨噬細(xì)胞釋放纖維連接蛋白，保證肺泡與組織間的氣血交換水平，從而改善缺氧狀態(tài)，延緩或阻斷肺組織纖維化進(jìn)程。

3 中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)研究

實(shí)驗(yàn)研究可以揭示RPF的病理特征，為臨床應(yīng)用中醫(yī)藥防治放射性肺纖維化提供理論及實(shí)驗(yàn)依據(jù)。中醫(yī)藥防治放射性肺纖維化的作用機(jī)制主要有以下3個(gè)方面。

3.1 控制生物高分子的表達(dá)

生物高分子及其衍生物是一類重要的生命物質(zhì)，協(xié)助生命體實(shí)現(xiàn)許多重要的生理功能，其種類豐富，特性多樣。中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)Ψ派湫苑卫w維化生物分子主要集中在膠原蛋白、纖維素、有機(jī)聚氧酯的表達(dá)等方面。有研究者曾采用扶正減毒顆粒(黃芩、生地、天花粉、黃芪、生地榆、當(dāng)歸)對(duì)RPF小鼠肺病理學(xué)改變、肺組織層黏連蛋白(LN)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)和MMP-9分別進(jìn)行了藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，組方對(duì)模型小鼠的放射性肺炎(RP)炎癥反應(yīng)及急性肺損傷有不同程度的減輕作用,能阻止或延緩肺纖維化的形成[21-22]。林冰等[23]發(fā)現(xiàn)，化纖湯可以明顯減輕放射性肺纖維化模型小鼠肺組織膠原蛋白沉積，提示其減輕早期放射性肺炎的炎癥反應(yīng)和后期放射性肺纖維化的程度。施樂(lè)[24]經(jīng)30只大鼠研究發(fā)現(xiàn)，藍(lán)玉簪顆?？捎行Ы档痛笫蠓尾拷M織羥基脯氨酸的含量，表明對(duì)照射引起的肺纖維化有潛在的治療作用。

3.2 抗氧化與清除自由基

放射電離產(chǎn)生自由基損傷細(xì)胞膜和DNA，進(jìn)而影響細(xì)胞功能完整和造成死亡是放射性肺損傷的主要病理變化，而機(jī)體的氧化/抗氧化系統(tǒng)參與了上述過(guò)程。王小博[25]研究證明，當(dāng)歸可提高SOD活性，減輕氧自由基損傷，抑制膠原沉積，保護(hù)肺組織，從而達(dá)到對(duì)放射性肺損傷的治療作用。衷敬華[26]通過(guò)141只SD大鼠證實(shí)，百令膠囊能夠通過(guò)降低MDA含量，增強(qiáng)SOD活性，進(jìn)而增強(qiáng)肺組織抗氧化能力。

3.3 減少和控制細(xì)胞因子表達(dá)

研究表明，細(xì)胞因子是介導(dǎo)放射性肺損傷的重要因素[27]，多種細(xì)胞因子如 TGF-β、白介素(IL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)等參與放射性肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。而已有國(guó)外學(xué)者研究證明，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)在其發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用[28-29]。此方面進(jìn)行的單劑中藥及復(fù)方實(shí)驗(yàn)研究有以下幾例。

林冰等[30]觀察化纖湯對(duì)C57BL小鼠急性放射性肺損傷的治療效果，發(fā)現(xiàn)化纖湯能夠有效降低放射性纖維化模型小鼠血清中TGF-β1和IL-6的表達(dá)水平，提示化纖湯可抑制致炎因子和致纖維化因子的表達(dá)，對(duì)放射性肺損傷有很大的防治作用。夏德鴻等[31-32]給需要放射治療的中晚期胸部腫瘤患者處以清燥救肺湯加黃芪，發(fā)現(xiàn)可以明顯抑制患者血清中引起肺損傷分子水平(TGF-β1、TNF-α、ET、IL-1)和放射性肺纖維化發(fā)病率的增長(zhǎng)，提示清燥救肺湯能夠降低放射治療后彌散功能的惡化，可以用于放射性肺損傷的保護(hù)和預(yù)防。李鑫等[33]通過(guò)建立放射性肺損傷小鼠模型，證實(shí)白藜蘆醇能夠有效降低放射損傷動(dòng)物體內(nèi)炎性因子TGF-β1、IL-1β和NF-κB水平的表達(dá)，從而發(fā)揮防治放射性肺損傷的作用， 且對(duì)小鼠肺組織幾乎無(wú)毒性，值得進(jìn)一步研究開發(fā)。

4 中醫(yī)藥防治放射性肺纖維化的結(jié)語(yǔ)與展望

近年來(lái)，人們對(duì)RPF的研究認(rèn)識(shí)不斷深化，對(duì)其治療進(jìn)行了不斷探索。從上述的臨床及實(shí)驗(yàn)可以看出，中醫(yī)藥對(duì)RPF的防治突出了中醫(yī)藥可改善肺內(nèi)微循環(huán)、保護(hù)造血系統(tǒng)、提高機(jī)體免疫功能、減輕放療的毒副反應(yīng)、降低肺損傷的發(fā)生率、提高生活質(zhì)量等優(yōu)勢(shì)，然而存在的問(wèn)題仍然值得思考。首先臨床中仍然重治療輕預(yù)防，對(duì)中醫(yī)“治未病”的思想重視不夠?！端貑?wèn)·四氣調(diào)神大論》提出：“夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎?！睂?duì)于腫瘤患者提高放射治療的安全性，預(yù)防放射性肺纖維化的發(fā)生還是至關(guān)重要的；其次在實(shí)際臨床中，放射性纖維化的病情會(huì)有證型、證候的傳變，用于臨床治療的組方不易固定，臨床制劑的生產(chǎn)有較大困難，中醫(yī)藥未來(lái)的研究方向需主要針對(duì)臨床療效確切的中藥復(fù)方進(jìn)行發(fā)掘，通過(guò)理論與實(shí)際的臨床驗(yàn)證，在分子、細(xì)胞等水平高效篩選苗頭藥物(復(fù)方、有效部位等)確定復(fù)方的療效，最終實(shí)現(xiàn)從臨床組方到臨床制劑的發(fā)展；再次臨床研究療效的評(píng)定多以近期觀察評(píng)定為主，所有觀察以本單位為中心的小樣本和靜態(tài)研究，證型和療效判定也不統(tǒng)一，缺乏強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。由于放射性肺纖維化中西醫(yī)綜合治療方法的不斷發(fā)展,今后中醫(yī)藥的臨床研究應(yīng)以多中心、大數(shù)據(jù)、動(dòng)態(tài)跟蹤患者長(zhǎng)期癥狀改善和生存質(zhì)量情況，采用科學(xué)合理的臨床研究方法,科學(xué)評(píng)價(jià)放射肺損傷保護(hù)的臨床療效，為中藥的進(jìn)一步開發(fā)奠定堅(jiān)實(shí)的臨床基礎(chǔ)[34]。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(29934)；國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)第二批科研專項(xiàng)課題(JDZX2015246)；北京市科委重大項(xiàng)目資助課題(D161100005116001)

R563.1+3

A

1006-3250(2017)05-0733-03

2016-10-27

△通訊作者：侯 煒(1946-)，男，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，從事中西醫(yī)結(jié)合腫瘤的防治與研究。