劉 楨,梁瑞寧△,李佩雙

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué), 南昌 330006；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院, 南昌 330006)

【臨床基礎(chǔ)】

多囊卵巢綜合征代謝異常特點(diǎn)及中醫(yī)認(rèn)識(shí)

劉 楨1,梁瑞寧1△,李佩雙2

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué), 南昌 330006；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院, 南昌 330006)

多囊卵巢綜合征(PCOS)易出現(xiàn)代謝系統(tǒng)疾病，胰島素抵抗(IR)和高雄激素血癥(HA)為其兩大基本特征，是代謝與生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)異常的婦科常見疾病，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣化及復(fù)雜性，合并癥和遠(yuǎn)期并發(fā)癥繁多，易發(fā)生2型糖尿病、高脂血癥(HLP)及心血管疾病等，遠(yuǎn)期威脅正逐漸顯露且令人擔(dān)憂。PCOS患者常以不孕就醫(yī)，代謝并發(fā)癥常因發(fā)展緩慢、早期臨床癥狀不顯而易被忽視，研究者們對(duì)PCOS研究最初也往往局限于排卵障礙、月經(jīng)不調(diào)、不孕等方面，故著眼于探討PCOS患者代謝出現(xiàn)的時(shí)期及其異常特點(diǎn)，進(jìn)一步解讀PCOS代謝對(duì)生殖的影響及其與中醫(yī)病因病機(jī)、證候的聯(lián)系。

多囊卵巢綜合征;糖脂代謝;遠(yuǎn)期并發(fā)癥;中醫(yī)證候;病機(jī)

多囊卵巢綜合征(PCOS)易出現(xiàn)代謝系統(tǒng)癥狀，高雄激素血癥(HA)和胰島素抵抗(IR)作為兩大基本特征及重要病理生理改變共同參與本病的發(fā)生發(fā)展。PCOS還與代謝綜合征(MS)關(guān)系密切,其臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣化和復(fù)雜性，有著較為嚴(yán)重及令人擔(dān)憂的合并癥和遠(yuǎn)期并發(fā)癥，育齡期婦女的發(fā)病率為4%～20%[1]?；颊咄圆辉?、月經(jīng)病就醫(yī)，生殖系統(tǒng)問題較易得到及時(shí)診治，而代謝相關(guān)并發(fā)癥常因其發(fā)展緩慢、缺乏典型臨床表現(xiàn)及短期內(nèi)不影響工作和生活而易被忽視，故早期篩查PCOS患者的糖耐量并將其及時(shí)控制在安全范圍內(nèi)也顯得尤為必要。為分析PCOS的代謝異常特點(diǎn)及其對(duì)生殖的影響與中醫(yī)病因病機(jī)和證候的聯(lián)系，指導(dǎo)臨床有效地預(yù)防和診治，特此針對(duì)PCOS患者代謝問題進(jìn)行相關(guān)闡述。

1 PCOS的代謝風(fēng)險(xiǎn)

2012年歐洲生殖與胚胎協(xié)會(huì)/美國生殖學(xué)會(huì)共識(shí)工作組提出的《多囊卵巢綜合征女性健康共識(shí)》[2]并對(duì)此做了新的描述:疾病的早期主要關(guān)注生殖紊亂，即月經(jīng)紊亂、不孕、先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)等，后期主要關(guān)注代謝性問題，如胰島素抵抗(IR)、高胰島素血癥(HIS)、糖耐量異常、2 型糖尿病、妊娠合并癥(先兆子癇、妊娠期糖尿病)、高脂血癥、非酒精性脂肪肝、心血管疾病(CVD)、癌癥風(fēng)險(xiǎn)(子宮內(nèi)膜癌)等。

1.1 糖代謝

中國久居糖尿病人口數(shù)的全球之冠，近年患病率高達(dá)11.6%，不可否認(rèn)的是，糖尿病早已成為我國亟待防治的重大疾病。糖脂代謝長期異常易誘發(fā)IR，而IR或能成為我們警惕糖尿病的預(yù)測(cè)因素。國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的IR及代謝指標(biāo)異常發(fā)病率高達(dá)50%以上[1]。越來越多的研究表明，IR可致PCOS患者出現(xiàn)肥胖、糖耐量異常、排卵障礙，還可直接或間接影響雄性激素水平，因此IR在PCOS發(fā)病及其發(fā)展中起著極為重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖基因(Lipin) 是介導(dǎo)生成1組胞內(nèi)甘油三酯(TG)合成和糖異生關(guān)鍵酶的輔助激活因子[3]。胰島素受體的主要信號(hào)蛋白胰島素受體底物1 (IRS-1)升高可能使顆粒細(xì)胞增生過激，卵巢增大過度，參與卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生，誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞的能量代謝功能減低，限制顆粒細(xì)胞補(bǔ)給能量于卵母細(xì)胞，卵母細(xì)胞減數(shù)分裂停滯及成熟障礙，導(dǎo)致PCOS患者排卵滯礙[4]。這些發(fā)現(xiàn)于PCOS患者的防治而言有重要的理論和實(shí)踐價(jià)值。

1.2 脂代謝

同樣脂代謝異常也普遍存在于PCOS患者中。研究表明，PCOS患者的血脂代謝異常發(fā)生率較高，其與IR呈正相關(guān)性[5]。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血脂異?；疾÷矢哌_(dá)76.1%[6]。我國學(xué)者大樣本發(fā)現(xiàn)，PCOS患者中約43.27%為肥胖型(體質(zhì)量指數(shù)BMI≥25kg/m2)，IR促使血脂異常的方式往往借助肝臟合成和脂肪代謝。提示PCOS對(duì)婦女長期健康構(gòu)成較大威協(xié)，主要是PCOS患者發(fā)生高血壓、高脂血癥和糖尿病的概率大大增加，脂代謝異常亦可加劇IR的發(fā)生發(fā)展，乃至影響胰島β細(xì)胞的功能。此外，IR還使雄激素分泌增加，引起高雄激素血癥(HA)，進(jìn)則加劇PCOS患者的代謝和內(nèi)分泌紊亂。加之心血管疾病一直是我國居民最主要死因之一，目前患病率居高不下并持續(xù)上升。相關(guān)報(bào)道隨即而來，指出脂質(zhì)異常堆積使肥胖PCOS中非酒精性脂肪肝的患者數(shù)明顯上升。PCOS患者腹部局部的脂質(zhì)分布異常，還有可能增加排卵障礙、不孕癥和先兆流產(chǎn)的發(fā)生率。是以PCOS患者面臨的脂代謝系統(tǒng)問題已亟待改善，需臨床工作者能盡早識(shí)別并恰當(dāng)處理。

1.3 代謝綜合征(MS)

1988年，MS首次由Reaven報(bào)道，主要特點(diǎn)包括肥胖、IR、血脂異常和高血壓。PCOS患者約有8%～47%發(fā)生MS，與同齡正常女性相比，高達(dá)2～3倍[2]。隨著年齡的增加，PCOS發(fā)生MS的風(fēng)險(xiǎn)也在升高[7]。目前較為被認(rèn)可的是體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和年齡對(duì)PCOS 患者M(jìn)S患病率有顯著影響。肥胖、年齡增加和黑棘皮癥是MS主要的預(yù)測(cè)因素。其次，炎癥性動(dòng)脈粥樣化血栓的形成有可能有MS參與的身影。是以通過對(duì)PCOS患者M(jìn)S的篩查與防治，降低MS相關(guān)疾病的發(fā)生率，最終減低人類死亡率這一舉措將物有所值。

因此，在PCOS的發(fā)生發(fā)展過程中，卵巢的局部調(diào)控，神經(jīng)、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)引起某個(gè)調(diào)節(jié)機(jī)制異常，繼而將引起連鎖效應(yīng)及反饋異常。體內(nèi)性激素的失常，尤其是高雄激素可引起部分患者出現(xiàn)糖耐量減低、胰島素抵抗，發(fā)展到后期高胰島素除誘導(dǎo)糖尿病的發(fā)生外，還可改變膽固醇和脂蛋白的代謝從而演變成高脂血癥，進(jìn)一步出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化繼而導(dǎo)致心血管疾病。如未及時(shí)干預(yù)，后期并發(fā)癥的發(fā)生將帶來嚴(yán)重不良影響。事實(shí)上，IR、糖脂代謝異常和HA三者往往是相互影響、相互作用且互為因果，此類因素并不僅僅是簡(jiǎn)單的加法，肥胖使其IR和HI的程度擴(kuò)大化。對(duì)于PCOS表現(xiàn)的臨床多樣性及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的復(fù)雜性，需引起廣大臨床工作者和患者的重視。

2 代謝異常對(duì)PCOS患者生殖的影響

高雄激素血癥(HA)也是PCOS的發(fā)病機(jī)制之一。胰島素水平上升，加強(qiáng)了促黃體生成素的作用，直接刺激卵巢合成雄激素[7]。人們紛紛討論胰島素代謝作用出現(xiàn)抵抗時(shí)，將如何引起生殖系統(tǒng)異常。之前的研究指出，卵巢局部的IR將卵泡基底膜加厚,阻止卵泡受FSH影響,顆粒細(xì)胞無法正常分化、增殖,導(dǎo)致PCOS卵泡堆積，最終優(yōu)勢(shì)卵泡選擇失敗。另有觀點(diǎn)認(rèn)為，PCOS伴IR的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，包括β細(xì)胞自身功能的紊亂、胰島素調(diào)節(jié)的糖生成代謝程序都有參與，每個(gè)環(huán)節(jié)出錯(cuò)均可能升高胰島素，使雄激素分泌過多、卵泡發(fā)育障礙，最終導(dǎo)致PCOS患者生殖障礙。除此之外，也有研究指出，這是由于IR與HI互相作用，促使雄激素的分泌增多，加劇PCOS患者的HA，導(dǎo)致發(fā)育卵泡閉鎖，造成無排卵及不孕，并引起痤瘡、多毛等臨床癥狀。

3 PCOS患者代謝異常與中醫(yī)證候的關(guān)聯(lián)性

中醫(yī)學(xué)無PCOS病名，屬于“崩漏”“月經(jīng)后期”“不孕癥”“閉經(jīng)”等范疇。眾多醫(yī)家從病因病機(jī)辨證、臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、實(shí)驗(yàn)研究統(tǒng)計(jì)等方面對(duì)PCOS 的中醫(yī)證候分型探討已久，觀點(diǎn)稍有不同：腎虛證、肝郁證、脾虛證、痰濕證、血瘀證、血虛證為共同證型，而復(fù)合證候包括氣滯血瘀證、腎虛血瘀證、腎虛痰濕證、痰瘀互結(jié)證和腎虛肝郁證。臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，濕熱兼證居多[8]。侯麗輝等臨床研究發(fā)現(xiàn)，91例PCOS合并MS患者中，脾虛痰濕證42.86%,痰瘀互結(jié)證29.67%,腎虛血瘀證16.48%,腎虛肝郁證10.99%[9],這與歷來醫(yī)家多認(rèn)為PCOS病因病機(jī)以腎虛為根本，肝脾腎三臟功能失常，致濕熱、痰濁、瘀血為標(biāo)的觀點(diǎn)不謀而合。王娜梅[10]的研究表明，活血祛瘀藥可改善PCOS 大鼠糖脂代謝異常，降低LH及T水平，恢復(fù)大鼠動(dòng)情周期及排卵。梁瑞寧等[11]研究提示，孕后補(bǔ)腎活血藥可能進(jìn)一步改善 PCOS 的胰島素水平和或胰島素抵抗,進(jìn)一步驗(yàn)證了多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗與中醫(yī)腎虛血瘀證候的關(guān)聯(lián)性。眾所周知，PCOS的2個(gè)基本特點(diǎn)是持續(xù)不排卵及雄激素過多，其核心病機(jī)是由于卵泡無法發(fā)育成熟為優(yōu)勢(shì)卵泡，中醫(yī)多認(rèn)為其本在于“腎虛”，故多以腎虛兼證為多，但也有為數(shù)不少的醫(yī)家堅(jiān)持陰虛兼證為多。因婦人一生，經(jīng)帶胎產(chǎn)屢傷于血，故有余于氣、不足于血[12]。朱丹溪也曾提出“陽常有余，陰常不足”，認(rèn)為人身的“相火”易于妄動(dòng)，相火妄動(dòng)必然損及人身難成易虧的精血而產(chǎn)生疾病。因此在治療上主張滋陰降火，注重保存陰精，反對(duì)過多使用辛燥之劑[13]。以上研究結(jié)果的差異與許多因素相關(guān)，如不同人群的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同、地域差異、飲食及運(yùn)動(dòng)習(xí)慣等。

梁瑞寧認(rèn)為，PCOS引起月經(jīng)失調(diào)的主要病因病機(jī)是臟腑失調(diào)，沖任阻滯。我們發(fā)現(xiàn)PCOS伴胰島素抵抗者，發(fā)病主要責(zé)之于腎、肝、脾功能失調(diào)，臟腑辨證以腎系證者為多，證型分布以腎氣虛為主，其次是血瘀證、痰濕證。腎氣為精所化，腎氣旺，天癸至，任通沖盛，直接影響月經(jīng)來潮和女性生殖功能，表明本病關(guān)鍵為腎虛，而血瘀、痰濕阻塞是引起閉經(jīng)、不孕及多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的重要原因，因此新的觀點(diǎn)認(rèn)為PCOS的病機(jī)為腎(陰)虛為本、濕熱痰濁瘀血內(nèi)阻沖任為標(biāo)[14-15]。腎陰為陰液之本，且月經(jīng)源于此，腎陰不足則精血虧虛、沖任血虛，血海無法按時(shí)由滿而溢，終致月經(jīng)過少、月經(jīng)后期、閉經(jīng)甚則不孕等；腎陰不足，內(nèi)生虛熱，痰濕從熱而化，易引起濕熱兼雜，濕熱阻滯經(jīng)脈氣血，加之腎虛易致瘀，內(nèi)生瘀血，濕熱瘀血阻滯沖任發(fā)為本病。相關(guān)研究結(jié)果也提示，PCOS中復(fù)合證型以腎虛血瘀夾痰濕最多；且肥胖者以腎虛血瘀夾痰濕型為多，非肥胖者(BMI<25)以腎陰虛兼肝郁血瘀為多[16]，由此可以考慮是否將肥胖(體質(zhì)指數(shù))作為伴胰島素抵抗的PCOS辨證分型依據(jù)之一。PCOS病機(jī)實(shí)為復(fù)雜，在病變發(fā)展中，往往虛實(shí)錯(cuò)雜、互為因果、相互轉(zhuǎn)化[16]，可見PCOS伴代謝異常的不同證型間具有其內(nèi)在特點(diǎn),尚缺乏這一領(lǐng)域進(jìn)一步的大樣本研究。梁瑞寧等提出關(guān)于PCOS伴IR的治療，坤泰膠囊可起到一定療效[15]。該藥內(nèi)含補(bǔ)血養(yǎng)陰、填精益髓之熟地黃，清瀉下焦虛熱(火)之黃連、黃芩，潤肺柔肝之白芍、阿膠，使水木相滋、金水相生，更有滲濕利水、化痰健脾之茯苓祛邪扶正；諸藥合奏滋腎養(yǎng)肝、除煩清熱之功，值得進(jìn)一步研究。

總之，PCOS的發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)高度異質(zhì)性、多樣化與復(fù)雜性，早期以生殖紊亂為主，而疾病后期則關(guān)注代謝系統(tǒng)紊亂。且生殖與糖脂代謝相互關(guān)聯(lián)、相互影響，共同參與PCOS疾病的發(fā)生發(fā)展。而歷代對(duì)PCOS病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，多認(rèn)為腎虛是根本，肝脾腎三臟功能失常致濕熱、痰濁、瘀血為標(biāo)。梁瑞寧等新的觀點(diǎn)認(rèn)為，PCOS伴胰島素抵抗的發(fā)病主要責(zé)之于腎肝脾功能失調(diào)，其中腎(陰)虛為本，濕熱痰濁瘀血內(nèi)阻沖任為標(biāo)。中藥對(duì)PCOS患者代謝的影響尚無高質(zhì)量的臨床對(duì)照試驗(yàn) (RCT)，按循證醫(yī)學(xué)方法研究者很少，使得臨床研究的客觀性不足，可信度、重復(fù)性都下降。因此，尋求中醫(yī)藥的有效治療方法具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，迫切需要進(jìn)行相關(guān)的高質(zhì)量臨床研究。

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Aberrant Metabolism Characteristics and Traditional Chinese
Medicine’s Understanding of Polycystic Ovary Syndrome

LIU Zhen1, LIANG Rui-ning1△, LI Pei-shuang2

(1.JiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanchang,330006,China; 2.AffiliatedHospitalofJiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanchang330006,China)

Polycystic ovary syndrome is easy to occur diseases of metabolic system，with insulin resistance(IR) and hyperandrogenism(HA) as the two basic features. It is the common gynecologic disease with abnormal metabolism and reproductive endocrine system,its clinical manifestations showing the characteristics of diversification and complexity,of various complications and long-term complications, such as the type 2 diabetes mellitus,hyperlipidemia(HLP), and cardiovascular disease. Long-term threat is gradually revealed.PCOS patients often to seek medical advice for barrenness,while the metabolic complications were unnoticable due to the slow development and the early symptoms are not obvious,while the researchers initially often confined to the research on PCOS ovulation disorders, menstruation to be not moved, infertility and so forth.This paper focused on the metabolism emergence period on patients with polycystic ovary syndrome and their abnormal characteristics, further interpretation of the PCOS metabolic effects on reproductive and its links with the etiology, pathogenesis and syndrome of TCM.

Polycystic ovary syndrome; Glucolipid metabolism; Long-term complications; TCM syndrome; Pathogenesis

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81560783)-滋腎清熱利濕化瘀方干預(yù)PCOS顆粒細(xì)胞影響卵泡發(fā)育分子機(jī)制研究；江西省科技計(jì)劃項(xiàng)目(20141BBG70056)-滋腎瀉火化瘀利濕法對(duì)陰虛型多囊卵巢綜合征的干預(yù)作用——雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究

劉 楨(1991-)，女，江西贛州人，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事婦科及生殖內(nèi)分泌的臨床與研究。

△通訊作者：梁瑞寧，主任醫(yī)師，Tel:13367002131，E-mail: jack169@sina.com。

R711.76

A

1006-3250(2017)05-0654-03

2016-10-29