吳 航，孫子林*

·標(biāo)準(zhǔn)·方案·指南·

著眼糖尿病并發(fā)癥，降糖與減肥并重
——2017年版AACE/ACE 2型糖尿病綜合管理方案共識(shí)聲明解讀

吳 航1,2，孫子林1,2*

糖尿病是當(dāng)前威脅全球人類健康最主要的慢性非傳染性疾病之一，其治療方案一直是研究熱點(diǎn)。2017年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)/美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ACE)根據(jù)最新的糖尿病治療研究和2016年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)藥物更新推出了2017年版AACE/ACE 2型糖尿病綜合管理方案共識(shí)聲明(以下簡(jiǎn)稱2017 AACE/ACE共識(shí)聲明)。本文總結(jié)了2017 AACE/ACE共識(shí)聲明相比于2016年版的更新之處，其強(qiáng)調(diào)糖尿病并發(fā)癥管理的重要性，在降糖的同時(shí)需要關(guān)注減重的必要性。此外，本文簡(jiǎn)要介紹了AACE/ACE共識(shí)聲明和美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)指南的區(qū)別，旨在為探索更合理的糖尿病管理方案提供依據(jù)。

糖尿病并發(fā)癥；血糖；減肥計(jì)劃；共識(shí)

吳航,孫子林.著眼糖尿病并發(fā)癥，降糖與減肥并重——2017年版AACE/ACE 2型糖尿病綜合管理方案共識(shí)聲明解讀[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(21)：2555-2560.[www.chinagp.net]

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糖尿病是當(dāng)前威脅全球人類健康最主要的慢性非傳染性疾病之一。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計(jì)，2015年全球糖尿病的患病人數(shù)達(dá)4.15億，平均每11例成年人中就有1例糖尿病患者，約500萬(wàn)人因糖尿病死亡[1]。

為了能夠更好地規(guī)范糖尿病的診療行為，美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ACE)、美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)、歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(EASD)、美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)等學(xué)術(shù)組織均發(fā)布了一系列的指南和聲明。ADA指南內(nèi)容涉及糖尿病的診斷、治療(包括降糖藥物的選擇、糖尿病自我管理教育及支持、血壓血脂要求和用藥選擇、降糖藥物的療效和不良反應(yīng)等)；其區(qū)分了1型、2型、妊娠期糖尿病的治療方案，對(duì)于老年患者和兒童患者也單獨(dú)列成章節(jié)介紹，包括對(duì)住院患者的護(hù)理等，涵蓋范圍廣，內(nèi)容比較全面[2]。相比之下，AACE/ACE共識(shí)聲明旨在為臨床醫(yī)生提供一種實(shí)用指南，介紹了糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥的范圍以及以證據(jù)為基礎(chǔ)的治療方法，除了倡導(dǎo)通過(guò)控制血糖來(lái)減少微血管并發(fā)癥外，還強(qiáng)調(diào)了肥胖和糖尿病前期是糖尿病發(fā)展和相關(guān)大血管并發(fā)癥的潛在危險(xiǎn)因素；此外，其還提供了心血管疾病(CVD)的兩個(gè)重要危險(xiǎn)因素——血壓和血脂的控制建議[3]。2017年版AACE/ACE 2型糖尿病綜合管理方案共識(shí)聲明(以下簡(jiǎn)稱2017 AACE/ACE共識(shí)聲明)[3]，相較于2016年版[4]變化內(nèi)容不大。

2017 AACE/ACE共識(shí)聲明在綜合管理方案部分修改了部分方案的呈現(xiàn)順序：將管理原則提到了首位，強(qiáng)調(diào)了熟悉管理原則在整個(gè)管理過(guò)程中的重要性；對(duì)于動(dòng)脈硬化性心血管疾病(ASCVD)危險(xiǎn)因素的改善方案也從去年的第7位上升到了第5位。糖尿病患者作為CVD高危人群，應(yīng)更加警惕心血管安全事件[5]。AACE/ACE共識(shí)聲明也一直將血脂和血壓的管理作為重點(diǎn)關(guān)注項(xiàng)目之一。

2017 AACE/ACE共識(shí)聲明在管理原則方面依然強(qiáng)調(diào)無(wú)論是血糖控制目標(biāo)還是治療方案均應(yīng)個(gè)體化。2型糖尿病患者獲得良好的血糖及糖化血紅蛋白(HbA1c)控制目標(biāo)需要一個(gè)細(xì)致的法則，需要評(píng)估年齡、并發(fā)癥及低血糖風(fēng)險(xiǎn)[6]。大部分患者HbA1c應(yīng)控制在6.5%以內(nèi)，以減少微血管疾病以及CVD的危險(xiǎn)因素及延緩其進(jìn)展[7-8]。由于患者個(gè)體差異，如高齡、既往HbA1c處于較高水平、自身身體素質(zhì)等，部分患者HbA1c可以控制在8.0%以內(nèi)[3]。控制糖尿病大血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)(ACCORD)研究發(fā)現(xiàn)，冠心病高危人群中的HbA1c為8.5%的中老年糖尿病患者，嚴(yán)格控制血糖(HbA1c<6.0%)會(huì)增加病死率[9]，過(guò)高的病死率只發(fā)生在強(qiáng)化治療后HbA1c仍>7.0%的患者，然而在標(biāo)準(zhǔn)治療組(即HbA1c控制目標(biāo)在7.0%～8.0%)病死率呈U型曲線，而HbA1c<7.0%和HbA1c>8.0%的患者病死率明顯增加[10]。而退伍軍人糖尿病研究(VADT)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于退伍軍人，強(qiáng)化治療組(HbA1c控制目標(biāo)低于標(biāo)準(zhǔn)組1.5%)與標(biāo)準(zhǔn)組在冠心病終點(diǎn)事件、心血管死亡或全因死亡上無(wú)明顯差別[9,11]。

本文主要內(nèi)容：

本文總結(jié)了2017年版美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)/美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ACE)2型糖尿病綜合管理方案共識(shí)聲明(簡(jiǎn)稱2017 AACE/ACE共識(shí)聲明)相較于2016年版的更新要點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)了糖尿病并發(fā)癥管理的重要性，在警惕高血糖的同時(shí)不能忽略肥胖、超重的危害以及一些藥物的心血管安全性等。2017 AACE/ACE共識(shí)聲明依然強(qiáng)調(diào)了降壓、降脂對(duì)于糖尿病患者的益處。此外，本文同時(shí)簡(jiǎn)單介紹了AACE/ACE指南與美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)指南的區(qū)別。

在生活方式干預(yù)章節(jié)，2017 AACE/ACE共識(shí)聲明仍強(qiáng)調(diào)對(duì)所有2型糖尿病患者進(jìn)行生活方式干預(yù)，但修改了干預(yù)強(qiáng)度分層，其根據(jù)肥胖和并發(fā)癥情況將干預(yù)強(qiáng)度分為3層，且增加了對(duì)睡眠的建議說(shuō)明。生活方式干預(yù)包括：飲食控制、運(yùn)動(dòng)(每周至少150 min中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng))、睡眠(睡眠時(shí)間應(yīng)保持每晚約7 h)、行為支持(家庭或社區(qū)幫助以及適度飲酒)和戒煙。2017 AACE/ACE共識(shí)聲明在飲食控制方面仍建議控制熱量的攝入以維持最佳體重水平。在運(yùn)動(dòng)章節(jié)，隨著電子設(shè)備的迅猛發(fā)展，2017 AACE/ACE共識(shí)聲明也與時(shí)俱進(jìn)，肯定了可穿戴技術(shù)對(duì)于運(yùn)動(dòng)的幫助，如計(jì)步器或加速計(jì)可以提供有價(jià)值的信息，進(jìn)而激勵(lì)和指導(dǎo)患者進(jìn)行健康的運(yùn)動(dòng)方式[12]。對(duì)于輕度風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥的肥胖患者，不僅建議每晚7 h的睡眠，同時(shí)建議進(jìn)行基礎(chǔ)睡眠保??；對(duì)于睡眠較差的患者，尤其是可疑有中度風(fēng)險(xiǎn)睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)的患者可以進(jìn)行家庭治療，高風(fēng)險(xiǎn)OSA者可以尋求睡眠專家進(jìn)行專業(yè)的評(píng)估和治療[6]。日本有研究認(rèn)為，相比于睡眠時(shí)間>7 h的人群，睡眠時(shí)間<5 h的人群患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高[13]，有meta分析研究也補(bǔ)充證明了這一觀點(diǎn)[14]。這可能與位于大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的視交叉上核的活動(dòng)有關(guān)[15]，而褪黑素可潛在改善不良睡眠習(xí)慣和2型糖尿病發(fā)病率。但2017 AACE/ACE共識(shí)聲明并未給出具體的改善睡眠的方案。在行為支持章節(jié)，對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)糖尿病患者，修改了篩查情感障礙的說(shuō)明，增加了適度飲酒；建議中度風(fēng)險(xiǎn)糖尿病患者多與醫(yī)務(wù)工作者交流；高風(fēng)險(xiǎn)糖尿病患者需采取正式行為支持治療[16]。2017 AACE/ACE共識(shí)聲明也肯定了尼古丁替代療法(NRT)對(duì)于戒煙的效果。有meta分析顯示，所有商用形式的NRT(咀嚼膠、貼劑、吸入劑、鼻噴劑、舌下含片等)將戒煙率提高了50%～70%[17]。

2017 AACE/ACE共識(shí)聲明新提出減重應(yīng)作為一個(gè)長(zhǎng)期目標(biāo)，對(duì)于已經(jīng)超重或肥胖的糖尿病前期和2型糖尿病患者，必要時(shí)使用行為干預(yù)和減重藥物，強(qiáng)調(diào)了減重在疾病管理中的重要性。減重可以減少胰島素抵抗，增加降糖效果，也能提高脂代謝及改善血壓[18-19]。2017 AACE/ACE共識(shí)聲明首推生活方式干預(yù)，必要時(shí)可加用減重藥物。減重藥物可用于接受強(qiáng)化治療結(jié)合生活方式干預(yù)的所有BMI≥27 kg/m2且伴有并發(fā)癥的患者或BMI≥30 kg/m2的患者[3]。截至2016年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)8種藥物作為超重或肥胖患者生活方式干預(yù)的輔助藥物，苯吡嗪和苯丁胺可以用于短期(3個(gè)月以下)減重治療，而奧利司他、芬特明/托吡酯緩釋劑、氯卡色林、納曲酮緩釋片/安非他酮緩釋片和利拉魯肽已被批準(zhǔn)用于長(zhǎng)期減重治療[20-23]。對(duì)于BMI≥35 kg/m2和伴有合并癥的成年患者，應(yīng)考慮進(jìn)行減重手術(shù)，特別是使用其他方式仍未達(dá)到治療目標(biāo)的患者[3]。

2017 AACE/ACE共識(shí)聲明在血糖控制方案、胰島素使用路徑中未見(jiàn)明顯變化，建議對(duì)于降糖方案的選擇應(yīng)盡可能簡(jiǎn)化，以保證患者的依從性；在開(kāi)始降糖治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)HbA1c水平選擇治療方案。對(duì)于新發(fā)2型糖尿病或輕度高血糖(HbA1c<7.0%)患者，推薦使用生活方式干預(yù)聯(lián)合單一降糖藥物(推薦二甲雙胍)治療[24]。替代治療方案包括胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑、噻唑烷二酮類藥物(TZDs)、α-葡萄糖苷酶抑制劑與磺酰脲類/格列奈類藥物等。單一療法不能達(dá)到降糖目標(biāo)的，可以以二甲雙胍為基礎(chǔ)治療或聯(lián)合其他藥物，包括胰島素進(jìn)一步治療。區(qū)別于ADA在選擇聯(lián)用方案時(shí)綜合了降糖效果、價(jià)格、低血糖風(fēng)險(xiǎn)等推薦磺脲類(SFUs)、TZDs、DPP-4抑制劑、SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑等[3]，2017 AACE/ACE共識(shí)聲明更側(cè)重于推薦減重效果好的藥物，反之對(duì)促泌劑和胰島素則謹(jǐn)慎推薦。HbA1c>9.0%且伴有糖尿病癥狀(多飲、多食、多尿、體重減少等)的患者在使用胰島素后可能獲益更多[3]。以長(zhǎng)效胰島素為基礎(chǔ)的胰島素治療，必要時(shí)可采取胰島素強(qiáng)化治療，如加用GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑、DPP-4抑制劑或餐時(shí)胰島素[25-28]。每2～3 d調(diào)整胰島素劑量，以達(dá)到血糖控制目標(biāo)。開(kāi)始胰島素治療后，應(yīng)考慮停用或減少磺脲類藥物的使用劑量。

2017 AACE/ACE共識(shí)聲明回顧了循證證據(jù)后，對(duì)降糖藥物的建議也做出了更新。每種方案是否適用于個(gè)體，專業(yè)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)當(dāng)參考美國(guó)FDA對(duì)于藥物的描述。美國(guó)FDA最近改變了二甲雙胍在慢性腎臟病(CKD)中的使用標(biāo)簽，其規(guī)定男性血清肌酐>1.5 mg/dl以及女性血清肌酐>1.4 mg/dl禁用二甲雙胍[29]。新版CKD指南認(rèn)為，估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)在30～45 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者應(yīng)減少每天二甲雙胍的總劑量；由于乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，eGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者不建議使用二甲雙胍[30]。高達(dá)16%的使用二甲雙胍的患者出現(xiàn)VB12吸收障礙或VB12缺乏[31-32]，導(dǎo)致貧血和神經(jīng)病變[33]，應(yīng)監(jiān)測(cè)VB12水平，必要時(shí)予以補(bǔ)充VB12[34]。有研究顯示，1型糖尿病患者和2型糖尿病患者中，SGLT2抑制劑會(huì)引起伴血糖正常的酮癥酸中毒和酮癥[35]，因此建議在使用SGLT2抑制劑過(guò)程中，如患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等不適或代謝性酸中毒時(shí)，應(yīng)及時(shí)評(píng)估尿酮水平和/或血酮水平。美國(guó)FDA對(duì)此也提出了警告：使用SGLT2抑制劑可能會(huì)引起酮癥酸中毒和尿路感染，并要求在說(shuō)明書(shū)中添加黑框提示[3]。大型循證研究——EMPA-REGOUTCOME?研究顯示，新型降糖藥SGLT2抑制劑恩格列凈較安慰劑可降低CVD高危的2型糖尿病患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在年齡<65歲、HbA1c<8.5%的患者中效果更明顯[36]，且黃種人較白種人療效更好[37]。2017 AACE/ACE共識(shí)聲明也據(jù)此更新了恩格列凈對(duì)心血管事件的保護(hù)作用。此外，臨床試驗(yàn)表明，達(dá)格列凈和坎格列凈增加骨折的發(fā)生率[38]。除了體重增加、圍絕經(jīng)期婦女和老年男性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加等不良反應(yīng)外，TZDs還可增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，包括嚴(yán)重心力衰竭[39]。此外，TZDs還存在液體潴留引起的外周水腫風(fēng)險(xiǎn)，這與增加了腎小管遠(yuǎn)端集合管的水鈉重吸收有關(guān)[40]。2017 AACE/ACE共識(shí)聲明中用黃色標(biāo)出上述藥物，以提醒應(yīng)該謹(jǐn)慎使用上述藥物。

研究表明，2型糖尿病患者血壓升高會(huì)增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[41]。因此，2型糖尿病患者需要重視血壓的控制，從改變生活方式開(kāi)始，胰島素抵抗動(dòng)脈粥樣硬化研究(IRAS)推薦2型糖尿病伴高血壓患者進(jìn)行DASH飲食(低鈉高鉀膳食)[42]，適度的酒精攝入也可以降低2型糖尿病患者心臟病發(fā)生率和CVD病死率[43]。減重對(duì)于血壓有一定的改善作用[44]。雖然運(yùn)動(dòng)對(duì)于降壓的作用比較溫和，但適度運(yùn)動(dòng)仍然值得推薦[45]。伴有高血壓的2型糖尿病患者藥物首選為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類降壓藥，其可以延緩腎病、視網(wǎng)膜病變的發(fā)展[46]。大部分2型糖尿病患者血壓應(yīng)控制在130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以內(nèi)，在其能夠良好耐受且不增加不良反應(yīng)的前提下，部分患者可將血壓控制在120/80 mm Hg以下，對(duì)于初始血壓>150/100 mm Hg的患者，建議采用雙聯(lián)療法，即ACEI或ARB聯(lián)合鈣離子拮抗劑(CCB)類降壓藥、β-受體阻滯劑或噻嗪類利尿劑[3]，而不建議ACEI和ARB聯(lián)用，因?yàn)槠鋾?huì)使腎衰竭和高血鉀的風(fēng)險(xiǎn)增加1倍以上[47-48]。

對(duì)于血脂異常的2型糖尿病患者，早期強(qiáng)化治療可以降低ASVCD風(fēng)險(xiǎn)。建議采用生活方式干預(yù)，定期監(jiān)測(cè)血脂，評(píng)估ASVCD風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于ASVCD風(fēng)險(xiǎn)程度分級(jí)，2017 AACE/ACE共識(shí)聲明新增了以低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)<55 mg/dl、非高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<80 mg/dl、三酰甘油(TG)<150 mg/dl、載脂蛋白B(Apo B)<70 mg/dl為標(biāo)準(zhǔn)的極高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。對(duì)于生活方式干預(yù)不能改善血脂的2型糖尿病患者，首選藥物為他汀類藥物[49]，若TG>500 mg/dl，可使用貝特類藥物、處方級(jí)ω-3脂肪酸、煙酸等[50]。如果出現(xiàn)對(duì)他汀類藥物不耐受，可嘗試換用另一種他汀類藥物，減少劑量或給藥頻率，或加用非他汀類降脂藥[51]。

總而言之，糖尿病的治療是一個(gè)綜合管理的過(guò)程，在關(guān)注血糖的同時(shí)也不能忽視超重、肥胖對(duì)于糖尿病的危害。此外血脂、血壓的良好管理也可以在一定程度上減少或延緩心血管事件的發(fā)生、發(fā)展。

作者貢獻(xiàn)：吳航進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文章的可行性分析、文獻(xiàn)/資料的收集與整理，撰寫論文，并進(jìn)行論文的修訂；孫子林進(jìn)行英文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Eyes on Diabetes Complications,Focus on Blood Glucose Decrease and Weight Loss——Interpretation of 2017 Consensus Statement by the AACE/ACE on the Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm

WUHang1,2,SUNZi-lin1,2*

1.DepartmentofEndocrine,ZhongdaHospitalSoutheastUniversity,Nanjing210009,China2.InstituteofDiabetes,SoutheastUniversity,Nanjing210009,China

*Correspondingauthor:SUNZi-lin,Professor;E-mail:sunzilin1963@126.com

Diabetes mellitus is one of the most important chronic non-communicable diseases that threaten human health around the world,and its treatment has always been the focus of research.In 2017,the American Association of Clinical Endocrinologists(AACE)/American Society of Endocrinology(ACE) launched the 2017 version of AACE/ACE consensus statement on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm(hereinafter referred to as the 2017 AACE/ACE consensus statement) according to the latest research on diabetes treatment program and the 2016 edition of Food and Drug Administration(FDA) drug update.This paper summarizes the update of the 2017 AACE/ACE consensus statement compared to the 2016 edition,which emphasizes the importance of diabetes complications management,and the necessity of weight loss while reducing blood sugar.In addition,it also provides a brief overview of the differences between AACE/ACE consensus statement and the American Diabetes Association(ADA) guidelines in order to provide a basis for exploring more rational diabetes management programs.

Diabetes complications;Blood glucose;Weight reduction programs;Consensus

R 587.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.21.001

2017-04-04；

2017-05-05)

【編者按】 糖尿病是一種慢性終身性疾病，據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計(jì)，2015年全球糖尿病患者達(dá)4.15億，約500萬(wàn)人因糖尿病死亡。在糖尿病新的治療和管理方法不斷涌現(xiàn)的當(dāng)下，美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)和美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ACE)在2016年基礎(chǔ)上更新了2型糖尿病綜合管理方案共識(shí)聲明(簡(jiǎn)稱2017 AACE/ACE共識(shí)聲明)，為了使我國(guó)臨床醫(yī)生更好地了解糖尿病并發(fā)癥的國(guó)際關(guān)注趨勢(shì)，本期特邀東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)/東南大學(xué)糖尿病研究所所長(zhǎng)孫子林教授對(duì)2017 AACE/ACE共識(shí)聲明就降糖、減肥方面的更新要點(diǎn)進(jìn)行解讀，同時(shí)介紹了AACE/ACE指南與美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)指南的區(qū)別，更多精彩內(nèi)容，敬請(qǐng)品讀！

1.210009 江蘇省南京市，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院內(nèi)分泌科

2.210009 江蘇省南京市，東南大學(xué)糖尿病研究所

*通信作者：孫子林，教授；E-mail：sunzilin1963@126.com