王婧筱，周 天，胡凱文

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078)

【綜述】

Twist在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用及其中醫(yī)藥研究進(jìn)展?

王婧筱，周 天△，胡凱文△

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078)

在惡性腫瘤的發(fā)展進(jìn)程中，Twist對(duì)多條通路均有調(diào)節(jié)作用，是作為節(jié)點(diǎn)調(diào)控的重要靶點(diǎn)。Twist轉(zhuǎn)錄因子是一種高度保守的堿性螺旋-環(huán)-螺旋分子，其異常表達(dá)在惡性腫瘤中可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤干細(xì)胞表型形成、能量代謝重調(diào)等諸多方面，可能成為診斷及預(yù)后的新指標(biāo)。目前各種研究發(fā)現(xiàn)，中藥可通過引起Twist表達(dá)改變抑制腫瘤進(jìn)展，故將針對(duì)Twist在惡性腫瘤中的作用機(jī)制最新進(jìn)展及相關(guān)中醫(yī)藥研究進(jìn)行綜述，以期對(duì)未來研究提供新思路。

Twist；轉(zhuǎn)錄因子；中藥；中醫(yī)藥

Twist是近期腫瘤研究中的一個(gè)熱點(diǎn)，它與多條通路相關(guān)聯(lián)，其異常高表達(dá)與腫瘤進(jìn)展、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、腫瘤干細(xì)胞形成(cancer stem cell, CSC)、能量代謝重調(diào)(Energy metabolism reprogramming, EMR)及細(xì)胞耐藥等多方面相關(guān)，是多條通路的上游調(diào)控因子。惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移由許多分子通路調(diào)控，在尋求腫瘤治療靶點(diǎn)時(shí)，單點(diǎn)調(diào)控單一通路雖精確但往往較為低效，找到多個(gè)通路之間的節(jié)點(diǎn)，并對(duì)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行調(diào)控或可事半功倍，故針對(duì)Twist的研究日益豐富，也使其成為治療癌癥的潛在靶點(diǎn)。

中醫(yī)藥是中華民族文化的凝練和醫(yī)學(xué)瑰寶，在治療惡性腫瘤中逐漸被研究與認(rèn)識(shí)。本文將就Twist在惡性腫瘤中的作用機(jī)制及中藥干預(yù)對(duì)其影響的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期拋磚引玉，為惡性腫瘤治療尋找新的治療靶點(diǎn)和治療策略提供思路。

1 Twist的基本功能及生理作用

Twist是一種高度保守的堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子[1]，在不同種屬中具有很高的同源性。其最早在果蠅胚胎中被發(fā)現(xiàn)，1987年Bernard等首次報(bào)道Twist蛋白參與到胚胎背腹布局[2]。Twist通常在成人的中胚層組織中表達(dá)，是正常發(fā)育過程中一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)控蛋白[3]，其對(duì)早期胚胎發(fā)育中的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和組織分化起重要作用[4-5]，主要參與原腸胚形成[6]、神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移和分化[7-8]及成肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞分化[5-9]等過程。在果蠅中，Twist是NF-κB樣轉(zhuǎn)錄因子Dorsal的下游基因[4]，而在人乳腺癌中NF-κB的激活與EMT及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[10]。

在脊椎動(dòng)物中，有2個(gè)Twist基因即Twist-1和Twist-2，它們編碼的蛋白都有bHLH結(jié)構(gòu)域，但在-NH2末端區(qū)域不同。Twist-1缺失可導(dǎo)致異常的腦間質(zhì)生長，從而引起顱神經(jīng)管不閉合而致胚胎死亡[6]。Twist-2缺失可引起圍產(chǎn)期嬰兒死亡，通過使機(jī)體過度表達(dá)促炎癥細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的惡病質(zhì)、發(fā)育停滯及糖原和脂肪庫枯竭[11]。

2 Twist在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用

Twist具備介導(dǎo)胚胎期細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、中胚層分化等生理特性，但在病理狀態(tài)下其異常表達(dá)可誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)干細(xì)胞表型生成、調(diào)解能量代謝等不同生物學(xué)過程。

2.1 Twist誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)細(xì)胞遷徙轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移需要原位腫瘤中表層細(xì)胞間黏附消失，細(xì)胞活動(dòng)力增加，進(jìn)而從上皮細(xì)胞間脫落，偽足運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，獲得局部侵襲的能力。EMT通常被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生的第一個(gè)環(huán)節(jié)[12]。EMT在正常胚胎發(fā)育中非常重要，成人時(shí)期只在損傷修復(fù)、組織再生、器官纖維化及癌癥進(jìn)展轉(zhuǎn)換時(shí)才被重新激活[13]，其過程表現(xiàn)為上皮細(xì)胞失去極性和細(xì)胞間接觸，從上皮表型向間質(zhì)表型轉(zhuǎn)變，并發(fā)生細(xì)胞骨架的重塑[14]。

Twist高表達(dá)可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞發(fā)生EMT，其可抑制細(xì)胞間黏附蛋白E-cadherin、β-catenin等表達(dá)，使由其所調(diào)控的黏附作用失效，同時(shí)間質(zhì)標(biāo)記物Vimentin、纖維連接蛋白(Fibronectin)產(chǎn)生并誘導(dǎo)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)[15]。

在5種不同的人肺癌細(xì)胞株中，高表達(dá)Twist的細(xì)胞株有Vimentin/ E-cadherin比值更高的傾向，且其基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性較低表達(dá)Twist細(xì)胞株高10倍，使得其遷移侵襲能力更強(qiáng)。誘導(dǎo)Twist表達(dá)通過EMT過程使肺癌細(xì)胞可能獲得更具轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞表型[16]。EGFR陽性的肺癌中Twist-1的激活也可通過EMT過程促使腫瘤進(jìn)展[17]。

在人類乳腺癌中[15]，約70%浸潤性小葉癌，即一種E-cadherin表達(dá)缺失的高度浸潤性腫瘤出現(xiàn)Twist表達(dá)升高，而其他類型乳腺癌Twist表達(dá)升高僅為30%左右，正常組織中未發(fā)現(xiàn)Twist升高，這提示其與不同腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移活性的相關(guān)性。另外發(fā)現(xiàn)，在高度轉(zhuǎn)移性乳腺癌中抑制Twist表達(dá)可以抑制其肺轉(zhuǎn)移的能力。

2.2 Twist抗凋亡促進(jìn)腫瘤發(fā)展

Twist可以通過抑制凋亡來促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，其作用與調(diào)節(jié)p53的表達(dá)水平密不可分。Twist可直接與p53 DNA結(jié)合區(qū)域相互作用，抑制其DNA結(jié)合與轉(zhuǎn)錄活性，也可間接通過抑制ADP核糖基化因子(ARF)/鼠雙微基因2(MDM2)/p53通路[18]，增強(qiáng)MDM2介導(dǎo)的p53降解[19]，減少p53表達(dá)從而抑制c-Myc誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Twist也可與HOXA5相互作用在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后層面抑制p53通路活性，對(duì)其進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)[20]。

2.3 Twist與腫瘤干細(xì)胞形成的關(guān)系

高表達(dá)Twist的正常乳腺細(xì)胞能促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞表型的產(chǎn)生，而此過程獨(dú)立于EMT。Twist過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞具備CSC特性，其通過ABCC1(MRP1)轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)增加促進(jìn)Hoechst 33342和Rhodamine 123外排，同時(shí)Twist是直接抑制CD24啟動(dòng)子活性的轉(zhuǎn)錄因子[21]。

2.4 Twist參與腫瘤細(xì)胞能量代謝重調(diào)

能量代謝重調(diào)(Energy metabolism reprogramming, EMR)近年來被認(rèn)為是癌細(xì)胞的一個(gè)重要特征[22]，能量代謝的改變可為細(xì)胞持續(xù)提供能量并促使癌細(xì)胞生長和遷移。無論氧氣是否充足，部分癌細(xì)胞都將可利用的葡萄糖通過有氧酵解轉(zhuǎn)化為乳酸，即Warburg效應(yīng)[23]。糖酵解中間產(chǎn)物進(jìn)入多種核苷酸、氨基酸和脂肪酸合成途徑，加速細(xì)胞增殖所需的各種生物合成代謝[24-25]。

Li等[26]研究顯示，Twist可激活細(xì)胞EMR過程。高表達(dá)Twist的MCF10 A正常乳腺上皮細(xì)胞會(huì)消耗更多葡萄糖產(chǎn)生更多乳酸，并伴隨線粒體質(zhì)量降低，低氧環(huán)境更促進(jìn)了這些變化。Twist可通過下調(diào)或抑制野生型p53表達(dá)激活戊糖磷酸途徑和糖酵解途徑，從而促進(jìn)EMR形成Warburg效應(yīng)，誘導(dǎo)MCF10 A及Twist陽性乳腺癌細(xì)胞發(fā)生EMR和細(xì)胞遷移。

2.5 Twist介導(dǎo)耐藥

用siRNA干預(yù)降低肺癌A549細(xì)胞的Twist表達(dá)，可顯著提高其對(duì)順鉑藥物的敏感性及細(xì)胞活動(dòng)力，同時(shí)伴JNK/線粒體途徑誘導(dǎo)激活，提示Twist在A549細(xì)胞化療耐藥中起關(guān)鍵作用。它意味著在肺癌治療中可通過聯(lián)合順鉑和Twist抑制劑來減少順鉑用量，從而減輕其帶來的毒副作用[27]。

在鼻咽癌細(xì)胞中研究發(fā)現(xiàn)，Twist高表達(dá)與微管破壞類藥物耐藥相關(guān)，其通過AKT信號(hào)通路介導(dǎo)紫杉醇耐藥，且其機(jī)制是防止細(xì)胞凋亡而非抵抗有絲分裂阻滯[28]。在對(duì)非雄激素依賴型前列腺癌的研究中[29]，通過siRNA使Twist失活可以提高紫杉醇類抗癌藥物的誘導(dǎo)凋亡作用。異常表達(dá)Twist的乳腺癌MCF-7細(xì)胞株也表現(xiàn)出紫杉醇耐藥，研究發(fā)現(xiàn)Twist是AKT2的上游正向調(diào)控因子，且其耐藥、促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移等作用部分由AKT2完成[30]。

2.6 Twist誘導(dǎo)血管及淋巴管生成

Twist高表達(dá)的MCF-7乳腺癌細(xì)胞移植瘤相較正常MCF-7移植瘤中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)合成增加約4倍，體外實(shí)驗(yàn)也得到類似結(jié)果?；铙wMRI顯示，MCF-7/Twist移植瘤中血管通透性和血管體積都較正常移植瘤升高，證明乳腺癌細(xì)胞Twist高表達(dá)可誘導(dǎo)血管生成，并可介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞表型向更具侵襲性轉(zhuǎn)化[31]。同時(shí)，細(xì)胞核過表達(dá)Twist可使食管鱗癌EC9706細(xì)胞VEGF-C表達(dá)升高[32]。對(duì)人喉癌樣本的研究也顯示，Twist表達(dá)增加與VEGF-C和VEGFR-3的表達(dá)升高具有相關(guān)性，可促進(jìn)淋巴管上皮細(xì)胞增生和淋巴管形成[33]。

2.7 Twist可作為腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的指標(biāo)

Twist蛋白的表達(dá)可作為腫瘤預(yù)后指標(biāo)，其上調(diào)與腫瘤分期、轉(zhuǎn)移、生存率低及化療耐藥都呈現(xiàn)相關(guān)性。目前已在多種惡性上皮細(xì)胞腫瘤中檢測出高表達(dá)的Twist，如肺癌[27]、乳腺癌[12,26]、前列腺癌[29]、卵巢癌[34]、胃癌[35]等。1項(xiàng)對(duì)137例I期非小細(xì)胞肺癌根治術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行的研究顯示，包括Twist在內(nèi)的3項(xiàng)EMT標(biāo)志物的共表達(dá)與不良預(yù)后及短的無復(fù)發(fā)生存期呈關(guān)聯(lián)[36]。

Twist同時(shí)也可作為檢測指標(biāo)，其高表達(dá)可見于90%前列腺癌組織并與轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，而只有6.7%良性前列腺增生組織可檢測出其異常表達(dá)[23]。

由于來源于中胚層，Twist表達(dá)的升高在間質(zhì)來源的腫瘤如膠質(zhì)瘤、骨肉瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤中更具重要意義。Twist在人腦膠質(zhì)瘤中表達(dá)升高，可促進(jìn)腫瘤侵襲能力[37]。骨肉瘤患者中Twist表達(dá)陽性與較差的總生存期和無疾病生存期顯著相關(guān)，并可作為骨肉瘤獨(dú)立預(yù)后因素[38]。

黑色素瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤皆來源于胚胎時(shí)期的神經(jīng)嵴細(xì)胞。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中常見Twist異常高表達(dá)，并可以作為一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后標(biāo)記物[39]。Twist表達(dá)上調(diào)與高度惡性N-Myc基因擴(kuò)增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤亞型之間存在相關(guān)性[40]。在脊椎動(dòng)物中Twist主要表達(dá)于神經(jīng)嵴，故而可推測這2種特殊腫瘤可較為容易地重新激活Twist重現(xiàn)細(xì)胞活動(dòng)和遷移侵襲能力。

總而言之，Twist在腫瘤細(xì)胞及新生血管生長、侵襲轉(zhuǎn)移、糖代謝調(diào)節(jié)及細(xì)胞耐藥等多個(gè)過程中起到關(guān)鍵作用，研究其完整的通路和調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，可以更好地理解癌癥并指導(dǎo)腫瘤臨床治療。

3 Twist相關(guān)中醫(yī)藥研究

中醫(yī)藥寶庫是目前尚待挖掘的醫(yī)療財(cái)富，針對(duì)各種中藥單體和復(fù)方對(duì)惡性腫瘤的作用效果也是目前研究的一個(gè)熱點(diǎn)。在此，將國內(nèi)外涵蓋通過Twist變化影響腫瘤療效的中醫(yī)藥研究進(jìn)行整理敘述。

3.1 石斛

石斛是養(yǎng)陰清熱類藥，近年對(duì)其抗腫瘤作用的研究也日益豐富。Pai等發(fā)現(xiàn)，石斛粉(Moscatilin)可通過抑制MDA-MB-231細(xì)胞Twist/AKT通路降低其遷移能力，同時(shí)在動(dòng)物試驗(yàn)中減少乳腺癌肺轉(zhuǎn)移[41]。石斛粉隨著作用時(shí)間和濃度的遞增，使抑制細(xì)胞Twist蛋白和mRNA表達(dá)的作用增強(qiáng)，并伴隨N-cadherin表達(dá)降低。

3.2 人參

人參為補(bǔ)氣固脫之品，其中的多種成分如人參皂甙、人參多糖是近年來研究的熱點(diǎn)。Cai等發(fā)現(xiàn)，人參多糖可通過濃度依賴的方式抑制Twist蛋白表達(dá)，其在體外可通過下調(diào)Twist表達(dá)、上調(diào)E-cadherin蛋白表達(dá)等途徑抑制胃癌HGC-27細(xì)胞的遷移和侵襲能力[42]。

3.3 半枝蓮

半枝蓮為清熱解毒藥，同樣在抗腫瘤治療中被廣泛關(guān)注。相關(guān)研究顯示，一定濃度(50 mg/kg)的半枝蓮可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞TWIST和MMP-2蛋白表達(dá)，對(duì)裸鼠結(jié)直腸癌移植瘤具有明顯的抑制作用[43]。

3.4 胡椒

胡椒有效成分(DMF)可使人卵巢癌SK2V3細(xì)胞系腫瘤球內(nèi)細(xì)胞Twist蛋白表達(dá)降低，并能抑制細(xì)胞的增殖活性、皮下移植瘤生長和細(xì)胞自我更新。研究提示，DMF能下調(diào)干細(xì)胞細(xì)胞的信號(hào)分子Twist蛋白表達(dá)，影響其上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化能力，從而抑制卵巢癌的生長和轉(zhuǎn)移[44]。

3.5 肺巖寧方

中藥復(fù)方肺巖寧是以益氣養(yǎng)精解毒為主，治療C57 Lewis肺癌小鼠后其肺轉(zhuǎn)移率顯著降低，Twist、Snail在腫瘤組織和轉(zhuǎn)移肺組織中mRNA表達(dá)降低，并伴隨E-cadherin表達(dá)增高，提示肺巖寧方通過調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子 Twist、Snail及蛋白E-cadherin，實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用[45]。

3.6 胃腸安方

胃腸安方是邱佳信根據(jù)其主張“脾虛貫穿疾病始終，治瘤應(yīng)從健脾著手”創(chuàng)制而成。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，胃腸安可抑制SGC-7901裸鼠移植瘤AKT磷酸化并下調(diào) Twist 蛋白表達(dá)[46]。在體外實(shí)驗(yàn)中，胃腸安可下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子 Twist、Snail蛋白及AKT表達(dá)，并可抑制 AKT 磷酸化，提示胃腸安可能通過降低Twist、Snail表達(dá)及調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)通路而抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞EMT發(fā)生，進(jìn)而起到抑制胃癌生長與轉(zhuǎn)移的作用[47]。

3.7 益氣化瘀解毒方

益氣化瘀解毒方針對(duì)肝癌“瘀、毒、虛”的基本病機(jī)組方，在對(duì)其復(fù)方及拆方的研究中，全方組、莪術(shù)、重樓組均可抑制Twist-1表達(dá)，全方可抑制HIF1a、MMP-2和MMP-9表達(dá)，促進(jìn)E-cadherin表達(dá)，抑制血管生成擬態(tài)形成，呈現(xiàn)出較強(qiáng)的抑瘤效應(yīng)[48]。

4 總結(jié)

Twist是正常胚胎發(fā)育中調(diào)控組織形態(tài)生成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，癌癥細(xì)胞無限增殖的特性與胚胎期細(xì)胞的幼稚性十分相似，而Twist的異常表達(dá)可以誘導(dǎo)許多生物化學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)變化而導(dǎo)致惡性上皮細(xì)胞形態(tài)和類型轉(zhuǎn)變，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。但究竟是什么激活了Twist表達(dá)，是細(xì)胞外基質(zhì)即腫瘤微環(huán)境還是內(nèi)在某種調(diào)控因子，以及Twist與其他相關(guān)通路，如NF-κB、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、整合素(Integrin)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)及Wnt通路之間的聯(lián)系目前尚未闡明，細(xì)胞通路并非單一作用，不同旁路常形成網(wǎng)絡(luò)，對(duì)Twist所調(diào)控信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的研究可成為進(jìn)一步基礎(chǔ)研究的方向。

通過各種手段抑制Twist表達(dá)在不同程度上可降低腫瘤細(xì)胞侵襲性、逆轉(zhuǎn)耐藥、改善預(yù)后等，都具有重要的臨床意義。針對(duì)Twist這一治療靶點(diǎn)，進(jìn)行多通路節(jié)點(diǎn)調(diào)控的臨床療效及機(jī)制研究，或可發(fā)展為新的治療策略。

在中醫(yī)方面，一些益氣解毒、行氣活血類藥及方劑可不同程度下調(diào)細(xì)胞Twist蛋白表達(dá)，從而抑制惡性腫瘤生長、轉(zhuǎn)移等，但是相關(guān)研究仍處于比較初級(jí)的階段，系統(tǒng)的體內(nèi)體外聯(lián)合機(jī)制研究較少，未見針對(duì)臨床患者標(biāo)本的回顧及前瞻性研究，應(yīng)用中藥標(biāo)準(zhǔn)品或不同方劑針對(duì)Twist及相關(guān)通路的研究仍有很大空間，且具有臨床指導(dǎo)意義及應(yīng)用價(jià)值。

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RoleofTwistintheDevelopmentandProgressionofMalignantTumorandTheRelatedTraditionalChineseMedicineResearches

WANG Jing-xiao, ZHOU Tian△, HU Kai-wen△

(1.BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029，China；2.DongfangHospitalofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100078，China)

In the development of malignant tumor, Twist acts as an important regulatory factor of multiple pathways. Normally, it is a highly conservation helix-loop-helix molecule. The abnormal expression of Twist in malignancy can induce epithelial-mesenchymal transition, alternation to cancer stem cell phenotype, energy metabolism reprogramming, and many other biological behaviors. Also it may have the potential to become the new diagnostic and prognosis indicator. Many studies have shown that traditional Chinese medicine have an impact on the expression of Twist so as to inhibit tumor progression. This review will shed some light on the latest research on the mechanism of Twist in tumor malignancy and the role of TCM in it hoping to sparkle some new ideas for future study.

Twist; Transcriptional factor; Materia medica; Traditional Chinese medicien

R730.31

A

1006-3250(2017)10-1481-04

國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(81403250)-活血化瘀藥通過Twist介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移調(diào)控通路對(duì)肺癌轉(zhuǎn)移的干預(yù)作用研究

王婧筱(1989-)，女，北京人，在讀博士，從事中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學(xué)的臨床與研究。

△通訊作者：胡凱文(1963-)，男，教授，從事中西醫(yī)結(jié)合臨床腫瘤學(xué)研究,Tel:13911650713，E-mail: kaiwenh@163.com；周 天(1984-)，女，主治醫(yī)師，從事中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學(xué)研究,Tel: 13466611847，E-mail: zhoutian_med@163.com。

2017-04-08