張錦明，黃國圣，曾慧妍,趙 玲

(廣東省中醫(yī)院大學(xué)城醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣州 510006)

【臨床基礎(chǔ)】

從脾腎論治胰島素自身免疫綜合征探析

張錦明，黃國圣，曾慧妍△,趙 玲△△

(廣東省中醫(yī)院大學(xué)城醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣州 510006)

胰島素自身免疫綜合征(IAS)是引起低血糖的重要原因之一，其發(fā)病機(jī)制以機(jī)體免疫異常為基礎(chǔ)。中醫(yī)學(xué)“脾”“腎”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫功能的相關(guān)性研究證實，中醫(yī)學(xué)“脾”“腎”是機(jī)體免疫的基礎(chǔ)。結(jié)合現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究，明確了健脾、補腎、益氣、溫陽等中藥具有促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖及活性、調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群平衡、促進(jìn)免疫活性物質(zhì)表達(dá)等多靶點免疫調(diào)節(jié)作用。筆者通過臨床實踐探索認(rèn)為，脾腎兩虛是IAS的中醫(yī)基本病機(jī)，IAS的中醫(yī)辨治以培補脾腎為基本治法，重用健脾補腎方藥，在辨證施治的同時多靶點調(diào)控免疫系統(tǒng)，做到真正意義上的標(biāo)本兼治，臨床收效甚佳。

胰島素自身免疫綜合征；中醫(yī)；脾腎學(xué)說

胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)，又稱自身免疫性低血糖(autoimmune hypoglycemia，AIH)，是引起低血糖的重要原因之一。既往大量臨床實踐發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥對免疫系統(tǒng)具有良好的調(diào)節(jié)作用?；诖?，筆者從中醫(yī)學(xué)“脾腎學(xué)說”角度對IAS患者進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)，起到平穩(wěn)血糖、加速糖皮質(zhì)激素減量、減少不良反應(yīng)等作用，可作為IAS治療的有力補充?，F(xiàn)就中醫(yī)學(xué)“脾腎學(xué)說”蘊含的免疫學(xué)理論及其在IAS治療中的運用進(jìn)行初步探析。

1 IAS的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究概況

1.1 IAS發(fā)病機(jī)制

本病的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，業(yè)界認(rèn)為主要與基因遺傳、免疫異常、藥物使用相關(guān)，其中免疫異常是發(fā)病的根本。在免疫缺陷的基礎(chǔ)上，經(jīng)含巰基類藥物或其他因素誘發(fā)，從而觸發(fā)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生高效價的胰島素自身抗體(IAA)。研究發(fā)現(xiàn)[1]，IAS患者的IAA具有低親和力和高結(jié)合容量的特點，這些抗體在血清中與自身胰島素大量結(jié)合。IAA與胰島素結(jié)合后可抑制胰島素的解離，降低其降糖作用，不斷刺激胰島素細(xì)胞，從而導(dǎo)致胰島素的過度分泌。隨著胰島素與IAA 發(fā)生解離，大量的胰島素迅速釋放到血液中造成嚴(yán)重的低血糖。上述胰島素與IAA的結(jié)合及解離異常，最終引發(fā)高胰島素血癥，導(dǎo)致低血糖發(fā)生。

1.2 IAS治療現(xiàn)狀

由于本病常引起低血糖，輕者可出現(xiàn)以頭痛、焦慮、饑餓感等副交感神經(jīng)興奮癥狀，或出汗、心悸、乏力、皮膚蒼白等交感神經(jīng)興奮癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致低血糖昏迷或休克甚至危及生命?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于本病的治療除停用誘發(fā)藥物、飲食調(diào)護(hù)外，多使用免疫抑制治療，最常選用細(xì)胞毒制劑及糖皮質(zhì)激素兩大類藥物。由于細(xì)胞毒制劑如環(huán)磷酰胺等常伴有惡心嘔吐、骨髓抑制等較強(qiáng)副作用，故多選用糖皮質(zhì)激素為主。然而糖皮質(zhì)激素雖無明顯細(xì)胞毒作用，不引起骨髓抑制，但亦容易引起血糖異常波動，并常伴有骨質(zhì)疏松、誘發(fā)感染等多種不良反應(yīng)，因此也不適宜長期使用。

2 從脾腎論治IAS的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

中醫(yī)對于IAS無明確對應(yīng)的病名記載，后世醫(yī)家根據(jù)其常見的倦怠乏力、少氣懶言等臨床癥狀，將其歸屬于“虛勞病”范疇。也有中醫(yī)醫(yī)家認(rèn)為，此病常伴有汗出、肢冷、頭暈甚至昏迷等，應(yīng)屬于“暈厥”“虛風(fēng)”“暴脫”等范疇。在診治IAS臨床實踐中，大多患者以疲倦、乏力、納差、腰酸、夜尿增多、畏寒肢冷等為主癥，中醫(yī)辨證以脾腎兩虛多見。西醫(yī)認(rèn)為，自身免疫缺陷是IAS發(fā)病的主要因素，中國古代雖未認(rèn)識到免疫細(xì)胞的存在，但早已認(rèn)識到人體的免疫功能在維持機(jī)體健康方面發(fā)揮著非常重要的作用，在“臟腑”“氣血津液”等學(xué)說中蘊含著對免疫系統(tǒng)和免疫功能的認(rèn)識。尤其是中醫(yī)學(xué)的“脾”“腎”功能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的免疫系統(tǒng)功能極其相似。

2.1 脾腎是機(jī)體免疫的基礎(chǔ)

《靈樞·師傳》曰：“脾者，主為衛(wèi)?！敝嗅t(yī)認(rèn)為在人體中，衛(wèi)氣布于肌表，具有溫煦、調(diào)攝和抗御外邪的功能，來源于脾胃運化的水谷精微，脾氣健則衛(wèi)氣旺?！八募酒⑼皇苄啊保恃a脾、調(diào)脾有防病治病、養(yǎng)生保健等作用。多位醫(yī)家提出“脾氣虛而四肢不用，五臟不安”“內(nèi)傷脾胃百病由生”“百病皆由脾胃衰而生也”，脾虛則氣血生化乏源，無以充養(yǎng)臟腑，衛(wèi)表失養(yǎng)，機(jī)體防御功能降低，易為外邪所侵，而致生他病?！端貑枴ち?jié)藏象論》記載：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也。”中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎是人體生長、發(fā)育、生殖的根本，也是調(diào)節(jié)五臟陰陽盛衰的關(guān)鍵，腎臟的虛損可引起人體各項機(jī)能的衰退和臟腑陰陽的失調(diào)。同時，古代醫(yī)家也認(rèn)識到腎臟預(yù)防疾病的重要性。正如《素問·金匱真言論》記載：“夫精者，生之本也。故藏于精者，春不病溫”，提出了補腎固腎，使腎精充盛，具有調(diào)節(jié)機(jī)能、預(yù)防疾病的作用。若腎中精氣虛損，則可出現(xiàn)全身臟腑功能低下，其對病邪的抵抗能力、對外界環(huán)境的適應(yīng)能力均下降，易招致外邪侵襲和罹患多種疾病。上述都說明“脾”“腎”與機(jī)體的防御機(jī)能之間存在著密切關(guān)系。

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者根據(jù)中醫(yī)學(xué)有關(guān)“脾”“腎”的生理及病理的論述，均提示“脾”“腎”可能與免疫相關(guān)。趙榮華[2]通過檢測脾虛證大鼠模型的相關(guān)免疫指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，與正常組比較，脾虛組大鼠血清IL-2、IL-6及胸腺、脾臟指數(shù)均顯著降低(P<0.05)，T淋巴細(xì)胞增殖率顯著降低，血清IL-1顯著升高(P<0.05)，證實脾虛證大鼠存在免疫功能抑制。李慶陽[3]等分析149例老年腎虛患者 T 淋巴細(xì)胞亞群變化，發(fā)現(xiàn) CD3+和 CD4+顯著下降，CD8+顯著升高，CD4+/CD8+顯著降低，并呈腎氣虛、腎陰虛、腎陽虛逐漸加重的趨勢，提示腎虛患者存在 T 淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)水平的異常，腎虛與T淋巴細(xì)胞分子含量的異常表達(dá)密切相關(guān)。以上皆證實脾虛證、腎虛證存在細(xì)胞免疫功能降低的表現(xiàn)。

2.2 脾腎虧虛是高胰島素血癥、胰島素抵抗的核心病機(jī)

既往大量研究表明，中醫(yī)學(xué)“脾”“腎”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫功能密切相關(guān)，另外，也是高胰島素血癥、胰島素抵抗等內(nèi)分泌病理狀態(tài)的中醫(yī)核心病機(jī)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，高胰島素血癥與胰島素抵抗二者常同時并存，存在惡性循環(huán)、相互影響，臨床上可通過減輕胰島素抵抗而改善高胰島素血癥。從中醫(yī)學(xué)角度認(rèn)為，高胰島素血癥、胰島素抵抗的中醫(yī)病機(jī)主要與脾腎虧虛導(dǎo)致痰、濕、瘀邪內(nèi)存相關(guān)，重點在于脾腎。正如《靈樞·本臟》記載:“脾脆則善病消癉?！薄端貑枴て娌≌摗酚涊d:“此人必數(shù)食甘美而多肥也，轉(zhuǎn)為消渴。”《景岳全書·痰飲》中說:“五臟之病，雖皆能生痰，然無不由于脾腎。蓋脾主濕，濕動則為痰；腎主水，水泛亦為痰。”現(xiàn)代醫(yī)家通過經(jīng)驗總結(jié)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，脾腎與高胰島素血癥、胰島素抵抗存在密切關(guān)系。楊帥[4]等通過檢測中醫(yī)辨證為陰陽兩虛型(15例)、氣陰兩虛型(16例)、濕熱困脾型(25例)、陰虛熱盛型(24例)2型糖尿病患者，對比發(fā)現(xiàn)濕熱困脾型患者的高胰島素血癥比例最高，與其他3個證型比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。楊威[5]等認(rèn)為，胰島素抵抗是因虛而發(fā)生，因?qū)嵍l(fā)展，虛實夾雜惡性循環(huán)所致，而正氣虛損是其主要原因之一，臨床辨治胰島素抵抗要非常注意溫運脾腎之陽，顧護(hù)先天及后天之本，使正氣回復(fù)、臟腑功能協(xié)調(diào)。江南[6]等認(rèn)為，2型糖尿病等代謝疾病的胰島素抵抗實質(zhì)是脾氣虛導(dǎo)致的痰濕內(nèi)生，因陽虛及痰濕生瘀，因痰瘀滯留而生毒，其部位重點在脾，與肝腎密切相關(guān)。徐麗君[7]等根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論，認(rèn)為糖尿病以虛為本，雖然病變可累及肺、脾、腎等臟腑，但腎虛為病機(jī)的中心環(huán)節(jié)，其病理生理基礎(chǔ)為胰島素抵抗。朱章志[8]等運用溫脾腎暖肝胃方藥(主要藥物包括黃芪、邊條參、茯苓、白術(shù)、制附子、吳茱萸等)治療2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)治療后胰島素水平顯著降低，胰島素敏感指數(shù)明顯升高，相較于對照組差異有有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示溫脾腎暖肝胃方藥可調(diào)節(jié)胰島素水平，改善胰島素抵抗。

綜上所述，目前IAS尚缺乏大規(guī)模的中醫(yī)證候分布規(guī)律的相關(guān)研究，中醫(yī)學(xué)者多以補脾益腎辨治IAS。IAS的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制為免疫異常引發(fā)的高胰島素血癥導(dǎo)致低血糖發(fā)生，其中免疫異常為基礎(chǔ)，高胰島素血癥、低血糖為主要表現(xiàn)。既往大量研究顯示，中醫(yī)“脾”“腎”與免疫功能、高胰島素血癥均有千絲萬縷的聯(lián)系，結(jié)合臨床實踐探索，筆者總結(jié)出脾腎兩虛為IAS的中醫(yī)基本病因病機(jī)。

3 從脾腎論治IAS的診治思路

結(jié)合IAS的基本病因病機(jī)，筆者認(rèn)為論治IAS應(yīng)抓住脾腎兩虛這一病機(jī)之本，以培補脾腎為基本治法，同時顧及兼癥。因此在臨床實踐中，尤其注意辨證論治、審證求因，結(jié)合患者的個體差異抓住疾病的主要矛盾，在培補脾腎的基礎(chǔ)上，可兼用補氣、溫陽等治法，多選用如茯苓、白術(shù)、附子、熟地、山茱萸、淫羊藿、巴戟天、肉蓯蓉、黃芪、黨參等健脾、補腎、益氣、溫陽中藥，收效甚佳。大量研究證實，健脾、補腎、益氣、溫陽等中藥可從多靶點調(diào)控機(jī)體免疫系統(tǒng)，為中醫(yī)藥在本病的防治方面提供有力的支持。

3.1 促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖及活性

現(xiàn)代醫(yī)家通過中藥調(diào)節(jié)免疫功能的研究，明確了部分益氣、健脾、溫陽、補腎等中藥可促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖，增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性。如黃芪多糖能刺激巨噬細(xì)胞活性，促進(jìn)T細(xì)胞增殖，還能促進(jìn)表面抗原在淋巴細(xì)胞中的表達(dá)，誘導(dǎo)較強(qiáng)的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，在非特異性及特異性免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能[9]。黃利[10]等發(fā)現(xiàn)，白術(shù)水煎劑可提高環(huán)磷酰胺致免疫抑制小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬能力，具有提高機(jī)體免疫功能。附子酸性多糖可顯著提高正常小鼠和免疫低下小鼠的脾臟和胸腺指數(shù)，提高小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能和抗體產(chǎn)生能力，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性，并可以顯著提高白細(xì)胞數(shù)量(P<0.05或P<0.01)。認(rèn)為附子多糖可提高小鼠免疫水平，具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用[11]。研究證實[12]，肉蓯蓉能對抗化療藥物5-氟尿嘧啶(5-Fu)所致白細(xì)胞、血小板、骨髓有核細(xì)胞和骨髓DNA的下降(P<0.05,P<0.01)，同時還可提高化療荷瘤小鼠脾臟和胸腺指數(shù)及脾臟淋巴細(xì)胞增殖能力和自然殺傷細(xì)胞(NK)活性(P<0.05,P<0.01)，認(rèn)為肉蓯蓉對化療后的荷瘤小鼠骨髓造血和免疫功能有較好的保護(hù)作用。

3.2 調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群平衡

多項研究表明，健脾益氣、補腎中藥可有效調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群，改善機(jī)體免疫功能。侯茜[13]等通過觀察甘肅黨參水煎劑對D-半乳糖致免疫衰老模型小鼠胸腺功能的影響，發(fā)現(xiàn)黨參水煎劑能夠維持小鼠胸腺細(xì)胞及其微環(huán)境功能狀態(tài)的正常，并顯著增加CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞數(shù)量的比值，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡的作用。淫羊藿總黃酮可通過增加脾細(xì)胞絕對數(shù)量和相對數(shù)量，調(diào)節(jié)脾臟中T細(xì)胞亞群、B淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)骨髓有核細(xì)胞的增殖，從而顯著增強(qiáng)環(huán)磷酰胺所致免疫低下小鼠的免疫功能[14]。劉琛[15]等使用膽總管結(jié)扎誘發(fā)梗阻性黃疸，從而建立免疫功能受損小鼠模型，通過巴戟天多糖注射干預(yù)，發(fā)現(xiàn)巴戟天多糖可提升CD4+、CD4+/CD8+水平，對T細(xì)胞免疫功能具有改善作用。山茱萸多糖可增加外周血CD4+及降低CD8+T細(xì)胞表達(dá)，提高IL-2的水平，同時降低IL-4水平，其作用與劑量和濃度呈正相關(guān)，可通過調(diào)節(jié)荷瘤小鼠免疫狀態(tài)而發(fā)揮抗腫瘤作用[16]。

3.3 促進(jìn)免疫活性物質(zhì)的表達(dá)

李發(fā)勝[17]等使用熟地多糖干預(yù)正常免疫狀態(tài)的小鼠，發(fā)現(xiàn)熟地多糖可增加IL-2的數(shù)量及活性，對機(jī)體的免疫功能具有增強(qiáng)作用。徐旭[18]等通過采用環(huán)磷酰胺所致免疫低下小鼠模型，對茯苓水煎液及其拆分組分的免疫調(diào)節(jié)作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)茯苓乙酸乙酯和粗糖組分可顯著提高免疫低下小鼠血清中IgG、IL-2和TNF-α的濃度,粗糖組分還可明顯提高IgM的濃度，認(rèn)為茯苓的多糖和三萜類成分是其免疫增強(qiáng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。

由此可見，IAS的中醫(yī)藥防治中，根據(jù)中醫(yī)辨證論治思想運用健脾、補腎方藥，不但可辨證施治、對癥用藥，還具有多靶點調(diào)控免疫的作用，做到真正意義上的標(biāo)本兼治。

4 結(jié)語

胰島素自身免疫綜合征的西醫(yī)治療方面以去除誘因、飲食調(diào)護(hù)為基礎(chǔ)，免疫抑制治療為主，存在一定的局限性。通過臨床實踐并結(jié)合現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究相關(guān)文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為把握IAS脾腎虛損的核心病機(jī)，以虛則補之為則，以培補脾腎為法，使脾氣得健，運化之機(jī)漸復(fù)，氣血生化有源；腎精密固，陰陽調(diào)和，先天之本充盛，則全身臟腑功能協(xié)調(diào)正常。治療上重用健脾補腎中藥，多靶點調(diào)控免疫系統(tǒng)，達(dá)到治病求本的目的。

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A

1006-3250(2017)10-1410-03

△△指導(dǎo)老師

張錦明(1984-)，男，廣東梅州人，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事糖尿病及其并發(fā)癥、甲狀腺疾病、垂體-腎上腺疾病等內(nèi)分泌疾病的中西醫(yī)臨床與研究。

△通訊作者：曾慧妍(1980-)，女，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士,從事內(nèi)分泌及代謝性疾病的表觀遺傳學(xué)調(diào)控發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥防治研究,Tel：13924011881，E-mail：13924011881@126.com。

2017-03-14