上海市醫(yī)學會分子診斷?？品謺?；上海市臨床檢驗中心；上海東方肝膽外科醫(yī)院；中華醫(yī)學會檢驗醫(yī)學分會臨床免疫學組；中國中西醫(yī)結(jié)合檢驗學會肝病學術(shù)委員會；全軍肝膽外科專業(yè)委員會；上海免疫學會腫瘤免疫分會；上海抗癌協(xié)會腫瘤標志物分會

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多學科甲胎蛋白異質(zhì)體臨床應用專家共識

上海市醫(yī)學會分子診斷?？品謺?；上海市臨床檢驗中心；上海東方肝膽外科醫(yī)院；中華醫(yī)學會檢驗醫(yī)學分會臨床免疫學組；中國中西醫(yī)結(jié)合檢驗學會肝病學術(shù)委員會；全軍肝膽外科專業(yè)委員會；上海免疫學會腫瘤免疫分會；上?？拱﹨f(xié)會腫瘤標志物分會

甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)是目前臨床應用最廣泛的肝癌輔助診斷血清標志物。AFP診斷肝癌的敏感性約為60%～70%。但在肝臟良性疾病，特別是肝癌高危人群，如慢性肝炎、肝硬化中也有部分患者會出現(xiàn)AFP升高。婦女孕期及某些生殖系統(tǒng)疾病AFP也會升高[1]。

AFP是一種單鏈糖蛋白，根據(jù)其與小扁豆凝集素(Lens culinaris agglutinin，LCA)的親和力從低到高依次分為AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3。AFP-L1主要見于良性肝病，AFP-L2主要由卵黃囊產(chǎn)生并多見于孕婦，而AFP-L3主要來源于肝癌細胞，也被稱為甲胎蛋白異質(zhì)體。

中國、日本及亞太肝癌診療指南中均將AFP作為肝癌的監(jiān)測指標。日本肝病學會(Japan Society of Hepatology，JSH)制定的肝癌診療指南中建議將AFP、AFP-L3和異常凝血酶原[即脫γ羧基凝血酶原(Des gamma carboxy prothrombin，DCP)，又稱維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導的蛋白質(zhì)(Protein induced by vitamin K absence or antagonist Ⅱ，PIVKA Ⅱ)]同時作為肝癌篩查的標志物，并建議高危人群每6個月做一次超聲檢查及AFP/AFP-L3/DCP檢測以篩查肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)，超高危人群及預后隨訪則建議每3～4個月進行一次AFP/AFP-L3/DCP及影像學檢查[2]。我國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)中指出：血清AFP及其異質(zhì)體是診斷肝癌的重要指標和特異性最強的腫瘤標志物，國內(nèi)常用于肝癌的普查、早期診斷、術(shù)后療效監(jiān)測和隨訪，且有助于鑒別腫瘤的來源[1]。盡管美國肝病學會(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)并未將血液標志物納入臨床肝癌診療指南，但美國食品與藥品監(jiān)督管理局(U.S.Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)已于2005年批準AFP-L3檢測試劑和方法應用于臨床肝癌預警。

目前檢測AFP-L3的方法主要有：親和免疫交叉電泳、親和免疫印跡、凝集素酶聯(lián)免疫吸附試驗(lectin-enzyme-linked immunosorbent assay，lectin-ELISA)、親和吸附離心法(凝集素捕獲微量離心柱法)、微流控免疫熒光檢測法等。親和免疫交叉電泳、親和免疫印跡法由于操作繁瑣，迄今未在臨床廣泛使用，lectin-ELISA由于檢測敏感性和重復性仍需進一步優(yōu)化，目前大多用于科學研究。親和吸附離心法(凝集素捕獲微量離心柱法)是最早獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration，CFDA)批準在臨床上使用的AFP-L3檢測試劑盒，也是現(xiàn)階段國內(nèi)使用最廣泛的方法。日本W(wǎng)ako公司的全自動微流控免疫熒光法于2016年9月在國內(nèi)上市，目前已在逐步推廣階段。國產(chǎn)的全自動檢測方法也正在向CFDA申報注冊。

臨床應用現(xiàn)狀及近期上海市臨床檢驗中心組織的質(zhì)量調(diào)查等均提示，AFP-L3臨床應用適應證、應用價值、結(jié)果報告及解讀、操作標準化等存在不少問題，同時檢測方法學的局限及不正確應用等又在一定程度上限制了AFP-L3的臨床認知、使用和客觀評價。

《多學科甲胎蛋白異質(zhì)體臨床應用專家共識》針對甲胎異質(zhì)體檢測的適用人群及臨床意義、關(guān)鍵檢測流程、檢測結(jié)果報告形式及釋義等，在多學科臨床和實驗室專家充分討論的基礎上形成以下共識。

1 AFP-L3的適用人群

原發(fā)性肝癌(Primary liver cancer，PLC)在全球常見惡性腫瘤中居第5位，在腫瘤患者的致死率中高居第3位。全球每年約有500 000例肝癌新發(fā)病例，其中約50%發(fā)生在我國，且多與乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染相關(guān)。慢性肝病，如肝纖維化、肝硬化患者均是PLC發(fā)病的高危人群，特別是慢性乙型肝炎患者和慢性丙型肝炎患者，其PLC發(fā)病率相對危險度遠高于非感染者。慢性乙型肝炎患者5年有8%～20%的概率發(fā)生肝硬化。肝硬化患者中每年有約20%的概率發(fā)生肝功能失代償，1%～5%的概率發(fā)生PLC[3,4]。而慢性丙型肝炎患者20年發(fā)生肝硬化的危險度為15%～30%，這些肝硬化患者每年發(fā)生PLC的概率約為2%～4%[5,6]。

AFP-L3檢測對肝癌影像學及病理學診斷具有重要補充價值，有助于提早發(fā)現(xiàn)腫瘤或腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移，提高預測和診斷的準確性，從而有助于提高療效，改善預后[7-10]。

建議1：AFP-L3檢測適用于慢性肝病、肝纖維化、肝硬化等高危人群及肝癌患者病程、療效等的動態(tài)監(jiān)測。

2 AFP-L3的臨床意義

AFP-L3在PLC的輔助預測、診斷、療效評估、預后判斷及復發(fā)監(jiān)測中均有重要應用價值。因此，對PLC的高危人群(慢性乙型肝炎患者、慢性丙型肝炎患者、肝纖維化患者、肝硬化患者等)、肝癌疑似患者(特別是AFP持續(xù)弱陽性或AFP不升高時)、肝癌患者及肝癌患者治療后均推薦進行AFP-L3檢測，可及時輔助病情判斷，有助于改善患者預后。

2.1AFP-L3對于低水平AFP人群的檢測意義 由于AFP-L3升高與肝癌密切相關(guān)，且不受總AFP水平的影響，因此檢測AFP-L3占總AFP水平的百分比(AFP-L3%)是AFP低濃度持續(xù)陽性患者及小肝癌AFP尚未明顯升高時早期預報肝癌發(fā)生的重要指標。隨訪研究顯示AFP-L3%能比影像學提前3～28個月發(fā)現(xiàn)肝癌，在AFP不升高的情況下，有34.3%的原發(fā)性HCC患者在確診1年前出現(xiàn)AFP-L3%升高[11]。以10%為AFP-L3%臨界值時，其對直徑<5 cm的HCC的檢測敏感性為22%～33%，特異性為93%～94%[12]；對AFP陰性(<20 ng/ml)的PLC檢測敏感性為12%～21%，特異性為97%～98%[13,14]。AFP-L3與DCP聯(lián)合檢測可提高早期PLC的診斷敏感性至78%～89%，提高特異性至41%～86%[15-17]。

上海東方肝膽外科醫(yī)院單中心數(shù)據(jù)分析表明，AFP-L3%在AFP 10～20 ng/ml的PLC 中的陽性檢出率為16.67%～39.60%，表明AFP陰性者仍有部分患者可通過AFP-L3%被檢出。

建議2：對于低水平AFP人群，AFP-L3可輔助預測、診斷PLC。

2.2AFP-L3的鑒別診斷價值 由于AFP升高可見于PLC及非腫瘤性肝病，因此檢測AFP-L3則有助于肝癌與其他良性肝病，如肝硬化、慢性肝炎等的鑒別診斷。以AFP-L3%≥10%為陽性臨界值，肝癌組陽性率為70%，明顯高于良性肝病(慢性乙型肝炎、肝硬化、肝臟良性腫瘤)組(11.1%)[18]。有研究顯示，肝癌組、肝硬化組及慢性肝炎組AFP-L3%的陽性率分別為74.7%、29.8%及18.8%[19]。另外，PLC組AFP-L3和AFP-L3%均明顯高于良性肝病組[20]。上海東方肝膽外科醫(yī)院近萬例肝癌患者總體AFP-L3%陽性率為47.1%，AFP陽性肝癌患者AFP-L3%的陽性率為73.8%，而良性肝病中AFP-L3%的陽性率為3.3%～23.5%[21]。

建議3：AFP-L3有助于良、惡性肝病的鑒別診斷。

2.3AFP-L3檢測在PLC隨訪中的應用意義 血清AFP-L3%高水平往往和腫瘤倍增時間短、高侵襲性和預后較差相關(guān)[22,23]。伴有低水平AFP但AFP-L3%陽性的惡性肝癌患者，其臨床病理學特征上常常表現(xiàn)為分化更低且預后更差[24]。AFP-L3檢測還可作為肝癌復發(fā)及預測肝癌預后的指標[25-28]。在肝癌根治術(shù)后，當AFP轉(zhuǎn)陰時，AFP-L3%隨之降低；但若AFP-L3%變化不明顯，則提示有殘瘤或轉(zhuǎn)移灶存在；研究表明，AFP-L3% >5%的肝癌患者的復發(fā)率遠遠高于AFP-L3% <5%的患者[29]。

建議4：AFP-L3可作為獨立標志物監(jiān)測PLC的預后及復發(fā)。

2.4AFP-L3與PLC病因?qū)W的相關(guān)性 我國80%以上的PLC與HBV感染有關(guān)[30]。上海東方肝膽外科醫(yī)院單中心近5年萬余例的臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析顯示，病理明確診斷為PLC的患者其乙型肝炎表面抗原(Hepatitis B surface antigen，HBsAg)陽性率達85%以上。丙型肝炎感染標志物陽性則不足5%。進一步分析顯示，HBV感染相關(guān)PLC患者AFP及AFP-L3%陽性率分別為62%、45%，明顯高于非HBV感染相關(guān)PLC患者(40%、28%)，表明有HBV感染背景的PLC患者具有更高的AFP水平及AFP-L3%陽性率，同時提示AFP及AFP-L3%也更適合于HBV感染人群的篩查和輔診、隨訪。

建議5：具有HBV感染背景的PLC具有更高的AFP水平及AFP-L3%陽性率。

2.5AFP-L3%陽性率與PLC組織類型的相關(guān)性 PLC包括HCC、原發(fā)性肝內(nèi)膽管細胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)以及兩者的混合型。有研究顯示，PLC中約有90%為HCC[1,31]。東方肝膽外科醫(yī)院近萬例PLC回顧分析表明，HCC、ICC和混合型比例分別為88.8%、9.4%和1.8%。HCC患者AFP和AFP-L3%陽性率分別為60%、41%，明顯高于ICC(11%、14%)。ICC患者血清AFP-L3%陽性往往提示伴HCC，可與單純血清CA19-9陽性的ICC進行鑒別[32]。

建議6：HCC較ICC具有更高的AFP-L3%陽性率。

2.6AFP-L3 與AFP水平的相關(guān)性 AFP-L3%陽性率與AFP水平密切相關(guān)。上海東方肝膽外科醫(yī)院單中心研究顯示AFP-L3陽性率與AFP水平呈正相關(guān)。10 ng/ml≤AFP≤20 ng/ml、20 ng/ml1 210 ng/ml時AFP-L3%陽性率分別為16.67%～39.6%、43.16%～60.4%、47.6%～65.1%、54.9%～69.2%、55.89%～66.7%、81.76%～88.8%。但以上數(shù)據(jù)均為凝集素捕獲微量離心柱法的研究結(jié)果。由于方法學限制，目前國內(nèi)臨床尚無AFP<10 ng/ml 時的AFP-L3檢測數(shù)據(jù)。

建議7：AFP-L3%陽性率與AFP水平呈正相關(guān)。

3 AFP-L3 檢測的實驗室基本質(zhì)量要求

3.1AFP-L3檢測的一般實驗室要求 與開展的其他臨床免疫學檢測項目的實驗室要求相同。

建議8：開展AFP-L3檢測的實驗室應具有開展臨床免疫學定量檢測資質(zhì)并符合國家或上海市(或其他地區(qū))質(zhì)量督查的相關(guān)要求，包括但不限于參加室內(nèi)、室間質(zhì)量評價并成績合格。

3.2檢測方法及主要原理

3.2.1親和吸附離心法 親和吸附離心法(凝集素捕獲微量離心柱法)是最早獲得CFDA批準在臨床上使用的AFP-L3檢測方法，也是目前國內(nèi)使用最廣泛的方法，主要原理：親和吸附離心管中預裝有親和介質(zhì)，標本中的AFP-L3與離心管內(nèi)的親和介質(zhì)相結(jié)合，經(jīng)過清洗和離心洗脫獲得處理后標本，以(電)化學發(fā)光法檢測處理前標本和處理后標本，通過計算可以獲得檢測標本中AFP-L3占總AFP的比例。優(yōu)點是對于具有定量檢測AFP的實驗室，不需要特殊設備，缺點是需要手工操作，步驟多、耗時、重復性欠佳。

3.2.2微流控免疫熒光法 日本W(wǎng)ako公司的微流控免疫熒光法于2016年9月在國內(nèi)上市，檢測體系基于微流控檢測技術(shù)并采用了抗AFP不同抗原表位的熒光標記抗人AFP抗體[熒光-Fab′(AFP)]、陰離子結(jié)合抗人AFP抗體[DNA-Fab′(AFP)]及LCA。優(yōu)點是實現(xiàn)了自動化檢測，國外雖已有大量臨床研究論文發(fā)表[33，34]，但現(xiàn)階段國內(nèi)尚缺乏大量臨床應用經(jīng)驗和數(shù)據(jù)。

建議9：依據(jù)實驗室條件，推薦使用親和吸附離心法(凝集素捕獲微量離心柱法)或微流控免疫熒光法。

3.3AFP-L3的檢測要求

3.3.1標本的類型、保存及干擾因素 標本應及時檢測，若不能當日檢測，應及時分離血清或血漿，在2～8℃保存一般不超過7 d。超過7 d，應置于-20℃以下冷凍保存。需要保存6個月及以上時，應置于-80℃以下保存，并避免反復凍融。親和吸附離心法檢測的干擾因素可參考所采用的AFP定量檢測方法，以電化學發(fā)光為例，通常嚴重黃疸[膽紅素>1 112 μmol/L(65 mg/dl)]、溶血[血紅蛋白>1.4 mmol/L(22.5 g/L)]、脂血(脂肪乳劑>1 500 mg/dl)以及生物素>60 ng/ml(246 nmol/l)、類風濕因子>1 500 U/ml對檢測結(jié)果可能存在干擾；采用微流控免疫熒光法時，黃疸[膽紅素>650 μmol/L(38 mg/dl)]、溶血[血紅蛋白>0.6 mmol/L(9.88 g/L)]、維生素C>0.5 g/L對檢測結(jié)果可能存在干擾。

建議10：標本類型依據(jù)不同檢測方法要求，可采用血清或者血漿(親和吸附離心法可采用血清或血漿，微流控免疫熒光法推薦采用血清)。并注意結(jié)合采用的方法學，排除嚴重黃疸、溶血、脂血等對檢測結(jié)果可能存在干擾的影響因素。

3.3.2標本的預處理 (1)親和吸附離心法：以采用電化學發(fā)光定量檢測AFP為例?？侫FP水平為10～3 000 ng/ml的標本，需對標本進行1∶2.5 倍稀釋(推薦400 μl血清加入600 μl清洗液)，按照操作要求進行LCA親和柱層析?？侫FP水平為3 000～121 000 ng/ml時，標本需1∶100倍稀釋，推薦10 μl血清加入990 μl清洗液。當總AFP>121 000 ng/ml時，推薦標本分兩次進行1∶1 000倍稀釋，即先1∶100倍稀釋(10 μl血清加入990 μl清洗液)，再1∶10倍稀釋(100 μl稀釋后標本加入900 μl清洗液)?？侫FP<10 ng/ml的標本受檢測靈敏度限制，不適用親和吸附離心法定量檢測AFP-L3。結(jié)果報告形式參見“4.2定量(AFP-L3%)”。(2)微流控免疫熒光法：總AFP水平在儀器檢測范圍(0.3～2 000.0 ng/ml)內(nèi)時，不需要進行標本預處理，可一次性全自動完成AFP定量及AFP-L3%檢測；當總AFP>2 000 ng/ml時，儀器通常會報警，此時應按照儀器提示對標本進行手工稀釋，“H”為2～10倍稀釋(推薦100 μl血清加入100 μl稀釋液)，“H!”為10倍稀釋(推薦20 μl血清加入180 μl稀釋液)，“HH!”為100倍稀釋(推薦采用5 μl血清加入495 μl 稀釋液)。

建議11：依據(jù)不同方法學進行標本前處理。采用親和吸附離心法檢測時依據(jù)AFP檢測系統(tǒng)的上限及總AFP水平進行不同倍數(shù)的稀釋。采用微流控免疫熒光法檢測時是否稀釋及如何稀釋依據(jù)儀器提示實施。

4 AFP-L3 結(jié)果的計算和報告形式

采用親和吸附離心法時，柱層析后標本AFP濃度乘稀釋倍數(shù)即為AFP-L3濃度。AFP-L3%需要手工計算，推薦事先在實驗室信息系統(tǒng)(Laboratory information system，LIS)中設定好以方便自動輸出。采用自動預設模式時，應特別注意稀釋倍數(shù)是否有變化。AFP-L3%的計算見以下公式1。

采用微流控免疫熒光法時由儀器直接輸出結(jié)果，計算見以下公式2。若AFP水平過高，需要手工稀釋時，需在儀器上輸入稀釋倍數(shù)，隨后儀器自動給出計算結(jié)果。

4.1定性

4.1.1陰性 提示AFP-L3%<10%。

4.1.2陽性 提示AFP-L3%≥10%。

4.1.3未檢出 不同方法對于未檢出的釋義存在一定差異。

4.1.3.1親和吸附離心法 總AFP<10 ng/ml或雖然總AFP≥10 ng/ml，但AFP-L3檢測值低于檢測下限。

4.1.3.2微流控免疫熒光法：總AFP≥0.3ng/ml時，AFP-L3檢測值低于檢測下限或待測標本存在L2峰；總AFP<0.3 ng/ml，未到儀器測定下限，報告“未檢出”。

4.2定量(AFP-L3%) 采用親和吸附離心法時參考公式1進行計算得到定量結(jié)果，計算時注意乘稀釋倍數(shù)。

微流控免疫熒光法儀器直接輸出結(jié)果，如果儀器出現(xiàn)報警時，應按儀器提示判斷結(jié)果，必要時需要手工對標本進行稀釋后再上機檢測，具體稀釋方法參見“3.3.2標本的預處理”。

建議12：無論是采用親和吸附離心法還是微流控免疫熒光法，AFP-L3檢測結(jié)果的報告均應包括定性與定量兩種形式。計算AFP-L3%時勿忘乘以標本預處理時的稀釋倍數(shù)。定性推薦臨界值(Cut-off值)為10%，實驗室及臨床也可依據(jù)項目使用目的自行制定Cut-off值。注意檢測結(jié)果為“未檢出”和“陰性”之間的差別。

《多學科甲胎蛋白異質(zhì)體臨床應用專家共識》

專家組成員

臨床專家：

吳孟超 葉勝龍 沈 鋒 陸倫根 邱雙健 萬旭英

實驗室專家(按姓氏筆畫排序)：

王蘭蘭 王華梁 仲人前 關(guān) 明 劉善榮 孫奮勇 朱宇清 吳文娟 張 健 李 敏 楊曦明 肖艷群 陳 瑜 陳福祥 周 琳 歐啟水 婁加陶 郭 林 郭 瑋 高春芳 傅啟華

執(zhí)筆人：

高春芳 房 萌 季 君

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轉(zhuǎn)載自《檢驗醫(yī)學》2017年第32卷第5期