王 鑫官 杰*

（1 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院，黑龍江 齊齊哈爾 161000；2 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040）

IL-23與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

王 鑫1官 杰2*

（1 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院，黑龍江 齊齊哈爾 161000；2 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040）

IL-23是主要由活化的樹(shù)突狀細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素，它具有多種生物學(xué)功能，主要能促進(jìn)CD4T細(xì)胞增殖，促進(jìn)T細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，可以調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞的共刺激功能。近年來(lái)，許多研究發(fā)現(xiàn)IL-23參與許多炎癥、腫瘤及自身免疫病。本文主要綜述IL-23在腫瘤中作用的研究進(jìn)展。

白細(xì)胞介素23；白細(xì)胞介素17；腫瘤

1 IL-23分子概述

IL-23屬于IL-12家族，是由P40和P19亞單位組成的異二聚體，其受體由IL-12Rβ1和IL-23R構(gòu)成，IL-12Rβ1可與Jak家族成員Tyk2結(jié)合，IL-23R可與Jak2結(jié)合。IL-23分子與受體結(jié)合后導(dǎo)致下游Jaks的激活，并磷酸化受體胞內(nèi)區(qū)的stat3結(jié)合位點(diǎn)，stat3分子以二聚體的形式聚集，再由Jaks將其磷酸化，磷酸化的stats二聚體入核，誘導(dǎo)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄[1-3]，可以對(duì)細(xì)胞功能進(jìn)行調(diào)節(jié)并發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)[4]。

2 IL-23與腫瘤的關(guān)系

腫瘤微環(huán)境對(duì)于腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移起著重要的作用，所以異常的炎癥環(huán)境可促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。已有許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-23是一種促炎性細(xì)胞因子，在多種類型的腫瘤微環(huán)境中廣泛表達(dá)[5]。

2.1 IL-23與多發(fā)性骨髓瘤：張莉[7]研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤患者IL-23蛋白水平與血清β2-微球蛋白水平呈正相關(guān)而且都明顯升高。β2微球蛋白水平高低與疾病的分期、惡性程度、細(xì)胞類型及增殖活動(dòng)程度相關(guān)。提示IL-23也可成為該疾病一個(gè)重要的預(yù)后因素。邢戀[8]等實(shí)驗(yàn)證明：骨髓瘤患者血清中IL-17及IL-23均明顯增高，并與Treg細(xì)胞水平呈負(fù)相關(guān)。這說(shuō)明骨髓瘤患者本身受到抗原刺激后，可以促使Th17細(xì)胞產(chǎn)生明顯高于正常水平的IL-17及IL-23，打破Treg/Th17的平衡，IL-23與Treg共同推動(dòng)骨髓瘤患者體內(nèi)瘤細(xì)胞的惡性增殖。

2.2 IL-23與食管鱗狀細(xì)胞癌：吳詩(shī)[9]實(shí)驗(yàn)證明食管癌患者癌組織相比癌旁組織IL-23轉(zhuǎn)錄水平明顯增高，說(shuō)明IL-23食管癌腫瘤微環(huán)境中起著重要作用。而且在IL-23的刺激下，食管癌細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生了顯著的變化：細(xì)胞體積增大、細(xì)胞質(zhì)顏色變淺、核變大、染色質(zhì)聚集、副染色質(zhì)明顯、核仁消失，食管癌細(xì)胞的形態(tài)趨向成熟分化。韓國(guó)虎[10]等實(shí)驗(yàn)表明食管癌組織中IL-23通過(guò)激活P13K/AKT信號(hào)通路上調(diào)C-Myc與EMT相關(guān)蛋白如Snail1、Slug的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞上皮標(biāo)志E-鈣黏蛋白丟失和間質(zhì)標(biāo)志波形蛋白獲得的ENT改變，從而增強(qiáng)細(xì)胞侵襲和遷移的能力及后續(xù)轉(zhuǎn)移的發(fā)生，提示IL-23可作為腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生的潛在指標(biāo)。

2.3 IL-23與肝癌：劉永浩[11]等實(shí)驗(yàn)通過(guò)小鼠肝細(xì)胞肝癌細(xì)胞系-IL-23與對(duì)照小鼠肝細(xì)胞肝癌細(xì)胞系-Vector的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)前者細(xì)胞增殖水平明顯提高。通過(guò)體外直接給予重組小鼠IL-23也得到類似結(jié)果。此外，IL-23還可以影響肝癌細(xì)胞周期，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)肝癌細(xì)胞表達(dá)IL-23之后，細(xì)胞周期中的G2期和S期都有明顯的增加，但G1卻顯著的減少。通過(guò)劃痕實(shí)驗(yàn)證明IL-23可明顯促進(jìn)小鼠肝細(xì)胞肝癌細(xì)胞系肝癌細(xì)胞的遷移作用，通過(guò)Transwell實(shí)驗(yàn)也證明IL-23可促進(jìn)肝癌細(xì)胞的遷移趨勢(shì)。這些都證明了IL-23可直接促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和遷移。

2.4 IL-23與宮頸癌：高俊[11]等實(shí)驗(yàn)證明無(wú)論是血清或是子宮頸分泌物中的IL-23A和IL-17A在子宮頸上皮內(nèi)瘤變及子宮頸癌患者中的表達(dá)較對(duì)照組都有明顯增高且IL-23A與IL-17A的表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系。此實(shí)驗(yàn)還證明子宮頸癌患者血清IL-23A、IL-17A高表達(dá)患者的生存時(shí)間明顯縮短，患者的年齡越大，IL-17A和IL-23A表達(dá)越高，從宮頸上皮內(nèi)瘤變到子宮頸癌的演變過(guò)程中，IL-23A和IL-17A的表達(dá)也是增高的，其表達(dá)與人乳頭狀瘤病毒的感染相關(guān)。研究結(jié)果提示，IL-23A和IL-17A可作為早期預(yù)測(cè)子宮頸病變的指標(biāo)。

2.5 IL-23與腸癌：實(shí)驗(yàn)證明IL-23在人類和動(dòng)物模型的大腸癌組織都出現(xiàn)明顯高表達(dá)，證明IL-23與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[14]。Lan[15]等實(shí)驗(yàn)證明IL-23的表達(dá)在大腸癌組織相比于正常組織是逐漸增加的，IL-23A的mRNA及蛋白在大腸癌和腺瘤性息肉組織的表達(dá)中比在正常大腸組織中增高。表明IL-23/IL-23R不僅可能直接影響腫瘤細(xì)胞，而且還可以調(diào)節(jié)它們的生長(zhǎng)和局部的免疫過(guò)程。

3 展 望

大量研究表明IL-23與癌癥的發(fā)生、發(fā)展和恢復(fù)有關(guān)。例如IL-23可能對(duì)大腸癌術(shù)后的營(yíng)養(yǎng)不良有重要的調(diào)節(jié)作用[16]。關(guān)于抑制IL-17/IL-23軸信號(hào)通路的藥物的研究也越來(lái)越多。但I(xiàn)L-23是一個(gè)尚未完全認(rèn)識(shí)的細(xì)胞因子，它的作用也不是完全清楚，需要經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的研究。

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*通訊作者:E-mail: guanjie1225@163.com