張培德綜述，王巍審校

轉(zhuǎn)化生長因子-β信號(hào)通路在主動(dòng)脈瘤性疾病進(jìn)程中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

張培德綜述，王巍審校

主動(dòng)脈瘤性疾病發(fā)病隱匿，死亡率高，對(duì)人類生命健康造成嚴(yán)重威脅。有效的早期干預(yù)是改善患者預(yù)后的主要手段。近年來研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號(hào)通路可通過調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的合成及降解過程在不同原因誘導(dǎo)的主動(dòng)脈瘤性疾病發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，且應(yīng)用藥物干預(yù)調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)通路的活性延緩了主動(dòng)脈瘤性疾病的發(fā)展，本文將綜述TGF-β信號(hào)通路在主動(dòng)脈瘤性疾病發(fā)病過程中的調(diào)節(jié)作用，闡述TGF-β信號(hào)通路調(diào)節(jié)主動(dòng)脈瘤性疾病發(fā)病的相關(guān)作用機(jī)制。

綜述；主動(dòng)脈瘤性疾病；轉(zhuǎn)化生長因子-β；血管平滑??；細(xì)胞外基質(zhì)

主動(dòng)脈瘤性疾病，無論是腹主動(dòng)脈瘤還是胸主動(dòng)脈瘤，已成為嚴(yán)重影響中老年患者生命健康的一類心血管疾病，這類疾病發(fā)病時(shí)多無癥狀，可慢性進(jìn)展為主動(dòng)脈夾層，甚至是主動(dòng)脈破裂，造成嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡。來自美國疾控中心報(bào)告稱主動(dòng)脈瘤性疾病已成導(dǎo)致年齡大于55歲患者死亡的第15位死因，總?cè)巳喝蛩劳龅牡牡?9位死因[1]。因此早期發(fā)現(xiàn)及有效的靶向治療對(duì)于減少主動(dòng)脈瘤性疾病導(dǎo)致的致死性并發(fā)癥至關(guān)重要，而明確主動(dòng)脈瘤的發(fā)病原因是提供治療靶點(diǎn)的基礎(chǔ)。目前研究發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈瘤性疾病的發(fā)生是由于主動(dòng)脈壁中平滑肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解過程失衡導(dǎo)致主動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)重塑，喪失了正常的可塑變形性[2]。轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）是一類可溶性多肽生長因子，能夠被多種類型細(xì)胞分泌，并參與多種不同的生物學(xué)過程：細(xì)胞的增生、分化、凋亡、炎癥、組織纖維化過程等[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)TGF-β信號(hào)通路可通過調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞的分化、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞外基質(zhì)的降解等過程在主動(dòng)脈瘤性疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要作用[4]。本文將綜述近年來有關(guān)TGF-β信號(hào)通路在主動(dòng)脈瘤性疾病進(jìn)程中的相關(guān)研究，探討TGF-β信號(hào)通路在主動(dòng)脈瘤性疾病發(fā)病過程中的作用。

1 主動(dòng)脈瘤性疾病

主動(dòng)脈瘤是指主動(dòng)脈發(fā)生不可逆的病理性擴(kuò)張，直徑大于正常值的50%，主動(dòng)脈瘤可累計(jì)胸主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈或胸腹主動(dòng)脈。其中腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病率較高，總?cè)巳喊l(fā)病率約21.1/100 000 人/年[5]， 在65歲以上男性老年患者中發(fā)病率為1.7%～10%[6]。胸主動(dòng)脈瘤和胸腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病較少，胸主動(dòng)脈瘤的發(fā)病率為10.4/100 000人/年，胸腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)病率為2.2/100 000人/年。這類疾病雖然并不常見，但是發(fā)病多隱匿，早期不易發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展為主動(dòng)脈夾層或主動(dòng)脈破裂導(dǎo)致死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥。

胸主動(dòng)脈和腹主動(dòng)脈雖然相互連接，構(gòu)成主動(dòng)脈的統(tǒng)一體，但是胸主動(dòng)脈和腹主動(dòng)脈壁中平滑肌細(xì)胞來源不同，胸主動(dòng)脈壁中平滑肌細(xì)胞細(xì)胞主要起源于胚胎神經(jīng)嵴細(xì)胞，而腹主動(dòng)脈中平滑肌細(xì)胞主要起源于胚胎中胚層及內(nèi)皮細(xì)胞，這些結(jié)構(gòu)上的差異導(dǎo)致胸主動(dòng)脈和腹主動(dòng)脈對(duì)不同刺激產(chǎn)生不同反應(yīng)，兩者發(fā)病原因也有所差異。

1.1 胸主動(dòng)脈瘤

胸主動(dòng)脈瘤是一種由內(nèi)在基因的變異和血液動(dòng)力學(xué)因素共同作用而導(dǎo)致的多因性疾病，主要病因包括：遺傳性結(jié)締組織病（Marfan、Loeys-Dietz綜合癥等）、先天性疾?。ㄖ鲃?dòng)脈瓣二瓣化畸形）、炎性疾病（大動(dòng)脈炎）、感染性疾病（梅毒）等[7-10]。有相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)胸主動(dòng)脈瘤患者主動(dòng)脈壁中層退行性變、滑肌細(xì)胞丟失及亞型轉(zhuǎn)化、彈力纖維斷裂、主動(dòng)脈壁過度膠原纖維沉積[11]。中層結(jié)構(gòu)的重塑性改變導(dǎo)致主動(dòng)脈壁彈性降低，主動(dòng)脈壁僵硬，減少了對(duì)血流沖擊的抵抗能力，在長期血流沖擊下逐步發(fā)生擴(kuò)張，導(dǎo)致胸主動(dòng)脈瘤的發(fā)生。

有人通過研究發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈壁中層結(jié)構(gòu)發(fā)生退行性變主要是由于過度降解機(jī)制的激活?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP）是一種能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶，該酶活性增加，而它的抑制劑活性降低，正常的蛋白酶/抑制劑平衡紊亂，導(dǎo)致過度的細(xì)胞外基質(zhì)降低、彈力纖維斷裂[12]。其中TGF-β信號(hào)通路參與MMP的活性調(diào)節(jié)，同時(shí)參與調(diào)節(jié)各種不同基因突變導(dǎo)致的合并胸主動(dòng)脈瘤的遺傳性結(jié)締組織病發(fā)病機(jī)制中，是目前研究胸主動(dòng)脈瘤發(fā)病機(jī)制的熱點(diǎn)。

1.2 腹主動(dòng)脈瘤

腹主動(dòng)脈瘤多發(fā)生于55歲以上的老年男性和70歲以上的老年女性，該病發(fā)病主要與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，炎癥反應(yīng)、霉菌感染及結(jié)締組織病也可導(dǎo)致腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生[13]。在動(dòng)脈粥樣硬化引起的腹主動(dòng)脈瘤患者中，高濃度的氧化低密度脂蛋白刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞趨化因子，導(dǎo)致大量巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞聚集在主動(dòng)脈壁內(nèi)膜，分泌生長因子、炎癥因子及MMP，從而導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞的凋亡、亞型轉(zhuǎn)化、血管壁微血管的形成，引起主動(dòng)脈壁細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑，使主動(dòng)脈壁功能降低，在血流沖擊下引發(fā)腹主動(dòng)脈瘤[14]。

有文獻(xiàn)報(bào)道腹主動(dòng)脈瘤主動(dòng)脈壁中MMP-2、MMP-9表達(dá)增加，降低MMP的活性明顯抑制血管緊張素Ⅱ灌注誘導(dǎo)的腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生[15]，證實(shí)了腹主動(dòng)脈瘤主動(dòng)脈壁中存在過度降解過程導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的丟失。此外，腹主動(dòng)脈瘤主動(dòng)脈壁中存在大量炎癥細(xì)胞侵入，分泌腫瘤壞死因子（TNF），加劇細(xì)胞外基質(zhì)的降解[16]。TGF-β作為一種多功能細(xì)胞因子，不但能夠調(diào)節(jié)MMP的表達(dá)，而且能夠參與調(diào)節(jié)炎癥過程的，在腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病過程中有重要保護(hù)作用。

2 TGF-β信號(hào)通路對(duì)血管壁成分的調(diào)節(jié)作用

2.1 TGF-β信號(hào)通路對(duì)膠原纖維的調(diào)節(jié)作用

膠原蛋白分子是細(xì)胞外基質(zhì)中的一種結(jié)構(gòu)蛋白，是膠原纖維的主要構(gòu)成成份，膠原纖維賦予組織器官一定的韌性及張力抵抗能力，以抵抗外界力量對(duì)組織的損傷，但過度的膠原纖維聚集引起組織器官的纖維化，這種病理性變化可影響組織功能的發(fā)揮，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。TGF-β能夠誘導(dǎo)組織纖維化進(jìn)程已被廣泛證實(shí)，TGF-β1通過刺激smad 3依賴性結(jié)締組織生長因子（CTGF）和脯氨酰羥化酶的表達(dá)，促進(jìn)Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白的表達(dá)，使組織中膠原纖維的合成及沉積增加，組織發(fā)生纖維化[17]。

2.2 TGF-β信號(hào)通路對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

平滑肌細(xì)胞是血管壁中層的主要成份，對(duì)維持血管壁的可塑性發(fā)揮重要作用，是血管壁正常功能發(fā)揮的基礎(chǔ)。但外來刺激可使平滑肌細(xì)胞發(fā)生亞型轉(zhuǎn)化，血管壁順應(yīng)性降低而僵硬，對(duì)血流抵抗能力降低，導(dǎo)致疾病的發(fā)生[18]。Redondo 等[19]報(bào)道應(yīng)用TGF-β1干預(yù)主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞后，明顯增加了細(xì)胞的凋亡。還有研究發(fā)現(xiàn)老鼠頸動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞應(yīng)用TGF-β和smad3干預(yù)后，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)增加，抑制平滑肌細(xì)胞的凋亡，提示TGF-β/smad 3信號(hào)通路通過自分泌機(jī)制降低了血管平滑肌細(xì)胞的凋亡[20]。Seay等[21]發(fā)現(xiàn)TGF-β干預(yù)老鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞后，抑制了血管平滑肌細(xì)胞的生長但并沒有誘導(dǎo)凋亡，而通過P38 MAPK 通路導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂停止。盡管不同學(xué)者得出了不同的結(jié)果，甚至是相反的結(jié)果，但這些研究結(jié)果的獲得說明了TGF-β信號(hào)通路功能的多樣性及復(fù)雜性，在分析TGF-β信號(hào)通路作用機(jī)制要根據(jù)不同組織來源及不同微環(huán)境而具體分析。

2.3 TGF-β信號(hào)通路對(duì)彈力纖維的調(diào)節(jié)作用

彈力纖維是一種細(xì)胞外基質(zhì)纖維，主要在動(dòng)脈、皮膚、肺等結(jié)締組織組織中表達(dá)，為這些組織提供彈性回縮力。MMP類降解并驅(qū)除老化的彈力纖維，任何影響彈力纖維合成減少及降解增加的因素都將導(dǎo)致組織中彈力纖維減少，斷片增加，降低組織的彈性回縮力，誘導(dǎo)疾病的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)TGF-β表達(dá)增加明顯促進(jìn)了MMP-2、MMP-9的表達(dá)，抑制smad蛋白依賴性P38 MAPK信號(hào)通路的活性后明顯降低了TGF-β促進(jìn)MMP表達(dá)的作用，提示TGF-β通過P38 MAPK信號(hào)通路促進(jìn)了MMP的表達(dá)[22]。Dutta等[23]報(bào)道TGF-β1能夠通過穩(wěn)定彈力蛋白原的表達(dá)促進(jìn)彈力蛋白的表達(dá)，且P38 MAPK通路在這個(gè)過程中具有重要作用。Kucich等[24]報(bào)道TGF-β1能夠促進(jìn)賴氨酰氧化酶（LOX）的表達(dá)增加，而LOX是彈力纖維合成的關(guān)鍵酶。這些研究結(jié)果表明TGF-β1可通過調(diào)控彈力纖維合成系統(tǒng)來增加細(xì)胞外基質(zhì)中彈力纖維的合成。以上不同的研究結(jié)果表明TGF-β信號(hào)通路調(diào)節(jié)彈力纖維機(jī)制的多樣性。

3 TGF-β信號(hào)通路在主動(dòng)脈瘤形成過程中的調(diào)節(jié)作用

TGF-β1在細(xì)胞外基質(zhì)的合成及降解、平滑肌細(xì)胞的產(chǎn)生與凋亡等生物學(xué)過程中均發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，對(duì)血管壁成分均有不同程度的調(diào)節(jié)和參與，對(duì)主動(dòng)脈瘤性疾病發(fā)病過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，是該類疾病發(fā)病機(jī)制中的重要一環(huán)。

3.1 TGF-β信號(hào)通路在胸主動(dòng)脈發(fā)病過程中的作用

報(bào)道稱Smad3基因突變可促進(jìn)MMP的激活，導(dǎo)致胸主動(dòng)脈瘤的發(fā)生[22]， TGF-β表達(dá)增加通過促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的亞型轉(zhuǎn)化及膠原纖維的表達(dá)增加導(dǎo)致主動(dòng)脈壁順應(yīng)性降低，增強(qiáng)了散發(fā)性胸主動(dòng)脈瘤的表達(dá)，主動(dòng)脈瓣二瓣化畸形合并的胸主動(dòng)脈瘤患者主動(dòng)脈壁中TGF-β信號(hào)調(diào)節(jié)功能受損。這些研究成果表明TGF-β信號(hào)分子通過不同的通路、不同的機(jī)制以多種方式參與調(diào)節(jié)各種原因誘導(dǎo)的胸主動(dòng)脈瘤發(fā)生。

3.2 TGF-β信號(hào)通路在腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病過程中的作用

目前更多的研究認(rèn)為TGF-β信號(hào)通路能夠延緩腹主動(dòng)脈瘤的進(jìn)展，是一種保護(hù)因子。Wang等[16]通過抗體中和抑制TGF-β活性聯(lián)合血管緊張素Ⅱ灌注制作腎小球腎炎模型過程中發(fā)現(xiàn)TGF-β活性受抑制組出現(xiàn)不明原因的小鼠死亡，解剖小鼠發(fā)現(xiàn)腹主動(dòng)脈瘤或腹主動(dòng)脈破裂，提示TGF-β活性受抑制促進(jìn)腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生。該組小鼠腹主動(dòng)脈壁中大量炎癥細(xì)胞浸潤、平滑肌細(xì)胞丟失及彈力纖維降解，且藥物抑制單核巨噬細(xì)胞的活性后明顯降低腹主動(dòng)脈瘤破裂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示TGF-β活性受到抑制后導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞浸潤導(dǎo)致MMP、TNF等因子分泌增加，導(dǎo)致主動(dòng)脈壁中層彈力纖維降解增加、平滑肌細(xì)胞丟失增加。Kurtovic等[25]應(yīng)用環(huán)孢素治療腹主動(dòng)脈瘤動(dòng)物模型，結(jié)果顯示環(huán)孢素治療明顯增加了TGF-β的表達(dá)、平滑肌細(xì)胞的增生、降低了MMP的表達(dá)、抑制了炎癥反應(yīng)，從而延緩了腹主動(dòng)脈瘤的進(jìn)展。

3.3 TGF-β信號(hào)通路在遺傳性主動(dòng)脈疾病發(fā)病過程中的作用

馬凡綜合癥是一類基因突變引起的常染體顯性遺傳性結(jié)締組織疾病，其發(fā)病原因主要是由于染色體15q21.1上的fibrillin-1（FBN1）基因突變導(dǎo)致，fibrillin-1基因突變導(dǎo)致纖維腳支架形成障礙，彈力纖維合成減少，使組織喪失彈性能力，降低了固有的外在抵抗能力，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。Fibrillin-1形成的微纖維能夠與無活性的TGF-β潛在復(fù)合體相互作用，將TGF-β潛在復(fù)合體固定于細(xì)胞外基質(zhì)中，限制TGF-β的釋放，從而調(diào)節(jié)TGF-β的活性[26]。研究發(fā)現(xiàn)在馬凡綜合癥患者主動(dòng)脈壁中TGF-β信號(hào)分子表達(dá)明顯增加，且TGF-β的表達(dá)量與主動(dòng)脈壁中彈力纖維的斷裂程度及平滑肌細(xì)胞凋亡程度明顯相關(guān)[27]。有人應(yīng)用TGF-β抗體干預(yù)模型小鼠后明顯減少了主動(dòng)脈壁中彈力纖維的降解及平滑肌細(xì)胞的凋亡[28]。這些研究結(jié)果均表明TGF-β表達(dá)水平增加能夠促進(jìn)馬凡綜合癥合并的主動(dòng)脈瘤性疾病的進(jìn)展。

Loeys-Dietz綜合癥由TGF-βⅠ型或Ⅱ型受體基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳性疾病。表現(xiàn)為主動(dòng)脈扭曲、動(dòng)脈瘤，眼距過寬，懸雍垂裂或腭裂三聯(lián)征。但研究發(fā)現(xiàn)在Loeys-Dietz綜合癥小鼠主動(dòng)脈壁中TGF-β下游信號(hào)分子磷酸化的smad 2、磷酸化的smad 3的表達(dá)增加，且外在抑制TGF-β1或磷酸化smad 2的活性明顯改善該類患者主動(dòng)脈壁的病變狀態(tài)[29]。目前研究并未完全闡明Loeys-Dietz綜合癥患者中TGF-β信號(hào)通路矛盾性增加的機(jī)制，有待于進(jìn)一步研究證明。

4 結(jié)論

綜上所述，TGF-β信號(hào)通路作為一種多功能細(xì)胞因子，在血管平滑肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的合成及降解過程中發(fā)揮重要作用，TGF-β信號(hào)通路的表達(dá)異常通過增加血管平滑肌細(xì)胞的凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)的降解及炎癥反應(yīng)的發(fā)生促進(jìn)主動(dòng)脈瘤性疾病的發(fā)生，是主動(dòng)脈瘤性疾病發(fā)病過程中重要的細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，在未來研究中可通過干預(yù)TGF-β信號(hào)通路來延緩主動(dòng)脈瘤性疾病的進(jìn)展，但是研究過程中發(fā)現(xiàn)，TGF-β在腹主動(dòng)脈瘤和胸主動(dòng)脈瘤發(fā)病過程中的作用是相反的，并且TGF-β信號(hào)通路的表達(dá)在Loeys-Dietz綜合癥患者發(fā)病過程中也產(chǎn)生了矛盾的現(xiàn)象，因此在分析TGF-β在主動(dòng)脈瘤性疾病發(fā)病過程中的作用時(shí)，我們首先要確定主動(dòng)脈瘤性疾病的發(fā)病原因，然后根據(jù)不同的原因來調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)通路的表達(dá)，以達(dá)到患者個(gè)體化干預(yù)。然而，目前許多主動(dòng)脈瘤性疾病的發(fā)生機(jī)制及 TGF-β參與主動(dòng)脈瘤性疾病發(fā)病的機(jī)制仍未完全闡明，需進(jìn)一步探索和研究，為未來主動(dòng)脈瘤性疾病的個(gè)體化治療提供良好的科學(xué)支持。

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國家自然科學(xué)基金青年基金（2017）（SN號(hào)：8976879）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心外科

張培德 住院醫(yī)師 博士研究生 主要從事心外科方面研究 Email: 100peter@163.com 通訊作者:王巍 Email：drweiwang0728@hotmail.com

R54

A

1000-3614（2017）10-1038-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.025

2017-04-24）

（編輯：王寶茹）